Hemofilie B

Inleiding tot hemofilie B Hemofilie B (HB) is een erfelijke ziekte met een genetisch patroon en hemorragische prestaties vergelijkbaar met die van hemofilie A, en de pathogenese ervan is het ontbreken van factor IX. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,005% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: maagdarmbloeding

Hemofilie B oorzaak

(1) Oorzaken van de ziekte

Defecten en moleculaire structurele afwijkingen van FIX zijn fundamentele pathofysiologische veranderingen in hemofilie B.

1. Structuur en functie van FIX: Rijpe humane FIX is een glycoproteïne met één keten bestaande uit 415 aminozuurresiduen (416 aminozuren van runder FIX) met een molecuulgewicht van 55.000, waarvan ongeveer 20% suikers zijn, die worden gesynthetiseerd in hepatocyten. In het proces van door FIX gemodificeerde secretie, waarbij 28 aminozuursignaalpeptide en 18 aminozuurpropeptide worden vrijgemaakt, is FIX een van vitamine K-afhankelijke factoren Vergeleken met andere vitamine K-afhankelijke factoren, zijn de aminozuursequentie en functionele structuur verrassend. Overeenstemming, beginnend bij de N-terminus, FIX bestaat uit vier functionele gebieden, het r-carboxyglutaminezuurgebied (Gla-gebied), het epidermale groeifactor-achtige gebied (EGF-gebied), het activerende peptidegebied en het katalytische gebied.

Er zijn 12 glutaminezuurresten in het Gla-gebied.In aanwezigheid van vitamine K fungeert carboxylase als r-carboxyglutaminezuur FIX is gekoppeld aan calciumionen en functioneert via de calciumbrug naar het fosfolipide-oppervlak. verwant.

EGF, het gebied inclusief EGF1 en EGF2, is onlangs beschouwd als een belangrijke rol spelen bij de activering van FX, het activeringspeptidegebied bevat 35 aminozuurresiduen, namelijk alanine 146-arginine 180-peptide, in FXIa of FVIIa en weefselfactor Onder invloed van het complex wordt FIX gesplitst op twee plaatsen van arginine 145-alanine 146 peptidebinding en arginine 180-valine 181 peptidebinding, waarbij de bovengenoemde 35 aminozuur zure peptiden worden vrijgemaakt, en FXa kan ook Lysis van deze twee locaties, de resulterende actieve FIX wordt FIXap genoemd, waarbij de lichte keten N-terminale tyrosine 1-arginine 145 en de zware keten C-terminale proline 181-threonine 415, lichte keten worden gevormd De zware keten is verbonden door een disulfidebinding op cysteïne 132-cysteïne 289.

Er is een andere niet-fysiologische activeringsroute in FIX. Russell slangengifeiwit splitst alleen de bovenstaande tweede plaats, geeft geen peptiden af en heeft ook biologische activiteit, FIXa genaamd, dus de splitsing van de tweede plaats is essentieel voor FIX-activering. Alleen de splitsing van de eerste site is biologisch inactief en het katalytische gebied is equivalent aan de zware keten van FIXa. Het heeft een katalytische triade in het bezit van een typisch serineprotease. Op de site van FIX is het histidine 221, asparaginezuur 269 en serine. Bij 365 activeert geactiveerde factor IX (FIXa) FX in aanwezigheid van de cofactor FVIIIa, calciumionen en fosfolipiden.

2. FIX-gen en gendefect: FIX-gen bevindt zich aan het lange armuiteinde van X-chromosoom (Xq27), genlengte is 34 kb, inclusief 8 exons en 7 introns, de mRNA-lengte is 2,8 kb, gendefect van hemofilie B Er zijn veel meldingen geweest, waaronder puntmutaties, raamwerkverschuivingen, deleties, invoegingen en andere afwijkingen die veranderingen in de structuur en functie van FIX-eiwitten veroorzaken. Meer dan 400 genetische defecten hebben hemofilie B veroorzaakt, verdeeld over verschillende functionele gebieden van FIX, 1 toont het aantal verschillende mutaties dat vóór 1996 bekend was in elk functioneel gebied van FIX. Tabel 2 somt enkele bekende mutaties op in het FIX-gen, en ongeveer 30% van de mutaties komen voor in de CPG-dinucleotidesequentie, waaronder C. T, G Een conversie, een molecuul dat vaak de disfunctie van arginine-residuen beïnvloedt, kan ook een stopcodon genereren om een onbedoelde mutatie te vormen, en is met name van belang in een mutatie die optreedt in de 5'-promotorregio die leidt naar FIX Leiden. Fenotype hemofilie FIX: C en FIX: Ag zijn erg laag bij geboorte of vroege kinderjaren, maar stijgen geleidelijk tot meer dan 60% in de late adolescentie (tabel 2). Momenteel wordt aangenomen dat mutaties in sommige promotorregio's transcriptiefactoren verstoren. Koppeling, resulterend in transcriptie van het FIX-gen Na de puberteit kan androgeen transcriptionele defecten overwinnen en een bepaald niveau van FIX handhaven Hemofilie B wordt gekenmerkt door normale protrombinetest (Prr) van tromboplastine van konijnenhersenen en verlenging van tromboplastine bij runderen. De missense-mutatie beïnvloedt de aminozuurresiduen op 180, 181 en 182 van het FIX-eiwit en verschillende residuen in de buurt van het actieve sitegebied, resulterend in een FIXBm-variant met een abnormale reactie met tromboplastine bij runderen.

(twee) pathogenese

1. Anti-Factor IX-antilichaam: Volledig verlies van Factor IX-gen veroorzaakt ernstige antigeen-negatieve hemofilie B, waardoor Factor IX-substitutietherapie anti-Factor IX-antilichaam kan produceren, maar het is moeilijk om het antilichaam volledig te verklaren door het volledige verlies van Factor IX-gen. Dit komt omdat niet al dergelijke patiënten dergelijke reacties veroorzaken en sommige patiënten met anti-factor IX-antilichamen niet alle genverlies vertonen, zoals een plasma dat anti-factor IX-antilichaam bevat, de genetische test is nog steeds positief, dus deze kan als factor IX worden beschouwd Het ontbreken van genen is niet de enige factor die de vorming van therapeutische antilichamen vervangt, en het mechanisme moet nog worden opgehelderd.

2. Kruisreactant (CRM): Bijna een derde van de patiënten met hemofilie B vertoonde kruisreactieve stof positief (CRM) Het niveau van factor IX-antilichaam was normaal bij deze patiënten en de activiteit van factor IX was enigszins verlaagd. Er zijn functioneel inactieve of niet-functionele Factor IX-moleculen waarvan het mechanisme een mutatie is die de post-translationele eiwitverwerking, -carboxylatie, lipidebinding, zymogenactivering en herkenning van substraten en enzymactiviteit beïnvloedt, en een klasse van CRM Bij patiënten werd het menselijke hersenextract gebruikt als de protrombinetijd in plasmafase I, terwijl het runderhersenextract werd gebruikt als de protrombinetijd in plasmafase 1. Deze hemofiliepatiënten werden BM-type genoemd (M is de eerste patiënt) De achternaam van de letter), het mechanisme kan zijn dat de mutatie leidt tot de abnormale structuur van de factor IX en de concurrentieremming van de werking van de factor IX.

3. Genmutaties: tot nu toe zijn 378-puntmutaties (waaronder missense-mutaties en nonsensmutaties) ontdekt, en verschillende rapporten hebben benadrukt dat de CPG-dinucleotidesequentie een mutatie-hotspot is en de CPG-sequentie bestaat uit zes Het is samengesteld uit vier van de reproductieve genotypen van arginine, wat een belangrijke oorzaak is van spontane puntmutaties. De tot nu toe ontdekte CPG-dinucleotiden coderen voor 20 factor IX-sequenties met een mutatiesnelheid van 150 maal die van de oorspronkelijke verwachte overdrachtssnelheid. In een groep van 51 substituties met één basenpaar waren 27 gevallen CPG-dinucleotiden Het fenotype van het bovengenoemde arginine-genotype bevond zich op het oppervlak van Factor IX-eiwit, dat de eiwitstructuur en de argininemutatie stabiliseerde. Aanzienlijke verminderingen van extra aminozuren of arginine beïnvloeden de eiwitfunctie, wat resulteert in een verminderde factor IX-activiteit.

4. Gene deletie: factor IX Seattle-1 treedt op in het endogene verlies van exons 5 en 6 in het gen, resulterend in het factor IX-eiwit dat wordt gesplitst tot een relatieve molecuulmassa van 36.000, uitgesloten van de urine, factor IX Jemen en factor IX Tübingen Er zijn deleties van exon 1 tot 3, die verschillende graden van 5'-deletie veroorzaken, Factor IX Hanover mist exons 4 en 5 en Factor IX Strasboarg heeft een 2,8 kb inclusief exon 4. Deletie, d.w.z. niet in staat om voor elk EGF-achtig gebied te coderen, 30% van factor IX normaal antigeen kan nog steeds een ernstig hemofilie B-fenotype lijken, factor IX Seattle-2 heeft 1769 adenine nucleotide deletie, deze deletie treedt op Bij de frameshift wordt het translationele leesframe zodanig gewijzigd dat de deletie en de daaropvolgende delen niet worden vertaald, wat resulteert in een inactief eiwit, en mutaties op de kruising van exons 6 en 3 veroorzaken onjuiste koppeling van het getranscribeerde mRNA, translatie Als het niet mogelijk is, wordt er geen Factor IX-antigeen geproduceerd en veroorzaken sommige missense-mutaties ook een afname van Factor IX-activiteit, zoals Factor IX London-8 (cys 336 Arg).

5. Geninvoeging: geninvoeging kan ook hemofilie B veroorzaken. Hemofilie B Elsalvador voegt bijvoorbeeld een fragment van 6,1 kb in de buurt van exon 4 in, wat resulteert in slechts 1% factor IX-activiteit en 6% antigeen. De insertie van het fragment van 2 kb dat plaatsvindt op het intron 6 en de deletie van het fragment van 1 kb worden hemophilia B Sydney genoemd en het perifere bloed is volledig vrij van het factor IX-antigeen.

Preventie van hemofilie B.

1. Net als bij hemofilie A moeten ernstige gevallen een alternatieve behandeling krijgen vóór traumatisch onderzoek en traumatische behandeling Spieroefeningen en preventieve behandeling hebben dezelfde betekenis voor hemofilie B.

2. Activiteiten die ernstig zijn of gevoelig zijn voor letsel, lichaamsbeweging en werk moeten worden vermeden om het risico op bloedingen te verminderen.

3. Zorg voor genetische counseling, strikt voorhuwelijkse onderzoek en versterk de prenatale diagnose om de geboorte van kinderen met hemofilie te verminderen.

Hemofilie B-complicaties Complicaties, maagdarmbloeding

De meest voorkomende comorbiditeiten zijn urinewegbloeding, gastro-intestinale bloeding en andere gebieden van mucosale bloeding Bloeding van het centrale zenuwstelsel is een fatale complicatie.

Symptomen van hemofilie B voorkomende symptomen bloeden na extractie is niet beperkt tot bloedingsneiging abnormale uteriene bloeding hematoomvorming intra-articulaire bloeding

De klinische manifestaties van hemofilie B zijn vergelijkbaar met die van hemofilie A, voornamelijk vanwege complicaties veroorzaakt door bloeding en bloeding, en complicaties veroorzaakt door alternatieve behandeling Klinische manifestaties kunnen niet worden onderscheiden van hemofilie A, de ernst van de neiging tot bloeden en FIX: C Horizontale correlatie, herhaalde gewrichtsbloeding leidend tot chronische hemofiele gewrichtsziekte en hematoomvorming, zijn de kenmerkende klinische manifestaties van bloeding, posttraumatische bloeding, bloeding van tandextractie en postoperatieve bloeding komen vaak voor, en ernstiger, hebben een alternatieve behandeling nodig om het bloeden te stoppen, bloed Het bloeden van You B is gerelateerd aan trauma, en er is ook trauma tijdens "spontane bloedingen", maar het trauma is niet gemakkelijk om aandacht te trekken.

Afhankelijk van de ernst van het bloeden en FIX: C niveau, kan het worden verdeeld in zwaar (FIX: C <2%), medium (FIX: C2% ~ 5%), licht (FIX: C 5% ~ 25%) en subklinisch (FIX: t225% ~ 45%), er zijn ook FIX: t25% ~ 40% verdeeld in licht en geen subklinisch type, moeten aandacht besteden aan FIX: C meetfoutfluctuaties, de classificatie moet worden gecombineerd met de ernst van klinische manifestaties, Zwaar, gemiddeld en licht, elk goed voor 1/3 van hemofilie B.

Hemofilie B-onderzoek

De screeningstest die wordt gebruikt om hemofilie A te diagnosticeren, is ook van toepassing op hemofilie B, verlengde PTT, normale PT en TT, serum kan verlengde PTT-tijd corrigeren, maar bariumsulfaat (of aluminiumhydroxidegel) kan plasma-adsorptie niet corrigeren, Biggs TGT kan worden gebruikt om FIX-deficiëntie te identificeren. Een klein aantal FIX: C-niveaus boven 35% is misschien niet duidelijk of zelfs normaal. De Biggs TGT kan nog steeds abnormaal zijn, terwijl de FIX: C-meting diagnostische betekenis heeft. De FIX: C-meting in de eerste fase vereist geen FIX-plasma wordt gebruikt als matrixplasma FIX: Ag-bepaling heeft waarde voor verdere classificatie van hemofilie B. FIX: Ag is normaal of licht verlaagd, terwijl FIX: C aanzienlijk lager is dan kruisreactieve stof positief type (CRM). Is een variant van hemofilie B, PT is normaal in de meeste gevallen van hemofilie B, maar af en toe verlengde, variant hemofilie B Bm met boviene hersentromboplastine voor PT-test PPT verlengd, vanwege Van hersenen afkomstige tromboplastine voor de PT-test kan de hemofilie B Bm-variant missen.

Afhankelijk van de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen, kies B-echografie, elektrocardiogram, X-ray, CT, MRI, hematurie, routine lever- en nierfunctie en biochemisch onderzoek.

Hemofilie B diagnose en identificatie

diagnose

Volgens de medische geschiedenis, familiegeschiedenis en laboratoriumonderzoek is de diagnose van typische gevallen niet moeilijk.De FIX: C-meting heeft diagnostische betekenis Sommige milde gevallen of subklinische gevallen worden gemakkelijk gemist vanwege geen duidelijke geschiedenis van bloedingen, vaak in trauma, afwijkingen na extractie en chirurgie. Bloeding is gediagnosticeerd.

Differentiële diagnose

1. Ten eerste moet het worden onderscheiden van hemofilie A: beide hebben hetzelfde genetische type en bloeden symptomen, maar laboratoriumtests zijn gemakkelijk te identificeren.

2. Andere bloedingsstoornissen zoals de ziekte van von Willebrand en andere stollingsfactortekorten kunnen worden geïdentificeerd op basis van klinische kenmerken, genetisch type en laboratoriumtests.

3. Hemofilie B moet ook worden onderscheiden van verworven vitamine K-afhankelijke factoren Leverziekte, dicoumarines en langdurig gebruik van antibiotica kunnen vitamine K-tekort veroorzaken, maar in deze gevallen zijn er over het algemeen meerdere vitamine K-afhankelijke factoren in plaats van FIX-deficiëntie is zeldzaam en verworven FIX-remmers die voorkomen bij niet-hemofilie zijn zeer zeldzaam.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.