Erfelijke factor VII-deficiëntie

Inleiding tot erfelijke factor VII-deficiëntie Erfelijke factor VII (FVII) -deficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutatie van het FVII-gen. Het is een type II-tekort met een normaal of normaal laag niveau van antigeen en een duidelijk verminderde activiteit. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,002% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: intracraniële bloeding, hematurie, epistaxis

Erfelijke etiologie van factor VII-deficiëntie

(1) Oorzaken van de ziekte

De erfelijke factor VII-deficiëntie wordt meestal verminderd door stollingsfactororganismen en de oorzaak van stollingsdefecten wordt veroorzaakt door abnormale moleculaire structuur en genmutatie.

(twee) pathogenese

FVII is een vitamine K-afhankelijke coagulatiefactor en is een belangrijk onderdeel van de exogene coagulatieroute.Het gen dat codeert voor FVII-eiwit bevindt zich op de lange arm van chromosoom 13 (13q34) en is 12,8 kb lang, dicht bij 2,8 kb stroomopwaarts van het coagulatiefactor X-gen. , bestaande uit 9 exons (la, 1b, 2-8) en 8 introns. De prepro-leader-sequentie wordt gecodeerd door exon 1 en bevat 38 of 60 aminozuren. Omdat exon 1b een alternatief splitsend exon is, transcribeert ongeveer 90% van FVII-mRNA niet exon 1b, alleen exon la wordt getranscribeerd, exon 2 codeert voor het Gla-gebied; exon 3 codeert voor een kleine Het hydrofobe gebied; exon 4, 5 codeert voor het EGF-gebied; exons 6 tot 8 coderen voor het katalytische gebied.

Normale moleculaire structuur

Rijpe FVII is een glycoproteïnase met een enkele keten bestaande uit 406 aminozuren Het signaalpeptide en voorloperpeptide bestaan uit 38 aminozuurresten van methionine (methionine) -38 arginine-1, die betrokken zijn in bloedvaten. Na de verwonding, weefselfactor (TF) blootstelling, FVII of geactiveerde FVII (FVIIa) en TF vormen een complex, onder invloed van FXa, trombine, etc., FVII-splitsing naar arginine op de 153-positie van arginine 152-isoleucine De lichte keten van zuur 1-arginine 152 en de zware keten van isoleucine 153-valine 406 zijn geactiveerd en de lichte en zware ketens zijn verbonden door een disulfidebinding (tussen 135 en 262 cysteïne) Disulfidebinding), FVII is verdeeld in vier structurele gebieden: -carboxyglutaminezuur (Gla) -gebied, twee epidermale groeifactor-achtige gebieden (EGF) en katalytische regio, en het Gla-gebied bestaat uit ongeveer 40 aminozuren aan het amino-uiteinde, 10 Gla is vereist voor de binding en functie van F VII en Ca2. De twee EGF-regio's zijn elk samengesteld uit 45 aminozuurresten, die elk drie disulfidebindingen bevatten. De asparaginase op positie 63 wordt onderworpen aan ß-carboxylgroep. Conversie naar -carboxyasparaginase, dit proces wordt uitgevoerd nadat de eiwittranslatie is voltooid, de functie ervan is nog steeds onduidelijk, EGF1 is noodzakelijk voor FVII- en TF-binding, in EG Het F1-gebied bevat ook een bindingsplaats met hoge affiniteit voor Ca2 onafhankelijk van Gla, het katalytische gebied inclusief het activeringsgebied en het proteasegebied, het activeringsgebied is de plaats waar FVII wordt geactiveerd tot FVIIa, en het proteasegebied herkent en splitst het substraat (FIX, FX, De plaats van FVII), het katalytische gebied van histidine-193, asparaginezuur-242 en serine-344 vormen een uniek enzymactief centrum van serineprotease, dat een belangrijk onderdeel is van het handhaven van de FVII-functie en structuur.

Het FVII-zymogeen is onderworpen aan beperkte proteolyse om het actieve protease FVIIa te worden. Het specifieke mechanisme van FVII-activering in vivo is nog onduidelijk, maar het is duidelijk dat FVII wordt geactiveerd kort nadat het aan zijn cofactor TF bindt en TF een membraan is. Het endoproteïne komt niet tot expressie in cellen in contact met bloed, maar komt tot expressie in extracellulaire cellen en extracellulaire matrix Onder invloed van inflammatoire cytokines kunnen monocyten en endotheelcellen worden geïnduceerd om TF tot expressie te brengen. Wanneer bloed in contact komt met TF, zoals laesies of ontstekingsplaatsen, wordt FVII snel geactiveerd om FVIIa-, FVIIa- en TF-complexen te worden die vervolgens splitsen en FX en FIX activeren om het coagulatieproces te initiëren, en factor VII-tekort leidt tot barrières voor de initiatie van exogene coagulatiemechanismen. .

Genmutatie

Erfelijke factor VII-deficiëntie kan te wijten zijn aan verminderde of afwezige FVII-synthese. Vergelijking van de antigeendetectie en functionele tests van FVII, is gebleken dat ongeveer 20% van de patiënten FVII-disfunctie heeft. Volgens de nieuwste FVII-database zijn er 124 FVII-mutaties. , waaronder missense, onzin, splitsingsplaats, promotor, kleine insertie en deletie van 6 mutaties, waarvan missense mutaties goed waren voor 70%, deletiemutaties goed voor 10%, splitsingsplaatsmutaties goed voor 9%, promotormutaties 6%, de andere zijn insertiemutaties en onzinmutaties, de hogere frequentiemutaties bij niet-gerelateerde patiënten zijn R79Q / w, 6071G is groter dan A, Q100R, 10553 10554insCTCAGCGCACGAC, 10553 10568del, A244C, A294V, M98I, R304Q , C310F, G342E, T359M en 11125del9, waarbij R79Q / W, 6071G groter is dan A, A244C, R304Q, T359M 5 mutaties komen voor in de CpG-mutatie hotspot, de mutatieplaats bevindt zich meestal in het exon, gevolgd door de splitsingsplaats, bij de initiatie Mutaties in het subgebied (bijv. -61T is groter dan G) kunnen ook leiden tot een ernstige factor VII-deficiëntie, minder mutaties in het intron-gebied en factor VII-deficiëntie als gevolg van een combinatie van twee verschillende mutaties.

polymorfisme

Opgemerkt moet worden dat het FVII-genpolymorfisme ook de FVII: C- en FVII: Ag-niveaus kan beïnvloeden, en het FVII353-polymorfisme (M2) kan de FVII-secretie-efficiëntie verminderen en het VII-niveau met 48% verlagen, terwijl -323P0 / P10-polymorfisme kan FVII-niveaus verlagen door de FVII-transcriptiesnelheid te beïnvloeden. Aangezien de aanwezigheid van deze polymorfismen het klinische fenotype van factor VII-deficiëntie ernstiger kan maken, kunnen de meeste FVII-knock-outmuizen normaal overleven en Ontwikkeling, slechts een zeer klein deel stierf vóór en na de geboorte.

Erfelijke preventie van deficiëntie van factor VII

Zorg voor genetische counseling, strikt voorhuwelijkse onderzoek, versterk de prenatale diagnose en verminder de geboorte van kinderen. Het ontbreken van aangeboren erfelijke factor VII is zeldzaam en verworven verworvenheid wordt meestal geassocieerd met vitamine K-tekort, neonatale hepatitis of hypoxie. Regelmatige evaluatie, als het wordt verworven, wordt het na een bepaalde tijd weer normaal. Als het echt een gebrek is aan erfelijke factor VII, wordt het meestal behandeld met vers ingevroren plasma of protrombinecomplex. Profylactische behandeling is afhankelijk van de bloedsituatie.Als er herhaalde bloedingen zijn, kan vers bevroren plasma of protrombinecomplex regelmatig in kleine doses worden toegediend. Chinese geneeskundigen kunnen relevante Chinese geneeskundigen raadplegen.

Erfelijke complicaties van factor VII-deficiëntie Complicaties intracraniële bloeding

De meest voorkomende bloedingsverschijnselen zijn neusbloedingen, huidecchymose, posttraumatische bloeding, gewrichtsbloeding, menorragie, hematurie, gastro-intestinale bloeding, tandvleesbloeding en retroperitoneale hematoom, en oncontroleerbaar menstruatiebloed en dodelijk schedel Interne bloeding enzovoort.

Erfelijke stollingsfactor VII-deficiëntiesymptomen Veel voorkomende symptomen Gingivale bloeding bloeden na tandextractie Meer dan huidecchymose Hematurie Longembolie Spierbloeding Intracraniële bloeding Congenitale X-factor-deficiëntie

Coagulatiefactor VII-deficiëntie is een autosomaal recessieve aandoening.Heterozygoten hebben over het algemeen geen hemorragische manifestaties Homozygote of dubbele heterozygoten kunnen levensbedreigende ernstige bloedingen veroorzaken De meest voorkomende hemorragische symptomen zijn epistaxis, huidecchymose en post-traumatische bloeding. , gewrichtsbloeding, menorragie, hematurie, maagdarmbloeding, bloedend tandvlees en retroperitoneaal hematoom, moeilijk te beheersen overmatige menstruatiebloeding en fatale intracraniële bloeding, hoewel niet zo hoog als hemofilie A en hemofilie B, Maar soms kan het gebeuren.

De ernst van klinische manifestaties bij patiënten met factor VII-deficiëntie is zeer variabel en de ernst van bloeding komt niet altijd overeen met FVII-waarden. Er wordt algemeen aangenomen dat er geen goede correlatie is met plasma FVII-waarden, en sommige patiënten hebben dit zelfs nodig. Sterke hemostase om bloeden te stoppen, zoals trauma, chirurgie, enz., Er is nog steeds geen bloeding, sommige patiënten met homozygote mutaties kunnen slechts een lichte klinische manifestatie hebben, zelfs als het FVII-niveau lager is dan normaal 10%, maar wanneer Wanneer het FVII-niveau lager is dan 1%, kunnen de bloedingsverschijnselen vergelijkbaar zijn met die van hemofilie A of hemofilie B. Herhaalde gewrichtsbloeding kan optreden bij zeer ernstige patiënten, wat leidt tot chronisch invaliderende hemofiele gewrichten. Ziek en gevaarlijk hematoom, soms gemeld bij patiënten met factor VII-deficiëntie, en de doodsoorzaak bij sommige patiënten met erfelijke factor VII-deficiëntie is ook gerelateerd aan longembolie en trombose van de inferieure vena cava. Er zijn niet veel patiënten met fatale of invaliderende bloedingen.De meest voorkomende bloedingsverschijnselen zijn neusbloedingen en menorragie Voor patiënten met factor VII-deficiëntie. Er treedt geen fatale bloedsomloop op het centrale zenuwstelsel of invaliderende gewrichtsspierbloeding op. De huidige casusrapporten zijn inconsistent en kunnen variëren tussen verschillende rassen. Ragni et al. Vonden dat bij 75 baby's met factor VII-deficiëntie Er waren 12 gevallen van intracraniële bloeding en de studie van factor VII-deficiëntie bij Iraniërs vond niet zo'n hoge mate van intracraniële bloeding.

Onderzoek van erfelijke factor VII-deficiëntie

De karakteristieke manifestatie van erfelijke factor VII-deficiëntie is verlengde protrombinetijd (PT) en genormaliseerde gedeeltelijke tromboplastinetijd (APTT) .In screeningstest op coagulatiefactoren is factor VII-deficiëntie de enige coagulatie met deze manifestatie. Factor, zeldzame patiënten met langdurige APTT, kunnen verband houden met coagulatie FVII-mutaties, de diagnose van erfelijke factor VII-deficiëntie vereist specifiek onderzoek van FVII en patiënten met milde (middelste) factor VII-deficiëntie hebben FVII: C-niveaus van 1% in vitro. ~ 52%, het gebruik van FVII: C of FVII: Ag-waarden in plasma alleen om onderscheid te maken tussen ernstige en milde (middelste) factor VII-deficiëntie is niet betrouwbaar, dus het genotype moet worden getest, asymptomatische factor VII-deficiëntie patiënten FVII: C-niveau is normaal 4% ~ 61%, FVII: Ag-gehalte is 5% ~ 113% van normaal niveau, lichte (matige) en asymptomatische erfelijke factor VII-deficiëntie worden bijna veroorzaakt door missense-mutaties.

Volgens de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen, keuze van elektrocardiogram, B-echografie, lever- en nierfunctie en biochemie, hematurie en andere tests.

Diagnose en identificatie van erfelijke factor VII-deficiëntie

Volgens de geschiedenis van bloedingen, klinische manifestaties en laboratoriumtests is de diagnose niet moeilijk en is de FVII-meting diagnostisch.

Vitamine K-tekort veroorzaakt door leverziekte, warfarine vergiftiging of ondervoeding is de meest voorkomende oorzaak van verworven factor VII-tekort. In deze gevallen kunnen tegelijkertijd andere vitamine K-deficiënte factoren aanwezig zijn en het ontbreken van erfelijke factor VII. De diagnose moet het bovenstaande uitsluiten, homocysteïnemie, het Gilbert-syndroom en het Dubin-Johnson-syndroom kunnen ook secundaire stollingsfactor VII-deficiëntie optreden.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.