Fanconi-syndroom bij kinderen

Inleiding tot het pediatrische Fanconi-syndroom Fanconisyndroom wordt gekenmerkt door hematopoëtisch falen van het beenmerg, gekenmerkt door meerdere niertubulaire disfuncties die bloedarmoede, aminozuren, glucose, fosfaat, bicarbonaat en andere uit de proximale of distale tubuli veroorzaken. Organische of anorganische stoffen gaan teveel verloren uit de urine, wat resulteert in acidose, hypofosfatemie, hypocalciëmie, uitdroging, rachitis, osteoporose en groeiachterstand. Fanconi-syndroom kan worden onderverdeeld in aangeboren of verworven, primair of secundair, volledig of onvolledig. Klinisch is het zeldzaam, het begin is langzaam en er zijn meer symptomen dan jongvolwassenen.De prognose is gerelateerd aan de behandeling van ochtend en avond en de reactie op de behandeling. Basiskennis Ziekteverhouding: 0,0001% Gevoelige mensen: kinderen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: vitamine D-tekort rachitis pediatrische ondervoeding leukemie

De oorzaak van het pediatrisch Fanconi-syndroom

(1) Oorzaken van de ziekte

De meeste kinderen zijn genetisch verwant en oudere kinderen zijn vaak ondergeschikt aan immuunziekten, vergiften of drugsvergiftiging en verschillende nierziekten.

1. Primair (onverklaarde of geen systemische ziekte) inclusief erfelijke autosomaal dominant (AD), autosomaal recessief (AR), X-gebonden recessief (XLR), sporadisch, speciaal (dwz borstelachtig) Rand ontbreekt type).

2. Secundaire (symptomatische) (1) Congenitale metabole stoornis: 1 Aminozuurmetabolismestoornis: A. Cystinestoornis (autosomaal recessief, AR), B. Tyrosinemie type I (AR), C. Busby-syndroom (AR), D. Luder sheldon-syndroom (AD), 2 Koolhydraatmetabolisme-aandoeningen: A. Glycogeen-opslagziekte type I (Fanconi-Bickel-syndroom, AR), B. galactosemie (AR), C. Erfelijke fructose-intolerantie (AR), 3 anderen: A. Lowe-syndroom (XLR), B. Hepatolenticulaire degeneratie (AR), C. Cytochroom C-oxidasedeficiëntie (AR ), D. Tandziekte (familiale proximale tubulaire ziekte, XLR), E. Pearson-syndroom, ziekte van Wilson, F. Vitamine B12-tekort.

(2) Verworven ziekten zoals: 1 multipel myeloom; 2 nefrotisch syndroom; 3 niertransplantatie; 4 tumoren; 5 diabetes; 6 acute, chronische interstitiële nefritis; 7 acute tubulaire necrose; 8 ondervoeding; Nierziekte; 10 ernstige hypokaliëmie.

(3) Drugsschade en vergiftiging zoals: 1 zwaar metaal (kwik, natrium, lood, cadmium); 2 chemisch gif maleïnezuur, komen naar kinderen, tolueen, cresol, nitraat, enz .; 3 verlopen tetracycline, propionzuur; Platina, IFostamide, aminoglycoside-antibiotica, vitaminevergiftiging; 5 rametidine, cimetidine, Chinese kruidengeneeskunde zoals aristolochische nierschade.

(twee) pathogenese

1. Pathogenese De pathogenese van deze ziekte wordt niet volledig begrepen en er zijn verschillende mogelijkheden:

(1) Instroomdefecten: de stroom in het lumen naar het weefsel wordt verminderd, hetgeen wordt gevonden in het type met borstelrand dat ontbreekt.

(2) Verhoogde intracellulaire lekkage in de holte van de niertubuli: zoals vergiftiging met maleïnezuur.

(3) Verminderde terugvloeiing: verminderde terugstroom van celmembraan door de basale zijde, waardoor accumulatie van intracellulaire stoffen wordt veroorzaakt; beïnvloeding van de rugabsorptie, zoals het Fanconi-Bickel-syndroom.

(4) Verhoogde perfusie: verhoogde perfusie van het bloed naar de cellen, verhoogd door het refluxlumen van de strakke knooppunten van de cellen, zoals cytochroom c oxidase-deficiëntie, abnormaal niertubulair membraantransport in het histopathologisch onderzoek vertoonde geen specifieke prestaties Er zijn experimenten die suggereren dat de intrinsieke intracellulaire ATP-activiteittransportfunctie onvolledig is als gevolg van fosfaatdepletie, waardoor intracellulaire adenine nucleotide-afbraak wordt veroorzaakt, resulterend in ATP-uitputting. De pathofysiologische veranderingen van deze ziekte worden getoond in figuur 1.

2. Pathologie en pathofysiologie Met de voortgang van de moleculaire biologie is erkend dat het optreden van FA een complex pathofysiologisch proces is: DNA-schadeherkenning of reparatiedefecten zijn de sleutel tot FA en verwante pathologieën worden geïnitieerd vanwege abnormaal DNA. mechanisme.

(1) DNA-verknopingsreparatiedefecten: FA-cellen zijn gevoelig voor bifunctionele verknopers (zoals DEB, MMC, stikstofmosterd, cyclofosfamide, cisplatine, enz.) Die in staat zijn intra-keten en interketen-crosslinks te produceren, geïnduceerd door DEB en MMC. De intra-keten verknopingsreparatie snijdt de DNA-streng af, en het dubbelstrengige DNA is tegelijkertijd beschadigd, er is geen sjabloon om te repareren en het moet worden gerepareerd door niet-homologe eindverbinding (NHEJ). In FA-cellen is de betrouwbaarheid van niet-homologe recombinatiereparatie verminderd. , wat leidt tot celdefecten, integendeel, homologe recombinatie door zusterchromatidewisseling is niet defect in FA, behalve voor NHEJ-abnormaliteit, wordt de identificatie van DNA-schade ook aangetast, zodat FA-cellen worden gearresteerd bij het G2-controlepunt nadat de replicatie is voltooid. .

(2) Overgevoeligheid van FA-cellen voor zuurstof: volgens een theorie zijn FA-cellen beschadigd door opgehoopte vrije zuurstofradicalen, die worden geproduceerd door de volgende mutagenen, zoals: hoge zuurstofspanning, - Straling, lokmiddelen en actieve hydroxylproducerende geneesmiddelen, FA-cellen, rode bloedcellen superoxide dismutase (SOD) niveaus worden verlaagd, terwijl witte bloedcellen SOD-concentraties normaal zijn, zijn er ook rode bloedcellen SOD, catalase en glutathion De niveaus van oxidasen zijn normaal en de niveaus van glutathiontransferase zijn verhoogd.In FA zijn de niveaus van SOD in fibroblasten normaal en zijn de concentraties van Mn-SOD, catalase en glutathione peroxidase verhoogd. De rol van oxidatiemiddelen kan beperkt zijn tot het hematopoietische systeem. SOD of catalase kan worden toegevoegd aan de lymfocytenkweek van FA om het aantal breuken te verminderen. Andere onderzoekers hebben ontdekt dat SOD, catalase of cysteïne door MMC veroorzaakte breuken kunnen verminderen. De kweek van lymfocyten onder hoge zuurstofspanning resulteerde in een toename van het aantal willekeurige breuken in sommige FA-cellen en er was geen toename van normale cellen en alle FA-cellen na toevoeging van MMC Clarke et al. Bestudeerden de apoptose van FA-cellen, waaruit bleek Blootstelling aan MMC bij 5% zuurstofconcentratie is identiek aan normale cellen en overgevoeligheid voor MMC bij 20% zuurstofconcentratie, wat suggereert dat het toxische effect op FA-cellen wordt veroorzaakt door het zuurstofreactieproduct (ROS) geproduceerd door MMC, in plaats van DNA-uitwisseling. In combinatie omvat de zuurstofgevoeligheid van FA het vermogen om complexe systemen van ROS-overproductie te beheersen of door zuurstof veroorzaakte schade te verdragen. Naast mitochondriën is intracellulaire ROS-productie grotendeels te wijten aan het cytochroom P450-enzymsysteem en studies hebben aangetoond dat FANCC-eiwit Interactie met NADPH cytochroom P450-reductase, FANCG-eiwit en cytochroom P4502E1 (CYP2E1), beide enzymen produceren ROS, hypoxische spanning en antioxidanten worden gebruikt om de groei te verbeteren en FA-celonafhankelijke of MMC-geïnduceerde te verminderen Chromosoom breekt.

Pediatrische Fanconi-syndroom Preventie

De etiologie van deze ziekte is onbekend en kan worden veroorzaakt door genetische factoren zoals virale infectie en fysische en chemische factoren tijdens de embryonale periode, resulterend in genetische variatie en chromosomale afwijkingen, wat leidt tot hematopoëtische stamcelschade van het beenmerg en andere aangeboren misvormingen. Tegelijkertijd moet aandacht worden besteed aan zwangerschapszorg en actieve preventie. Verschillende infecties, met name virale infectieziekten, vermijden fysieke en chemische factoren, schade aan giftige stoffen.

Complicaties van pediatrisch Fanconi-syndroom Complicaties Vitamine D-tekort rachitis pediatrische ondervoeding leukemie

1. Complicaties

Vaak gecompliceerd door ontwikkelingsstoornissen, anti-vitamine D-rachitis en ondervoeding, osteoporose en zelfs fracturen, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyperchloremie, overlijden door uremie acidose of secundaire infectie.

2. Meerdere aangeboren afwijkingen

FA-patiënten die in de kindertijd zijn gediagnosticeerd, hebben een groter aandeel kenmerkende fysieke afwijkingen, zoals misvormingen, waaronder duim en scheenbeen, nier, hoofd, ogen en oren, en gastro-intestinale misvormingen. Andersom, FA-patiënten die worden gediagnosticeerd bij oudere kinderen, lichaam Abnormaal zeldzame, korte gestalte en huidpigmentatieproblemen verschijnen met de leeftijd. Typische afwijkingen bij FA-patiënten zijn: korte gestalte, gebrek aan ontwikkeling of gebrek aan duim of jukbeenderen, kleine oogbollen, microcefalie, huidpigmentatie, Lichtbruine vlekken en pigmentvlekken, evenals karakteristieke gezichtsuitdrukkingen zoals verwijding van de basis van de neus, supracondylaire plooien en kleine kaken, ongeveer een derde van de patiënten met nierafwijkingen, waaronder nierhypoplasie, hoefnier of dubbele urineleider, reproductie Phloeminsufficiëntie (vrouwelijke menstruatiekrampen later, onregelmatige menstruatie, vroege menopauze, gynaecologische tumoren; mannelijke geslachtsklieren, onvolledige urethraontwikkeling), zeldzame afwijkingen waaronder defecten in het maagdarmkanaal, hart en centraal zenuwstelsel, alleen bloed Patiënten met abnormaal beenmerg en geen aangeboren afwijkingen worden het syndroom van Estren-Dameshek genoemd en deze patiënten vertegenwoordigen slechts een subset van de FA-categorie.

3. Tumorgevoeligheid

Er zijn meer dan 200 gevallen van leukemie en tumoren bij patiënten met FA, de totale incidentie is meer dan 15%, acute leukemie is goed voor meer dan 100 gevallen, goed voor 10% van FA-patiënten, voornamelijk acute myeloïde leukemie, het risico op het ontwikkelen van MDS is 10% ~ 35%, patiënten met klonale cytogenetische afwijkingen hadden significant meer kans om MDS of AML te ontwikkelen dan die met normale karyotypes, klonale cytogenetische afwijkingen waarbij chromosomen 1 en 7 betrokken waren, en andere afwijkingen waaronder gedeeltelijke of volledige verwijdering van chromosomen, Translocatie en markerchromosomen, het risico op het ontwikkelen van solide tumoren bij patiënten met FA neemt toe met de leeftijd, de meeste zijn plaveiselcelcarcinomen, meestal met betrekking tot het spijsverteringskanaal en het vrouwelijke voortplantingssysteem.

4.FA heterogeniteit

Aangeboren afwijkingen, urogenitale systeem en handafwijkingen zijn te vinden bij familieleden van FA-patiënten.Sommige FA-patiënten hebben fysieke misvormingen zoals een korte gestalte, maar geen hematologische aandoeningen Pefidou en Barrett hebben de gerelateerde heterogeniteit opgemerkt. Er is een toename van HbF-niveaus, een afname van het aantal natuurlijke killercellen en een slechte respons op mitomycine, en de heterogeniteit van FA kan ook worden gedetecteerd door chromosoombreukanalyse.

Symptomen van pediatrisch Fanconi-syndroom Vaak voorkomende symptomen Onvermogen om metabole acidose constipatie herhaaldelijk te infecteren gewichtsverlies polydipsie hypofosfatemie hypokaliëmie polyurie uitdroging

1. Primair Fanconi-syndroom

Het is een autosomaal recessieve genetische ziekte. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 6,5 jaar voor mannen en 8 jaar voor vrouwen. De leeftijd van aanvang varieert van geboorte tot 48 jaar oud. De verhouding van man tot vrouw is 1,2: 1. Er is geen etnisch of regionaal verschil in de incidentie. Er zijn veel broers en zussen en de diagnose van vroege patiënten wordt gesteld wanneer aplastische anemie (leukemie of tumor) optreedt. Recent hebben de broers en zussen van de patiënt positieve chromosoombreuken of karakteristieke somatische afwijkingen. Bloedarmoede kan ook een diagnose van FA stellen, FA is een syndroom, klinische manifestaties omvatten voornamelijk drie aspecten: beenmergfalen, verschillende ontwikkelingsafwijkingen en verhoogde vatbaarheid voor kanker.

(1) Alterclassificatie: volgens de kenmerken van de hematologie is Alter gelijk aan 1991 om FA in 6 klinische subtypen te verdelen: 1 ernstige aplastische anemie, afhankelijk van bloedtransfusie, androgeen niet effectief of geen androgeentherapie ontvangen, 2 ernstige aplastische aandoening Bloedarmoede, afhankelijk van bloedtransfusie, krijgt androgene therapie, maar slechte werkzaamheid, 3, ernstige aplastische anemie, onafhankelijk van bloedtransfusie, androgene therapie, 4, ernstige aplastische anemie, onafhankelijk van bloedtransfusie, niet geaccepteerd Androgene therapie of androgene therapie is niet effectief, 5 hebben kenmerken van beenmergfalen, zoals milde bloedarmoede, neutropenie, trombocytopenie; rode bloedcellen, verhoogde HbF, stabiele toestand, geen bloedtransfusie en androgene therapie, 6 normaal bloed, normale HbF Of milde afwijkingen, geen bloedtransfusie en androgene therapie.

(2) Het Anconi-syndroom heeft niet alle bovengenoemde drie kenmerken, 1 babytype: ook bekend als acuut type, gekenmerkt door: A. vroege aanvang, 6 tot 12 maanden vanaf aanvang, B. vaak te wijten aan polydipsie, polydipsie, meer Urine, uitdroging, gewichtsverlies, braken, constipatie, onvermogen om naar een dokter te gaan, C. groeivertraging, ontwikkelingsstoornissen, anti-vitamine D rachitis en ondervoeding, osteoporose en zelfs fracturen, D. urine van aminozuren, maar plasma-aminozuren Normaal, E. hypokaliëmie, hypofosfatemie, alkalische acidase-activiteit, hyperchloremie metabole acidose, titratiezuur in urine en NH4 kunnen worden verlaagd, urinesuiker wordt verhoogd of verhoogd, bloedglucose is normaal, F. Slechte prognose, kan sterven aan uremie acidose of secundaire infectie, type 2 zuigeling: late aanvang (na 2 jaar oud), de symptomen zijn lichter dan zuigelingen, met anti-vitamine D rachitis en groeiachterstand als de meest prominente prestatie, 3 volwassen type: kenmerken: A. 10 tot 20 jaar oud of later begin, B. verschillende nierfunctiestoornissen; zoals diabetes, alle aminozuur urine, hoge fosfaat urine, hypokaliëmie, perchloorzuurvergiftiging, C. Chondrose is vaak prominent aanwezig, D. Laat nierfalen kan optreden.

(3) Hematologische afwijkingen: het belangrijkste klinische kenmerk van FA is hematologische afwijking. FA is het meest voorkomende type erfelijk beenmergfalen. De incidentie van homozygoten in AA, MDS en AML is aanzienlijk toegenomen. Het aantal bloedcellen is normaal, de vroegst ontdekte afwijking is macrocytose, gevolgd door trombocytopenie en neutropenie. De kans op hematologische afwijkingen vóór 40 jaar is 98%. De meest voorkomende hematologische afwijking is trombocytopenie. En volledige bloedcelreductie, geassocieerd met lage beenmerghyperplasie, 53% van de patiënten met volledige bloedcelreductie, 38% van de patiënten met trombocytopenie, na 20 jaar follow-up, 84% van de patiënten ontwikkelde volledige bloedcelreductie, een klein aantal patiënten met bloedarmoede De incidentie van neutropenie is verminderd Sommige patiënten hebben myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute leukemie (vooral acute myeloïde leukemie) Klinisch hebben patiënten met FA bloedingen, bleke en / of herhaalde infecties.

(4) Andere manifestaties: 28 patiënten met een korte gestalte werden getest op groeihormoon (GH) -niveaus, 22 patiënten hadden GH-deficiëntie, 15 patiënten met GH-hormoontherapie hadden 12 patiënten met een hoge lengte en geen van de patiënten had hematopoietische verbetering. Eén geval stierf aan acute myeloïde leukemie. Onlangs heeft 44% van de patiënten GH-deficiëntie, 36% heeft hypothyreoïdie en de rol van recombinant GH in groei en hematopoiese moet nader worden bekeken, en tussen GH-behandeling en leukemie. Misschien moet het contact zorgvuldig worden besproken.

2. Secundair Fanconi-syndroom

Prestaties variëren afhankelijk van de oorzaak.

Onderzoek van het pediatrische Fanconi-syndroom

Bloed foto

Bloedroutine-onderzoek toonde aan dat de drie lijnen verschillende graden van achteruitgang vertoonden, bloedarmoede was positieve cellen positieve pigmentatie, rode bloedcellen gingen gepaard met milde afwijkingen en ongelijkmatigheid van rode bloedcellen, verminderde reticulocyten, maar soms tot 3%, witte bloedcellen en neutraal Het aandeel granulocyten nam af en het aantal bloedplaatjes daalde eerst.

2. Beenmerg

Beenmerg is vergelijkbaar met verworven aplastische anemie. Wanneer aplastische anemie optreedt, hebben FA-patiënten lage beenmerghyperplasie en vet, verminderde hematopoëtische componenten, verminderd aandeel van erytroïde en granulocyten, en soms worden megaloblastische veranderingen in erytrocyten en megakaryocyten aanzienlijk verminderd. Het aantal niet-hematopoëtische cellen zoals lymfocyten, weefselbasofielen en reticulocyten is relatief toegenomen.

3. Hormoonspiegels

Achtentwintig patiënten met korte FA werden getest op groeihormoon (GH) niveaus, 22 patiënten hadden GH-deficiëntie en 15 patiënten met GH-hormoontherapie hadden 12 patiënten met hoge groei. Geen van de patiënten had hematopoëtische verbetering en een van de met GH behandelde patiënten stierf aan acute merg. Leukemie, meldde onlangs dat 44% van de patiënten GH-deficiëntie heeft, 36% van de patiënten heeft hypothyreoïdie, de rol van recombinant GH bij groei en hematopoiese moet nader worden onderzocht en het mogelijke verband tussen GH-behandeling en leukemie moet zorgvuldig worden onderzocht.

4. Diagnostisch laboratoriumonderzoek

Diagnostische tests zijn chromosoombreuken, die de gekweekte perifere bloedlymfocyten met fytohemagglutinine stimuleren FA-patiënten hebben een hoge mate van celbreuk, kloven, herschikkingen, uitwisselingen en intranucleaire replicatie bij het toevoegen van een splitsingsmiddel zoals DEB of In MMC waren deze chromosomale afwijkingen aanzienlijk toegenomen.De lymfocyten van perifeer FA-homozygoten plus DEB-cultuur hadden gemiddeld 8,96 breuken per cel en normale cellen hadden gemiddeld 0,06 breuken De andere methode voor het diagnosticeren van FA was flowcytometrie. De langzame groei van cellen bij FA-patiënten is te wijten aan de verlenging van de G2-fase van de celcyclus Cellen die met een alkyleringsmiddel zijn behandeld, kunnen niet delen, maar er is chromosoomreplicatie en -accumulatie in de G2-fase, die kan worden gedetecteerd vanwege een toename van de hoeveelheid DNA die aanwezig is.

5. Andere

De helft van de patiënten had aminozuururine, wat vaker voorkwam bij proline-urine Het niveau van erytropoëtine nam toe bij patiënten met FA en de langdurige aanwezigheid van i-antigeen in rode bloedcellen (normale mensen verdwenen vóór 2 jaar oud) Röntgenonderzoek, inclusief röntgenfoto van de borst en botonderzoek ; B-echografie of echocardiografie en andere beeldvormende onderzoeken, volgens klinische behoeften, röntgenonderzoek kan osteoporose, rachitisprestaties vinden; cystine-opslagziekte, oogspleetlamponderzoek toont hoornvliescystinekristal Rustig enzovoort.

Diagnose en diagnose van pediatrisch Fanconi-syndroom

diagnose

De ziekte is gebaseerd op aplastische anemie, groeiachterstand, rachitis, polyurie en uitdroging, acidose, elektrolytenbalans en andere klinische manifestaties; biochemisch bloedonderzoek zie hypokaliëmie, hypofosfatemie, hyponatriëmie, hypochloorzuur Vergiftiging, hoge AKP, hypouric acid, diabetes, normale bloedsuiker, volledige aminozuur urine, lage urine pH en lage urine en titratable zuur; X-ray onderzoek voor osteoporose, rachitisprestaties, zijn nuttig voor diagnose, let op familie Geschiedenis, moet aandacht besteden aan de diagnose van primaire ziekte, zoals cystine-opslagziekte, oogspleetlamponderzoek kan worden gezien in het hoornvlies met cystinekristalafzetting, verhoogd cystinegehalte in beenmerg of bloedleukocyten en zie cystinekristallen, De exacte diagnose van deze ziekte is erg belangrijk, omdat veel soorten Fanconi-syndroom goede resultaten kunnen bereiken door specifieke behandeling en symptomatische behandeling, is de oorzaakdiagnose bijzonder belangrijk.

Differentiële diagnose

1. VATER / VACTERL (werveldefecten, anale atresie, tracheo-oesofageale fistel, nierdefecten en radiale ledemaatdefecten) patiënten met spinale defecten, hilar-atresie, tracheo-oesofageale fistel, humerus en nierdysplasie en de klinische manifestaties van FA-overlapping.

2. Trombocytopenie-Tibiaal Deficiëntiesyndroom (TAR) is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte met trombocytopenie en humoraal verlies bij de geboorte of in de neonatale periode, maar bilaterale duim aanwezig, geen hematologische maligniteiten Of het verhoogde risico op solide tumoren, in tegenstelling tot FA.

3. Aangeboren zuivere rode bloedcel aplastische anemie (DBA) wordt gekenmerkt door volwassen defecten van erytroïde voorlopercellen, positieve cellen of grote celanemie verschijnen binnen 1 jaar oud, meer dan 1/3 van de patiënten heeft aangeboren afwijkingen, vaak met het hoofd (kleine kaak, gespleten lip), bovenste ledematen en urogenitale systeem, de meeste patiënten zijn sporadisch, enkele zijn autosomaal dominant of recessief, de drie bovengenoemde ziekten van de DEB / MMC-test zonder chromosoombreuken, kunnen worden geïdentificeerd met FA.

4. Het Nijmegen-ruptuursyndroom is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door NBS1-mutatie, gekenmerkt door immunodeficiëntie, microcefalie en overgevoeligheid voor ioniserende straling.De meeste patiënten zijn Joegoslavië, de meest recente. In de studie hadden 8 Russische NBS-patiënten, 3 hematopoietische afwijkingen of AML, dus klinisch zeer vergelijkbaar met FA, als de diagnose moeilijk is, kunt u NBS-mutatieonderzoek overwegen, tabel 1 is de kenmerken van het Fanconi-syndroom onder verschillende oorzaken. En het verschil.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.