Mannosidose

Inleiding tot de opslagziekte van mannoside Mannosidosis is een systemische ziekte veroorzaakt door het ontbreken van -mannosidase.De klinische kenmerken zijn vergelijkbaar met het Hurler-syndroom, geen mucopolysaccharide, maar de mannose-bevattende componenten in weefsels zijn verhoogd. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,003% Gevoelige mensen: goed voor kinderen van 1-2 jaar Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: ontwikkelingsachterstand

Oorzaken van mannoside-opslagziekte

(1) Oorzaken van de ziekte

Genetische defecten, zuur alfa-mannosidase-deficiëntie bij patiënten is de belangrijkste oorzaak van de ziekte.

(twee) pathogenese

De fundamentele biochemische afwijking van deze ziekte is het tekort aan zuurtype -mannosidase. Het gen bevindt zich op 19p13.2 ~ q12. Normaal hydrolyseert dit enzym het aan oligosaccharide -binding gebonden mannoside vanwege de zuurgraad van de ziekte. Het type -mannosidase is deficiënt, dus het glycoproteïne kan niet worden afgebroken en het mannose-rijke oligosaccharide wordt afgezet in het weefsel, voornamelijk in de hersenen, en wordt uitgescheiden in de urine. De neuronen in de hersenen zijn gezwollen en ballonachtig en de afzetting daarvan De stof is een glycoproteïne dat mannose bevat.

Pathologie: algemene neuronale zwelling in de hersenschors, hersenstam en ruggenmerg, ballonachtige veranderingen, op het bevroren gedeelte, het materiaal van het inclusielichaam PAS dat positieve, trigeminus en paraspinale sympathische ganglia kleurt, bevat ook hetzelfde inclusielichaam Bovendien zijn er diffuus verlies van zenuwcellen, demyelinisatie en gliosis in de witte stof, cerebellaire atrofie, histologische veranderingen zijn uitgebreid, Purkinje-cellen en granulosacellen zijn verloren en leverbiopsie vertoont cytoplasma Inclusielichamen, variërend in grootte van 1 tot 9 m, elektronenmicroscopie toonden aan dat de zenuwinsluitingen een éénlagige membraan-omsloten vacuole vertoonden met elektronenhelpend fijnkorrelig materiaal, modieus en fijn vezelachtig materiaal, en elektronenmicroscopisch onderzoek van de lever. De celinsluitingen zijn zichtbaar met vacuolen rond het membraan, die netvormig deeltjesvormig materiaal, elektron-opake bolletjes, membraanfragmenten en myeline bevatten, in Kupffer-cellen en sinusvormige epitheelcellen. Inclusielichamen werden gevonden in milt-lymfocyten, lymfeklieren, perifere bloedcellen, submucosale bindweefselcellen en beenmerg.

Preventie van opslag bij ziekte van Mannoside

1. Primaire preventie: preventie van genetische ziekten, naast het epidemiologisch onderzoek vanuit het perspectief van de gehele bevolking, worden dragers gedetecteerd, genetische monitoring en milieumonitoring van de bevolking, huwelijk en geboortebegeleiding, inspanningen om de incidentie van genetische ziekten in de bevolking te verminderen Naast het verbeteren van de kwaliteit van de populatie moeten er effectieve preventiemaatregelen worden genomen voor individuen om de geboorte van genetisch zieke nakomelingen (dwz eugenetica) en genetische variatie te voorkomen.De gebruikelijke maatregelen zijn: voorhuwelijkse onderzoeken, genetische counseling, prenataal onderzoek. En vroege behandeling van genetische ziekten.

(1) Pre-huwelijkse onderzoek: pre-huwelijkse onderzoek (dwz huwelijk gezondheidszorg), het is een belangrijke link om het geluk van zowel mannen als vrouwen na het huwelijk te waarborgen, de gezondheid van toekomstige generaties, de focus van pre-huwelijkse onderzoek is:

1 Onderzoek naar genetische ziekten, inclusief gedetailleerd onderzoek naar de gezondheidstoestand van mannen en vrouwen en hun familieleden, medische geschiedenis en behandeling in het verleden, met name de aanwezigheid of afwezigheid van aangeboren afwijkingen, genetische geschiedenis en naaste verwanthuwelijken, indien nodig, familieonderzoeken, bloedgroeponderzoeken, Chromosoomonderzoek of genetische diagnose om dragers te detecteren;

2 uitgebreid lichamelijk onderzoek, voornamelijk voor acute infectieziekten, tuberculose of ernstige hart-, lever-, nierziekte, chronische ontsteking van de urinewegen en andere ziekten die de gezondheid van personen of echtgenoten ernstig kunnen bedreigen, evenals ernstige bloedarmoede van de vrouw, diabetes, enz. De detectie van de ziekte veroorzaakt door de foetus en mobilisatie na de genezing kunnen worden getrouwd;

3 Controleer de mannelijke en vrouwelijke voortplantingsorganen, detecteer misvormingen van geslachtsorganen, geslachtsmisvorming en andere ziekten, om vroegtijdige maatregelen te nemen.

(2) Genetische counseling: genetische counseling is een positief antwoord van clinici en genetica, en de oorzaken, erfelijke methoden, diagnose, behandeling en prognose van erfelijke ziekten die worden veroorzaakt door patiënten met genetische ziekten en hun familieleden. Schat de kans dat het kind van een kind aan een ziekte zal lijden en geef advies en begeleiding aan de patiënt en zijn familieleden om naar te verwijzen. Het belang van genetische counseling is: 1 om de fysieke en mentale pijn van de patiënt te verlichten en om de psychologische stress van de patiënt en zijn familieleden te verlichten, Help hen om genetische ziekten correct te behandelen, de waarschijnlijkheid van morbiditeit te begrijpen, juiste preventie- en behandelingsmaatregelen te nemen; 2 de incidentie van genetische ziekten in populaties te verminderen, de frequentie van schadelijke genen te verminderen en transmissiemogelijkheden te verminderen.

2. Het algemene principe bij de behandeling van genetische ziekten is om het vermijden ervan te verbieden, de rest te verwijderen, hun metabolische balans aan te passen, om het optreden van symptomen te voorkomen.

(1) Corrigeren van metabole stoornissen: dit is de belangrijkste methode voor de behandeling van erfelijke metabole ziekten. Met het verdiepen van het inzicht in de pathogenese en tussenliggende processen van erfelijke metabole ziekten, breidt het toepassingsgebied van deze methode ook uit.

1 dieetcontrole (verboden): wanneer de metabolische afwijkingen het ontbreken van bepaalde essentiële stoffen in het lichaam veroorzaken, worden ze aangevuld met een dieet; wanneer de metabolische stoffen worden opgeslagen, is de inname van de metabolieten of hun voorlopers beperkt. Een goed evenwicht behouden, een laag fenylalaninedieet bij patiënten met fenylketonurie is een goed voorbeeld en bovendien kan het de inname verminderen door de absorptie van specifieke stoffen, zoals fenylalanine-aminohydrolase bij patiënten met fenylketonurie te beperken. Capsules, die fenylalanine in voedsel omzetten in fenylacrylzuur, worden geëlimineerd.

2 verminderen het substraat (tot de rest): wanneer de ziekte wordt veroorzaakt door het metabolisme van schadelijke stoffen, kunt u de ziekte onder controle houden of verbeteren door schadelijke stoffen te verminderen en de concentratie van zijn voorlopers en metabolische derivaten te verminderen, de toxische effecten te verwijderen of te verminderen Symptomen, de belangrijkste methoden zijn: A. chelatie of bevordering van uitscheiding; B. plasma-uitwisseling en affiniteitsbinding; C. verandering van metabole route; D. chirurgische bypass-operatie; E. metabole remming.

3 productvervanging (om het goed te maken): Wanneer het belangrijke enzymatische reactieproduct onvoldoende is en ziekte veroorzaakt, kan het de overeenkomstige essentiële eindproducten direct aanvullen, zoals het geven van groeihormoon aan hypofyse-dwergpatiënten en het weerstaan van hemofiliepatiënten. Hemofilie-eiwit (stollingsfactor), een overeenkomstige immunoglobuline voor patiënten met erfelijke immunodeficiëntie.

(2) Corrigeren van abnormale enzymactiviteit:

1 Co-enzymsupplement: sommige genetische ziekten, abnormale enzymactiviteit kan inhouden:

A. Een bindingsplaats voor een specifiek co-enzym of vitamine.

B. Actief co-enzymtransport of biosyntheseproces, wat leidt tot abnormaliteit, veel co-enzymen zijn nodig voor de normale activiteit van het hele enzym, dus aanvulling van de co-enzymcomponent is ook een effectieve methode om de toename van enzymactiviteit te induceren, waardoor het hele enzym in cellen kan worden afgebroken. Lagere snelheid, verhoogt de halfwaardetijd van het enzym en vermindert de Michaelis-constante (km) van de enzymatische reactie Momenteel zijn meer dan 25 genetische ziekten behandeld met deze methode, zoals cobalamine (B12) voor de behandeling van verschillende anemieën en nagels. Base malonateuria en dergelijke.

2 enzyminductie of feedbackremming: een andere behandeling voor het niveau van enzymtekort is het gebruik van geneesmiddelen om de resterende enzymactiviteit te verhogen om de metabole niveaus te verbeteren, zoals fenobarbital en aanverwante geneesmiddelen kan de vorming van glad endoplasmatisch reticulum aanzienlijk stimuleren en kan Het versnellen van specifieke enzymsynthese in het endoplasmatisch reticulum, inclusief lever-UDP-glucuronyltransferase, biedt een theoretische basis voor de behandeling van het Gibert-syndroom en het Crigler-Najjar-syndroom met fenobarbital.

Feedbackremming is een belangrijke vorm van veel metabole regulatie.Voor de accumulatie van substraten of hun voorlopers veroorzaakt door bepaalde enzymdefecten, kan feedbackremming door ander bypass-metabolisme de enzymactiviteit verbeteren en het geaccumuleerde substraat verminderen. Remming is gebruikt als een methode voor het behandelen van acute porfyrie.

3 Allogene transplantatie: door hetzelfde soort cellen, weefsels of organen met normale genen in genetisch zieke individuen te implanteren, om overeenkomstige actieve enzymen en andere genproducten in de receptor voor therapeutische doeleinden te produceren, bevinden de transplantaten zich op de receptor. Er zijn twee mechanismen die werken:

A. Het produceren van een actief enzym dat in situ wordt gemetaboliseerd om het oorspronkelijke opslagsubstraat te verwijderen.

B. afgifte van actieve enzymen, co-enzymen of immunologisch actieve factoren in het bloed, verspreid naar andere weefsels van het lichaam om een rol te spelen, tot nu toe hebben dergelijke allografts van de organen en organen uitgevoerd: nier, lever, bijnier, beenmerg, thymus, milt, pancreas Enz. Sommigen hebben significante resultaten behaald.

4 enzymvervangingstherapie: direct de overeenkomstige normale enzymen leveren aan patiënten met enzymtekort Met de ontwikkeling van enzymatische technologie en celtechnologie, genetische manipulatietechnologie is het mogelijk om voldoende, zeer zuivere enzympreparaten te verstrekken. Het heeft een lange halfwaardetijd, lage antigeniciteit, goede oriëntatie, enz. De methoden die gewoonlijk worden gebruikt zijn:

A. Het enzympreparaat is verpakt met behulp van een drager zoals een microcapsule, een liposoom of een rode bloedcelschaduw om de immunogeniciteit te verminderen en de halfwaardetijd te verlengen.

B. Toepassing van receptor-gemedieerde moleculaire herkenning om directiviteit te verbeteren.

C. Voor sommige lysosomale opslagziekten, omdat het sediment in het bloed kan worden verspreid en een dynamisch evenwicht kan behouden, kan het worden behandeld met de "balansverwijderingsmethode".

(3) Gentherapie: gentherapie verwijst naar een nieuwe behandelmethode die gebruik maakt van genetische overdrachtstechnologie om genetisch materiaal rechtstreeks in kiemcellen of somatische cellen te introduceren om genetische ziekten en andere ziekten te behandelen. Verwacht wordt dat gentherapie voor genetische ziekten Corrigeer fundamenteel de fenotypische afwijkingen van genetische ziekten.

1 Basisstrategie voor gentherapie: in de afgelopen 10 jaar bloeit het onderzoek naar gentherapie en zijn er veel nieuwe ideeën en nieuwe ideeën voorgesteld. Op dit moment zijn de belangrijkste strategieën:

A. In situ correctie en in situ vervanging van het gen, het doel van deze strategie is om het gemuteerde gen in situ te herstellen zonder de structuur en functie van andere genen eromheen te beïnvloeden, met in situ correctie Voor puntmutaties of kleinschalige mutaties van genen wordt voorgesteld deze met behulp van specifieke methoden te fixeren.In situ vervanging is het ideaal om genen met een groot aantal mutaties te verwijderen en te vervangen door normale genen. De meest directe methode om genetische variatie te genezen, het huidige onderzoek naar een aantal intracellulaire plaatsgerichte integratie bij zoogdieren (homologe recombinatie), biedt theoretisch en experimenteel bewijs voor deze strategie, maar is niet gebruikt in proeven op mensen.

B. Genvergroting of gencomplementatie, breng het exogene functionele gen over in de zieke cel of het individuele genoom zonder het defecte gen zelf te veranderen, en breng het tot expressie om het verlies van het zieke gen te compenseren. Deze strategie is momenteel de meest bestudeerde en de meest volwassen methode.

C. Het introduceren van een antisense-gen of ander gen dat zich richt op een abnormaal genexpressieproduct in een cel, en het onderdrukken, of genremmingstherapie of intercellulaire immuniteit.

2 De technische punten van gentherapie zijn het meest bestudeerd in veel strategieën van gentherapie.De meest volwassen en toegepast in klinische proeven zijn gen-versterkende strategieën.Het hele onderzoeksproces omvat meestal pre-klinisch onderzoek en klinisch onderzoek.

A. Keuze van ziekte: Momenteel is de eerste keuze voor gentherapie een ziekte met een enkelvoudig gen. De basisvoorwaarden voor selectie omvatten vaak:

a. De genetische basis is relatief duidelijk en het doelgen kan in vitro worden gekloond.

B. Genexpressie hoeft niet nauwkeurig te worden gereguleerd en is vaak open en het fysiologische niveau van het product is niet hoog.

c. Het heeft een bepaalde incidentie, die schadelijk is, en er zijn nog andere effectieve behandelingsmaatregelen.

China is een van de landen die eerder onderzoek naar gentherapie heeft gedaan. Xue Jinglun van de Fudan University en andere landen koos hemofilie als het onderzoeksobject volgens deze voorwaarden. Het heeft goede resultaten bereikt en het geavanceerde niveau van de wereld bereikt. Natuurlijk zijn deze voorwaarden beperkt. Het huidige niveau van onderzoek wordt gepresenteerd.

B. Selectie van doelcellen: doelcellen voor gentherapie kunnen worden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën: kiemcellen en somatische cellen, die leiden tot de classificatie van kiemceltherapie en somatische gentherapie, als deze zich op kiemcellen of vroege embryonale cellen kunnen bevinden. Gene reparatie of vervanging, genetische defecten kunnen worden gecorrigeerd, genetische ziekten kunnen niet alleen in het huidige tijdperk worden behandeld, maar kunnen ook nieuwe genen doorgeven aan de volgende generatie en ook een schadelijk gen voor de bevolking verminderen. Het is echter een ideale remedie voor genetische ziekten, Vanwege moderne biotechnologie, theoretische beperkingen en genetische manipulatie van kiemcellen waarbij veel factoren betrokken zijn, zoals ethiek, moraliteit en wetgeving in de menselijke samenleving, kunnen dierproeven slechts voor een lange periode worden uitgevoerd. In 1985 had de Amerikaanse regering bepaald dat Menselijke proeven met gentherapie zijn beperkt tot somatische cellen en zijn gebruikt als doelcellen: hematopoietische stamcellen, hepatocyten, fibroblasten, endotheelcellen, lymfocyten en dergelijke.

C. Vectoroverdracht en overdrachtsmethoden: constructie van geschikte overdrachts- en expressievectoren en selectie van efficiënte gentransfermethoden zijn de sleutel tot gentherapie Veelgebruikte vectoren zijn: retrovirale vector, plasmidevector en adenovirale vector, adeno-geassocieerd virus Vectoren, naast liposoomvectoren, zijn er vier hoofdtypen van methoden voor genoverdracht:

a. Chemische methode: voornamelijk neerslagmethode met calciumfosfaat.

Fysieke methode: algemeen gebruikte geleiding en micro-injectie.

C. Membraanfusiemethode: beter door liposoom inkapseling methode.

d. Virale methode: verwijst hoofdzakelijk naar retrovirus en door adenovirus gemedieerde genoverdracht.

3 Vooruitzichten van gentherapie: het concept van gentherapie wordt al tientallen jaren voorgesteld. Het is pas bijna tien jaar geleden. Met de ontwikkeling van moderne moleculaire biologietechnieken (vooral DNA-recombinatietechnologie) heeft dit concept een krachtige theorie gekregen. Fundamentele en technische methoden werden ondersteund en in praktijk gebracht: in 1990 werden twee patiënten met ernstige immunodeficiëntie veroorzaakt door een tekort aan adenosine deaminase (ADA) met succes behandeld met gentherapie, wat het begin was van een nieuw onderzoek naar gentherapie. In dit stadium zijn biomedische wetenschappers van over de hele wereld, met de steun van verschillende overheidsdiensten en verschillende sociale krachten, een uitgebreid onderzoek gestart naar gentherapie, van een enkele genetische ziekte tot een tumor, infectieziekten en andere ziekten. Nieuwe concepten zoals genregulatietherapie en genonderdrukkingstherapie zijn voorgesteld. Tegen de eerste helft van 1994 zijn meer dan 100 klinische proefprogramma's goedgekeurd en sommige hebben goede resultaten bereikt. Natuurlijk, de geschiedenis van de ontwikkeling van gentherapie Niet lang heeft het veel onderzoek en exploratie nodig om op grote schaal te worden gebruikt in de klinische praktijk, met name de volgende aspecten:

A. Een dieper begrip van de moleculaire basis van meer genetische ziekten en de regulatiemechanismen van genexpressie, de basis van gentherapie.

B. Construeer vectoren die tot expressie worden gebracht en efficiënter en veiliger worden overgedragen.

C. Vaststelling van een eenvoudiger en efficiëntere methode voor genoverdracht.

D. Fixed point-integratie, in-situ reparatiesysteem en andere technologieën.

E. Meer in de buurt van het werkelijke diermodel (vooral het transgene diermodel), wat de enige manier is om preklinisch onderzoek van gentherapie uit te voeren.

F. Discussie over ethiek van gentherapie met somatische cellen, gentherapie met geslachtscellen en daarmee verband houdende wetgeving op wetenschappelijk en technologisch management.

G. Het is ook noodzakelijk om volledig rekening te houden met de mogelijke nadelen van gentherapie, zoals de ernstige gevolgen van het inbrengen van mutaties, het herstel van de defecte virusvector na reconstitutie en de potentiële schade van vreemde genen in het lichaam. Kortom, wij geloven dat Verwacht wordt dat gentherapie, als de enige die vertrekt van het genetische defect zelf, de nieuwe therapeutische aanpak van genetische ziekten volledig zal genezen.Het heeft een zeer aantrekkelijke toekomst, maar het vereist nog steeds uitgebreid en uitgebreid onderzoek en verkenning van basistheorie, technische methoden en ethiek. Om zich aan te passen aan het moderne medische model, is het door mensen geaccepteerd en een effectief middel geworden voor de preventie en behandeling van menselijke ziekten.

Complicaties van mannoside-opslagziekte Complicaties, stunting

De ziekte kan gecompliceerd zijn door vertragingen in de ontwikkeling van de hersenen, en sommige patiënten kunnen een vermindering van volledig bloed hebben.

Mannose opslag ziektesymptomen Veel voorkomende symptomen Doofheid herhaalde infecties Reuze gebochelde snijtanden verbrede sternale prominentie

Afhankelijk van de leeftijd van aanvang, kan de mannoside-opslagziekte ernstig worden gediagnosticeerd en in de kindertijd type I of het kindtype worden genoemd; de aandoening is mild en het type juveniel wordt type II of het juveniele type genoemd, en het eerste is normaler bij de geboorte. Ongeveer 1 jaar oud, er kan sprake zijn van progressieve lelijkheid in het gezicht, gigantische tong, platte neus, grote oren, brede interdentale breedte, groot hoofd, grote handen en voeten, lage ledemaatsspierspanning en langzame beweging, maar niet zo veel als het Hurler-syndroom, borstaandoening, borst en taille Bultrug, verdikking van het schedelbot, het hoornvlies is over het algemeen helder, maar sommige patiënten hebben kristalopaciteit, sommige patiënten hebben doofheid of taalbarrière bij de geboorte, mentale retardatie, type II meer dan 2 jaar na het begin, lichamelijke en geestelijke ontwikkeling is normaal Na 2 jaar begon hij seksuele hersenvertraging, frequente luchtweginfecties, lelijk gezicht, dikke wenkbrauwen, verwijding van snijtanden, convexe kaak, lage voorste haarlijn, milde bilaterale doofheid (meestal sensorisch), deel te ontwikkelen De patiënt kan een vermindering van volledig bloed hebben.

Inspectie van mannoside-opslagziekte

Neutrofielen in het omringende bloed, vacuolen en beenmergcellen kunnen worden gezien in vacuolen, leverweefsel en andere weefselbiopsie, biochemische analyse toonde verhoogde mannoside en zuur-type -mannosidase-deficiëntie, urigo mannose bevattende oligo suiker.

Röntgenonderzoek: röntgenfoto toonde milde multipele botdysplasie, lumbale werveldysplasie, snavelachtige, milde valgus van de bekkenholte, heupvalgusvervorming, ribverbreding, lange botten, ruggengraat, De metacarpal en falanx zijn verdikt, de schedel en de schedelbasis zijn verhard en in sommige gevallen kan er sprake zijn van ernstige scoliose en gebochelde.

Diagnose en identificatie van mannoside-opslagziekte

diagnose

Volgens klinische symptomen toonden röntgenbevindingen, herhaalde infecties, mentale retardatie, langzame beweging, lever- en andere weefselbiopsie zuur-type -mannosidase-deficiëntie en geen overtollig mucopolysaccharide in de urine, enz., Kunnen de ziekte diagnosticeren.

Differentiële diagnose

Bij de differentiaaldiagnose moet aandacht worden besteed aan de identificatie van verschillende andere mucineuze opslagziekten.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.