Hemofilie A

Inleiding tot hemofilie A Hemofilie A (HA) is een soort recessieve erfelijke hemorragische ziekte veroorzaakt door X-gebonden ketenstollingsfactor VIII en abnormale moleculaire structuur De klinische kenmerken zijn "spontane" gewrichtsbloeding en diepe weefselbloeding. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: 0,02% - 0,03% Gevoelige mensen: geen specifieke populatie Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: hersenbloeding coma spieratrofie

Hemofilie Een oorzaak

(1) Oorzaken van de ziekte

Vrouwen met hemofilie A zijn uiterst zeldzaam, hoewel er meldingen zijn van hemofilie A bij de zieke vader en dragende moeder en dochter, is een aanzienlijk deel van de gerapporteerde vrouwelijke patiënten dragers van vrouwen vanwege hun normale X-chromosoomextremen. Willekeurige inactivering leidt tot klinische manifestaties van hemofilie; het kan ook de ziekte van 2N von Willebrand zijn.

Er zijn drie mogelijkheden voor vrouwen met hemofilie om hemofiliegenen te dragen: 1 zekere dragers, waaronder dochters van hemofiliepatiënten, moeders met minstens 2 hemofilie-zonen; 1 De moeder van de hemofilie-zoon heeft nog een hemofilie onder de vrouwen die moederlijke bloedrelatie met haar hebben; 2 zeer waarschijnlijke dragers, hemofiliepatiënten zonder familiegeschiedenis van genetische ziekte worden sporadische gevallen, de moeder van sporadische gevallen is zeer Mogelijke dragers; 3 mogelijke dragers, vrouwen met moederlijke bloedrelaties met hemofiliepatiënten en vrouwen zonder hemofilie-zonen zijn mogelijke dragers.

De sporadische gevallen waren goed voor meer dan 30% van de hemofiliepatiënten, waarvan sommige niet in de familie werden aangetroffen, en gedeeltelijk vanwege genetische mutaties.

(twee) pathogenese

Defecten in het FVIII-gen die leiden tot defecten in de synthese van FVIII en afwijkingen in de structuur van de FVIII veroorzaken een afname of tekort aan functionele activiteit van FVIII, de onderliggende pathofysiologische basis van hemofilie.

FVIII-gen en hemofilie Een gendefect, FVIII-gen gelokaliseerd aan het lange armuiteinde van X-chromosoom (Xq28), met 186 kb, ongeveer 0,1% van de volledige lengte van X-chromosoom, 26 exons, totale lengte van ongeveer 9 kb, intron 25, de mRNA-lengte is ongeveer 9029 bp, het FVIII-gendefect dat hemofilie A veroorzaakt, kan een puntmutatie, gedeeltelijke of totale deletie van het gen, insertie van de gencomponent, generatie van puntmutaties en geninversie van de stopcode zijn, informatie samengevat door Tuddenham et al. Onder hen zijn er meer dan 80 soorten puntmutaties, 6 soorten inserties, 7 soorten kleine deleties, 60 soorten grote fragmenten, en er zijn bijna 400 soorten FVIII-gendefecten die leiden tot hemofilie A.

In puntmutaties vindt een enkele basemutatie plaats op de restrictie-enzymplaats en Taq1 herkent de TCGA-sequentie Deze locatiemutatie kan direct worden bepaald door verlies van een Taq1-splitsingsplaats.

Mutaties komen ook vaak voor in de CpG-dinucleotidesequentie. De crypto-CGA van arginine wordt vaak beïnvloed door deze sequentiemutatie. De C T-conversie van de CG-dinucleotidesequentie resulteert in een CGA-mutatie in TGA, wat de terminatiecode is. Sindsdien wordt het eiwit niet langer gesynthetiseerd en leidt het vaak tot ernstige hemofilie.De mutatie die het stopcodon produceert, wordt een onzinmutatie genoemd.De G Een conversie van de CG-dinucleotidesequentie resulteert in een CGA-mutatie naar CAA, de glutamaatcode. Een niet-functioneel FVIII-molecuul waarin arginine wordt vervangen door glutamaat en niet normaal kan worden geactiveerd FVIII: Ag is normaal en FVIII: C is minder dan 1% en een mutatie waarin een aminozuur wordt vervangen door een ander aminozuur wordt een missense-mutatie en er zijn veel fouten. De mutaties meldden dat de ernst van hemofilie veroorzaakt door verschillende missense-mutaties verschillend is. Ongeveer 5% van hemofilie A wordt veroorzaakt door genverwijdering en leidt vaak tot ernstige hemofilie. De ontdekte genverwijderingen worden verspreid over het FVIII-gen. Geen enkel speciaal segment is meer vatbaar voor deletiemutatie, de lengte van de deletie kan variëren van 2 bp tot 210 kb. Kleine deleties kunnen leiden tot milde hemofilie zonder het leeskader van het gen te wijzigen. Grote deleties leiden vaak tot het falen van patiënten om FVIII te detecteren: Ag. , Patiënten met andere genetische afwijkingen anti F antilichaam ook optreden, maar geen F: Ag patiënt grote fragmenten gevoeliger voor anti-gendeletie F antilichamen.

Insertie is een ander type mutatie in het FVIII-gendefect.Invoeging van de menselijke L1-sequentie in het FVIII-gen kan hemofilie veroorzaken, en de L1-sequentie is een lange herhaalsequentie die algemeen aanwezig is in het menselijke genoom, met retrovirale reverse transcriptie. Het DNA van het enzym is vergelijkbaar, aangezien het in het genoom kan worden verplaatst en ook transposon wordt genoemd, leidt het inbrengen van een transposon in het FVIII-gen tot hemofilie A, die in sommige gevallen is gemeld.

Geninversie is een andere genetische verandering van hemofilie A. die de afgelopen jaren is gevonden: er is één CpG-eiland (tweeweg transcriptioneel actieve promotor) in de FVIII-gen intron 22-structuur en twee FVIII's geassocieerd met dit eiland. Gen-gerelateerd gen, 1 is het F8A-gen, de transcriptierichting is tegengesteld aan die van het FVIII-gen en de andere is het F8B-gen, de transcriptierichting is dezelfde als die van het FVIII-gen en het F8A-gen heeft drie kopieën aan het einde van het X-chromosoom (Xq). Eén bevindt zich in het intron 22 van het FVIII-gen (het gen in het gen), de andere twee bevinden zich 500 kb stroomopwaarts van het FVIII-gen en de F8A in het FVIII-gen kan homologe recombinatie ondergaan met elk van de twee stroomopwaartse F8A-genen. Recombinatie keert het einde van Xq om, waarbij het FVIII-gen in twee tegenovergestelde delen wordt verdeeld, de promotor om exon 22 als deel te exoneren en exon 23 tot exon 26 als een ander deel, die ongeveer 500 kb uit elkaar liggen. Dit leidt tot ernstige hemofilie A en er wordt nu aangenomen dat de inversie van het FVIII-gen verantwoordelijk is voor ongeveer 50% van ernstige hemofilie A.

Hemofilie A-preventie

1. Zorg voor genetische counseling, strikt voorhuwelijkse onderzoek en versterk de prenatale diagnose om de geboorte van kinderen met hemofilie te verminderen.

2. Patiënten met hemofilie moeten activiteiten vermijden die ernstig zijn of vatbaar zijn voor letsel, bewegen en werken om het risico op bloedingen te verminderen.

3. In ernstige gevallen moet een alternatieve behandeling worden gegeven vóór traumatisch onderzoek en traumatische behandeling.

Hemofilie A-complicaties Complicaties cerebrale bloeding coma spieratrofie

Intracraniële bloeding en symptomen van het perifere zenuwstelsel zijn de meest voorkomende complicaties van deze ziekte. Intracraniële bloeding is ook de meest voorkomende doodsoorzaak. Er is een geschiedenis van trauma, maar soms is het trauma licht en trekt het geen aandacht. De bloedingslocatie kan epiduraal, subduraal zijn. En in de hersenen kan het zich manifesteren als een geleidelijk toenemende hoofdpijn, geleidelijke coma en symptomen en lokalisatie van verhoogde intracraniële druk Veel patiënten hebben symptomen van het centrale zenuwstelsel enkele dagen na trauma, dus patiënten met hersenbloeding kunnen hoofdtrauma hebben. Vroege vervangingstherapie moet worden gebruikt, en EEG-afwijkingen suggereren dat subklinische hersenbloeding mogelijk eerder is opgetreden.

Het perifere zenuwstelsel veroorzaakt vaak ernstige pijn als gevolg van hemorragische invasie of hematoomcompressie, gevoelloosheid en disfunctie en spieratrofie.

Hemofilie A-symptomen Vaak voorkomende symptomen Spierbloeding Herhaalde bloeding Gezamenlijke misvorming Abortus Verlamming Ademhalingsobstructie Lage hitte

De klinische kenmerken van hemofilie A zijn abnormale overmatige bloeding in verschillende delen van het lichaam, vooral hematoom van zacht weefsel en gewrichtsbloeding zijn de kenmerken van deze ziekte. De ernst van de bloeding is parallel met het niveau van FVIII: C bij patiënten en de bloeding van patiënten met hemofilie A Letselgerelateerd, maar omdat de schade extreem mild is en niet wordt opgemerkt en als "spontane" bloeding wordt beschouwd, zijn tabel 1 de classificatiecriteria voor hemofilie ontwikkeld in China, hoewel er enige overlapping is tussen de typen, maar dit type classificatie nog steeds Op grote schaal gebruikt, heeft het een belangrijke betekenis in klinische diagnose en behandeling. Internationale classificatienormen zijn niet consistent. Hougie is verdeeld in 3 soorten, geen subklinisch type, klinische kenmerken zijn vergelijkbaar met Chinese normen, maar zware FVIII: C is minder dan 1%, lichte FVIII: C 6% tot 30%, Wintrobe en China's standaard, behalve voor subklinische FVIII: C 25% tot 50% zijn hetzelfde, er zijn verschillende typen, het verschil ligt in het bereik van FVIII: C-niveau, vreemd aan Hougie-classificatie Het wordt veel gebruikt.

Ernstige hemofilie A ervaart vaak bloeden zonder duidelijk trauma veroorzaakt door dagelijkse activiteiten. Kinderen hebben geen gewrichtsbloeding vóór terugtrekking. Zacht weefsel bloeding komt vaak voor. Gezamenlijke bloeding begint vaak na lopen te lopen. Als er geen effectieve alternatieve behandeling is, herhaalt Gewrichtsbloeding kan bij patiënten jaren geleden vaak leiden tot chronische hemofiele artropathie, wat kenmerkend is voor ernstige patiënten, maar zelfs bij patiënten met ernstige hemofilie is het begin van bloeden intermitterend en treedt het weken, maanden of zelfs jaren niet op. Ernstige bloeding is niet ongewoon.Er zijn ook ernstige gevallen gediagnosticeerd op volwassen leeftijd.Naast hersenbloeding is plotselinge dood door bloeding zeldzaam.

Matige gevallen kunnen hematoom en gewrichtsbloeding hebben en worden vaak veroorzaakt door duidelijk trauma, enkele kunnen gewrichtsmisvormingen hebben, maar verschijnen zelden vóór de volwassenheid.

Milde gevallen hebben zelden gewrichtsbloeding, geen gewrichtsvervorming, bloeden afleveringen zijn niet gemakkelijk te voorkomen, vaak veroorzaakt door duidelijk trauma, veel patiënten hebben slechts een lichte geschiedenis van gemakkelijk over het hoofd gezien bloeden, vaak gediagnosticeerd door chirurgie-geïnduceerde bloeden.

De meeste dragers hebben geen bloedingsverschijnselen FVIII: C minder dan 45% kan hemorragische afwijkingen veroorzaken na chirurgie en groot trauma Zeer weinig FVIII: C minder dan 5% is klinisch matige hemofilie A, soms gediagnosticeerd als vrouwelijke hemofilie. .

1. Gewrichtsbloeding is een van de typische bloedsymptomen van deze ziekte. Het komt voor in meer dan 2/3 gevallen. Het komt vaak voor bij trauma. Na lopen en sporten zijn de meest voorkomende plaatsen van gewrichtsbloeding het kniegewricht en het enkelgewricht. , ellebooggewricht, heupgewricht, schoudergewricht en polsgewricht, gewrichtsbloeding is gerelateerd aan het gewicht en de activiteitsintensiteit van het gewricht. Er is zeer weinig gewrichtsbloeding bij kinderen vóór de peuter. Gewrichtsbloeding komt vaak uit de synoviale bloedvaten van het gewricht en bloed komt het gewricht binnen. In de holte en osteofyten is er licht gewrichtsongemak aan het begin van gewrichtsbloeding, die enkele minuten tot enkele uren duurt, vervolgens wordt de pijn geleidelijk verergerd, zijn de gewrichten lokaal gezwollen en de koorts heet. Wanneer het bloed in de huid of onder de huid doordringt, kunnen er roodheid en ecchymose zijn. Limiet, soms kunnen patiënten lage koorts hebben, maar overduidelijke langdurige koorts suggereert vaak co-infectie. Vanwege de relatie tussen de gewrichtsstructuur is gewrichtsbloeding vaak zelfbeperkend. Wanneer het bloeden stopt, wordt het bloed in sommige gewrichten geleidelijk geabsorbeerd binnen enkele dagen tot weken. De gewrichtsfunctie wordt geleidelijk hersteld.Herhaalde gewrichtsbloeding veroorzaakt chronische schade aan het gewricht, synovitis, vernietiging van het gewrichtskraakbeen, bothyperplasie en atrofie. Hyperplasie van het gezicht en osteofytvorming, stenose van de gewrichtsruimte en osteonecrose en cystische veranderingen, wat leidt tot gewrichtsmisvorming en disfunctie, ernstige claudicatie, als vroege vervangingstherapie voor gewrichtsbloeding, laat patiënten vaak vroeg stoppen met bloeden En pijn en versnellen de bloedabsorptie, om ernstige hemofiele gewrichtsaandoeningen en invaliditeit van de patiënt te voorkomen, hemofilie A-patiënten met kleine gewrichtsbloeding en wervelgewrichten die zelden bloeden.

2. Spierbloeding en hematoom zijn kenmerken van hemofilie en andere stollingsfactordeficiënties Andere hemorragische ziekten zijn zeldzaam, treden vaak op na trauma of activiteit, of kunnen voorkomen in gevallen waarin het trauma niet duidelijk is, kan in enig deel voorkomen, maar Gedwongen spiergroepen komen vaker voor, ongeveer 75% van de patiënten heeft spierbloeding en hematoom, subcutane en spierbloeding hebben de neiging zich te verspreiden, hematoom kan geleidelijk toenemen, ernstige gevallen, vooral retroperitoneale bloeding, kunnen bloedarmoede en shock veroorzaken, hematoomcompressie is belangrijk Ernstige orgaangevolgen, retroperitoneale bloeding kan verlammende darmobstructie veroorzaken, hematoom in de borst of nek kan luchtwegobstructie veroorzaken, lagere hematoom in de buik leidend tot urinewegobstructie kan de nierfunctie beïnvloeden, hematoomcompressie zenuw kan zenuwbeschadiging veroorzaken, bloedingen in de oksel. Vaak uitschakelen, de frequentie van spierbloeding is kuit, dij, billen, onderarmen en buik.

3. Huid- en slijmvliesbloeding Het bloeden van de huid en slijmvliezen is geen kenmerk van deze ziekte. Andere hemorragische ziekten hebben vaak bloedingen in de huid en slijmvliezen. Hemorragische ziekte wordt gekenmerkt door geen bloeden, maar schilferige siltatie. Vlek, en vaak vergezeld van subcutane verharding, een klein hematoom gevormd door bloeding onder de dermis, vaak veroorzaakt door klein trauma, vaak bloeden wanneer de huid een grote wond heeft, slijmvliesbloeding komt vaak voor, kleine wonden in het slijmvlies veroorzaken vaak continu bloeden, geen Het is niet gemakkelijk om de vervangingsbehandeling te stoppen. De kleine wondjes in het tandvlees, de tong en andere mondslijmvliezen blijven vaak bloeden. Als de vervangingsbehandeling niet wordt gebruikt, kan dit leiden tot ernstig bloedverlies. De maag-darmbloeding komt niet vaak voor. De bloeding is vaak ernstig en het bovenste spijsverteringskanaal kan worden beschadigd als gevolg van voedsel. Mucosale of maagzweren veroorzaakt door 5 keer de incidentie van maagzweren bij volwassen hemofiliepatiënten.

4. De incidentie van valse tumoren is ongeveer 2%. Het komt vaker voor bij patiënten met ernstige hemofilie A-deficiëntie vervangende therapie. De gemeenschappelijke delen zijn dijen, bekken en iliopsoas, die ook kunnen voorkomen in de billen, kuiten, voeten, onderarmen en handen. Na traumatische bloeding wordt een cystisch hematoom gevormd onder het periosteum en onder de pees. Als het bloed in het hematoom niet wordt geabsorbeerd, wordt het bloed vernietigd en de lokale osmotische druk verhoogd. De herhaalde bloeding in de capsule neemt vaak binnen enkele jaren in volume toe, waardoor het wordt samengedrukt en vernietigd. Corrosie van omliggende weefsels om pseudotumor te vormen, pseudotumor is een complicatie van het risico op hemofilie, het kan in drie soorten worden verdeeld, de eerste is een eenvoudige cyste, de pedikel is verbonden met de spier fascia, de tweede is cystic in het begin, Vanwege de vasculaire toevoer die het nabijgelegen bot en periosteum beïnvloedt, wordt echter botabsorptie en cyste-vorming veroorzaakt, en de derde is de scheiding van periosteum en bot als gevolg van subperiostale bloeding.

5. Urinewegbloeding ernstige hemofilie Een veel voorkomende, urinekleur kan bruinrood of felrood zijn, afhankelijk van de hoeveelheid bloeding, de bloedingslocatie bevindt zich meestal in het nierparenchym, meestal unilaterale, maar ook bilaterale nierbloeding Bloeding kan ook optreden in de lagere urinewegen en de hoeveelheid bloeding is over het algemeen klein.

6. Hemorragische patiënten die na de operatie geen alternatieve behandeling hebben ondergaan, veroorzaken vaak ernstige bloedingen.De abnormaliteit van de bloedingen zit niet alleen in de operatie, hoewel het volledig hemostase is, is het heel gebruikelijk om na uren of zelfs dagen na de operatie ernstige bloedingen te hebben. Niet-genezende of slechte genezing, of het nu gaat om een grote operatie of een kleine operatie, moet vóór de operatie worden vervangen totdat de wond is genezen.

Hemofilie Een cheque

Screening voor alle endogene coagulatiesystemen kan worden uitgebreid, inclusief partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (APTT), Biggs-tromboplastineproductietest (TGT), eenvoudige tromboplastineproductietest (sTGT), plasma Hercalcificatietijd en stollingstijd (CT), als gevolg van verschillen in gevoeligheid van verschillende tests, kan normaal zijn in milde en subklinische gevallen en APTT-tests hebben ook gevoeligheidsverschillen in FVIII: C-niveaus als gevolg van verschillende combinaties van reagentia, protrombinetijd ( PT) De trombinetijd (TT) is normaal, de bloedingstijd (BT) is over het algemeen normaal en enkele kunnen enigszins worden verlengd vanwege bariumsulfaatadsorptie of aluminiumhydroxidegeladsorptie van normaal plasma dat FVIII: C en FXI: C bevat zonder FIX : C, dus met gebruik van normaal adsorptieplasma en serum voor APTT-correctietest of: Biggs TGT kan het gebrek aan hemofilie A, B en FXI, FVIII bevestigen: C kan worden bepaald met één- of tweefasenmethode, eenfasemethode vereist geen FVIII-matrixplasma, terwijl de tweede-fase-methode nu minder wordt gebruikt vanwege een gecompliceerde operatie.De FVIII: C-test kan een grote fout hebben vanwege de bekwaamheid van het reagens of de operator, enz., En de FVIII-antigeen (FVIII: Ag) -bepaling kan het FVIII-eiwit bepalen. Sommigen lijden Normale of milde reductie en FVIII: C is bijna niet detecteerbaar, wat wijst op de aanwezigheid van disfunctionele FVIII-moleculen, ook bekend als CRM, en sommige patiënten met FVIII: Ag en FVIII: C zijn bijna niet detecteerbaar, genaamd CRM-, FVIII: C Het wordt uitgedrukt als een percentage van het normale gemiddelde of een eenheid (U) per milliliter plasma, U is gelijk aan 100%, normaal menselijk plasma bevat FVIII: C1-eenheid per milliliter en hemofilie patiënt vWF: Ag is normaal.

Vanwege de snelle ontwikkeling van moleculaire biologietechnieken, hoewel de meeste laboratoria onvoorwaardelijk zijn, is het mogelijk geworden om hemofilie op moleculair niveau te diagnosticeren en is het gebruikt voor prenatale diagnose en dragertests. Momenteel kunnen indirecte genetische diagnose en directe genetische diagnose worden gebruikt. De methode van indirecte diagnose maakt gebruik van genbindingsanalyse en vereist een proband, en de probandmoeder is heterozygoot voor de analyseplaats, en er zijn drie polymorfe genetische markers gekoppeld aan het gen gerelateerd aan hemofilie A: 1 beperking Endonuclease-fragmentlengtepolymorfisme (RFLP): Polymorfe locaties die in binnen- en buitenland worden gebruikt, omvatten BcL I, HindIII, XbaI, BgLI, enz. Bij gebruik van een enkele polypeptideplaats is de heterozygootdetectiesnelheid minder dan 50%. Daarom moeten meerdere locaties in combinatie worden gebruikt om de detectiesnelheid te verhogen, die meer dan 90% in het buitenland heeft bereikt; 2 variabele nummer tandemherhaalvolgorde (VNTR), omdat het menselijke genoom enkele verschillende nucleotideherhaalsequenties bevat, hebben deze tandemherhalingen verschillende kopie-aantallen. Het kan ook DNA-restrictiefragmentlengtepolymorfisme veroorzaken en wordt gebruikt voor indirecte genetische diagnose.De VNTR-site S52 die zich buiten het FVIII-gen bevindt en nauw verbonden is binnen het gen, wordt vaak gebruikt voor analyse. apI-digestie en Southern-blotting; 3 korte herhaalvolgorde (STR) heeft hoge applicatiewaarde, er is gevonden dat er 2 STR's in het FVIII-gen zijn, 1 in intron 13 en 1 in intron 22 in.

RFLP heeft grote bruikbaarheid en beperkingen, soms vereist het directe genetische diagnose Directe meting van gensequentie kan pathogene genen direct detecteren, de meest nauwkeurige diagnose van hemofilie stellen en een basis vormen voor onderzoek naar moleculaire pathogenese. Directe genetische diagnose werd voornamelijk uitgevoerd door denaturerende gradiëntgelelektroforese (DGGE) en enkelstrengs conformatiepolymorfisme-analyse (SSCP) gecombineerd met sequentiële analyse.

Afhankelijk van de aandoening, klinische manifestaties, symptomen, tekenen, kies ECG, B-echografie, X-ray, CT, MRI, biochemie en andere tests.

Hemofilie Een diagnose en identificatie

1. Diagnostische criteria

(1) Klinische manifestaties: 1 mannelijke patiënten, met of zonder familiegeschiedenis, familiegeschiedenis met toevallige erfelijke overerving, vrouwelijk homozygoot type kan voorkomen, zelden gezien; 2 gewrichten, spieren, diepe weefselbloeding, spontaan Over het algemeen zijn er langdurige wandelingen, overmatige inspanning, geschiedenis van chirurgie (inclusief kleine chirurgie zoals tandextractie), gewrichtsvervorming veroorzaakt door herhaalde gewrichtsbloeding en herhaalde tumoren veroorzaakt door herhaalde bloeding in diepe weefsels (bloedcysten).

(2) Laboratoriumonderzoek: 1 stollingstijd (reageerbuismethode) zware verlenging, middelgrote normale, lichte, subklinische normaal; 2 geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), ernstig verlengd, kan normaal zijn vers en geadsorbeerd plasma Correctie, milde extensie of normaal, subklinisch normaal; 3 bloedplaatjes, bloedingstijd, normale bloedstolselterugtrekking; 4 normale protrombinetijd (PT); 5VIII procoagulante activiteit (FVIII: C) verminderd of minimaal; Het von Willebrand Factor-antigeen (vWF: Ag) was normaal en FVIII: C / vWF: Ag was aanzienlijk verminderd.

(3) Ernstclassificatie.

(4) Verworven hemofilie A (verworven FVIII-tekort) veroorzaakt door FVIII-antilichaam.

2. Prenatale onderzoeken en drageronderzoeken Genetisch onderzoek van familieleden die mogelijk drager zijn, is belangrijk bij genetische counseling, maar er moet worden opgemerkt dat ongeveer 30% van de patiënten nieuwe mutaties heeft in plaats van genetisch gewin, recombinant DNA. De techniek biedt een zeer voordelig middel voor prenatale diagnose en draagstatuscontrole.De familie die restrictiefragmentlengtepolymorfisme (RFLP) -analyse kan uitvoeren, moet 1 mannelijke patiënt omvatten en de moeder is heterozygoot op 1 RFLP-marker. a.

(1) Prenatale diagnose: 1FVIII: C en vWF-bepaling: in het verleden werd, afhankelijk van de zwangerschap 18 tot 21 weken, foetaal bloed gemeten met foetale microscopie om de niveaus van FVIII: C en vWF te detecteren, maar in 1978 tot 1983 werd dit in de Verenigde Staten toegepast. Methoden Er waren slechts 92 gevallen van prenatale diagnose en naar schatting 300 foetussen hadden het risico op hemofilie A. De reden waarom deze prenatale diagnosemethode niet veel werd gebruikt, was dat de abortus veroorzaakt door foetale microscopie maximaal 6% was. Het faalpercentage van bloedafname kan 13% bereiken (12/92) RFLP van 2FVIII biedt een betrouwbare methode voor prenatale diagnose Momenteel zijn er twee methoden voor het extraheren van embryonaal DNA: bemonstering van embryo's van 3 maanden oud; 8 tot 11 weken vlokkentest, om aan de RFLP-voorwaarden te voldoen, dat wil zeggen, moet een proband hebben, de moeder van de proband moet heterozygoot zijn voor de restrictieplaats, met behulp van PCR-technologie om RFLP-analyse sterk te vereenvoudigen, maar er zijn Sommige beperkingen, sommige families hebben geen DNA-markers beschikbaar, kunnen alleen vertrouwen op de detectie van FVIII: C en vWF.

(2) Onderzoek van de drager: de mannelijke en normale vrouwelijke zonen zijn normaal en de geboren dochters zijn dragers; de vrouwelijke drager en de normale mannelijke zoon hebben een kans van 50% om een hemofiliepatiënt te zijn. De dochter heeft een kans van 50% om drager te worden van het ziekteverwekkende gen; de vrouwelijke drager en de zoon van de mannelijke patiënt hebben een kans van 50% om een hemofiliepatiënt te zijn, en de dochter is een drager van het ziekteverwekkende gen of een patiënt met hemofilie Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten zijn zonen en dochters. Gelukkig is deze kans uiterst zeldzaam. Hoewel er meldingen zijn van hemofilie in hemofilie en hemofilie dragers, vrouwelijk bloed Het is zeer zeldzaam voor patiënten met AIDS, sommige vrouwelijke patiënten met abnormaal X-chromosoom, zoals het syndroom van Turner, heterozygoot X en andere X-chromosoomgebrek, kunnen ook worden geassocieerd met hemofilie, als het normale X-chromosoom van de drager onevenredig wordt geremd (Niet-balans X inactivering), het kan ook symptomen vertonen van bloedende vrienden.

Er zijn drie methoden voor het beoordelen van vrouwelijke pathogene gendragers: 1 zeker dragers: dochters van hemofilie A-patiënten; moeders die meer dan 2 hemofiliepatiënten hebben; moeders die 1 hemofiliepatiënt hebben, hun families Er zijn 1 of meer patiënten met hemofilie A, 2 kunnen dragers zijn: een vrouwelijk lid van een vrouw heeft een patiënt met hemofilie A en haar eigen zoon heeft geen hemofilie, of De zonen van hemofilie A en de dochters van hun baby's (de maagden van de patiënten); de tantes van hemofilie A-patiënten en hun dochters (dwz de neven van de patiënten), 3 zijn waarschijnlijk dragers: Bijna een derde van de patiënten met hemofilie A heeft sporadische gevallen, en niemand in de familie van hun moeder heeft hemofilie A. Echter, met behulp van moderne moleculaire biologietechnieken om hun families te onderzoeken, zijn er dragers. Omdat het ziekteverwekkende gen zich in een staat van verhulling bevindt, kan het ook zijn omdat de volgende generatie mannetjes van de ziekteverwekkende gendragers minder zijn en ze niet worden weergegeven. Het aantal hemofiliepatiënten dat wordt veroorzaakt door nieuwe genetische mutaties is erg klein.

De FVIII-intron 22-inversie werd direct gedetecteerd door PCR of de BclI-plaats in het FVIII-gen, en de polymorfismen van de DXS52 (ST14) -plaatsen buiten de STR- en FVIII-genen in introns 13 en 22 waren genetisch gekoppeld. Analyse, Wang Xuefeng, Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Ruijin Hospital, enz., Testte 21 families, waarvan het diagnostische percentage 94,7% was. Als de gecombineerde gensequentietest, kan het diagnostische percentage 100% bereiken, en de inversie van het intron 22 is direct Het diagnostische percentage was 47,6%; het diagnostische percentage van BclI-site was 27,8%; het diagnostische percentage van STR in introns 13 en 22 was respectievelijk 28,6% en 29,4%; het diagnostische percentage van DXS52 was 81,3%, dus hemofilie De dragertest en de prenatale diagnose van de ziekte A kunnen eerst de inversie van het intron 22 detecteren, als het resultaat positief is, kan de diagnose worden gesteld; als de inversie van het intron 22 negatief is, kan het FVIII-gen worden gebruikt. , resulteert meerpolymorfisme buiten de site voor genetische koppelingsanalyse om de uiteindelijke diagnose te stellen.

Differentiële diagnose

1. Klassieke hemofilie A moet worden onderscheiden van de ziekte van von Willebrand (vWD) Het voorkomen van vWD is gerelateerd aan het ontbreken van Fvon in vivo von Willebrand-factor (vWF) .Daarom is het niveau van FVIII in vWD Het neemt ook af, hoewel de grootte van de daling bij verschillende patiënten behoorlijk kan verschillen.Voor patiënten met vWD, hoewel de synthese van FVIII normaal is, wordt de halfwaardetijd in het lichaam verkort vanwege de afname van het niveau van zijn vWF. Andere manifestaties van vWD en hemofilie A hebben een langere bloedingstijd, verlaagde vWF-antigeenniveaus en verlaagde door ristocetine geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.

2. Differentiatie van andere erfelijke stollingsfactor-deficiënte ziekten die APTT-verlenging veroorzaken, zoals stollingsfactor IX, XI, XII, kallikreïne, gebrek aan kininogeen met hoog molecuulgewicht, enz., Alleen factor VIII-deficiëntie en factor IX-deficiëntie Case-manifestaties hebben de kenmerken van X-gebonden overerving, en alleen het ontbreken van deze twee factoren heeft invloed op de gewrichten, wat resulteert in een handicap. Hemofilie A kan alleen worden onderscheiden van hemofilie B. door specifieke onderzoeken. Mannen of vrouwen kunnen factoren ontwikkelen. XI is deficiënt en heeft minder bloedingen dan klassieke hemofilie.

3. Vanwege FXII, kallikreïne, veroorzaakt het gebrek aan kininogeen met hoog molecuulgewicht geen klinische bloeding, daarom is het gemakkelijk te onderscheiden van klassieke hemofilie, milde hemofilie (FVIII-niveau is ongeveer normaal 15%) moet rekening houden met het ontbreken van een combinatie van factor V en factor VIII, hoewel zowel APTT als PT een lichte verlenging kunnen hebben, tenzij het ontbreken van een dergelijke combinatie wordt overwogen, wordt vaak de juiste diagnose niet verkregen.

4. Verworven factor VIII-tekort (verworven hemofilie A) wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van anti-FVIII-antilichamen in het bloed.De klinische manifestaties van bloeding zijn dezelfde als die van hemofiliemethyl, maar de mate van bloeding is vaak zwaarder. Kan voorkomen bij gezonde mensen, vrouwen (vooral tijdens de zwangerschap), ouderen en sommige patiënten met immuunziekten, laboratoriumtests, langdurige APTT en S-CT, en dezelfde hoeveelheid normaal plasma kan het gebrek aan STGT of BTGT niet corrigeren, De titer van de remmer (anti-FVIII-antilichaam) is verhoogd en de identificatie is nauwkeuriger en de Bethesda-methode wordt vaak gebruikt in klinisch onderzoek.

Hemofilie A, hemofilie B en factor XI-deficiëntie en laboratoriumkenmerken van verworven hemofilie A worden gezien.

5. Hemorragische ziekte veroorzaakt door hemofilie A en hematoom kan worden verward met andere ziekten wanneer de diagnose niet duidelijk is. Bijvoorbeeld, diep hematoom wordt aangezien voor suppuratieve laesies en incisie en drainage worden uitgevoerd; iliopsoas-bloeding wordt aangezien voor appendicitis; Verkeerd gediagnosticeerde retroperitoneale hematoom als appendixabces; hemofilie Een gewrichtsbloeding werd aangezien voor tuberculose, artritis en sarcoom, enz., Bloeding of hematoom veroorzaakt door hemofilie werd aangezien voor niertumor, longziekte, spijsverteringskanaalzweer, intra-abdominale bloeding Als perforatie van de zweer, darmobstructie, enz. Zijn gemeld.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.