Ziekte van Machado-Joseph

Inleiding tot de ziekte van Machado-Joseph De ziekte van Machado-Joseph (MJD) is vernoemd naar de eerste twee achternamen (AntoneJoseph en Machado), en staat ook bekend als de ziekte van Azoren vanwege de ziekte op de Azoren-eilanden. Seksueel degeneratieve zenuwstelsel degeneratieve ziekten. De ziekte van Machado-Joseph is een type erfelijke spinocerebellaire ataxie (type III, SCA3) met cerebellaire ataxie, piramidaal kanaal, abnormale spierspanning en tonisch en ander extrapiramidaal syndroom, ledematen Spieratrofie en sensorische stoornissen, extraoculaire pezen en nystagmus worden gekenmerkt door autosomaal dominante overerving. De ziekte werd voor het eerst gemeld door Nakano (1972), waarvan werd gedacht dat het een erfelijke ziekte van de bloedlijn van Portugal was en is de laatste jaren ook in zwarte en gele families aangetroffen. China rapporteerde voor het eerst in 1988, dus het wordt hier apart vermeld. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: de incidentie is ongeveer 0,006% -0,01% Gevoelige mensen: geen speciale mensen Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: ataxie

Oorzaak van de ziekte van Machado-Joseph

(1) Oorzaken van de ziekte

Eerdere studies hebben aangetoond dat het Machado-Joseph-ziektegen (MJD1) zich in het chromosoom 14q32.1-gebied bevindt en het derde exon van het gen nabij het 3e uiteinde is een onstabiele CAG-herhaling (C: cytosine; A: adenine) ; G: guanine), coderend voor het MJD1-genproduct ataxine-3, de polyglutamine-keten, de normale functie van ataxine-3 is nog steeds onduidelijk en de verlengingsmutatie leidt tot de ziekte van Machado-Joseph, en het CAG-kopienummer is 60 ~ 84 (normaal CAG-kopienummer is 14 tot 47), kan de gecodeerde polyglutamine-keten de eiwitbasis van de ziekte zijn en heeft een toxisch effect op het zenuwstelsel.

(twee) pathogenese

Studies hebben aangetoond dat de mutant ataxine-3 kan worden geïntegreerd in gekweekte cellen en beschadigde gebieden van MJD-patiënten, wat resulteert in neuronale vorming van neuronale intranucleaire insluitsels (Nll's) en de dood van geïnfecteerde cellen kan veroorzaken.

MJD is een van ten minste 8 neurodegeneratieve ziekten (de ziekte van Huntington, SCA1, enz.) Veroorzaakt door CAG-herhalingen. Het aantal CAG-herhalingen is positief gecorreleerd met de ernst van pathologische veranderingen. Dit is een belangrijk kenmerk van de ziekte van Machado-Joseph, maar NII-vorming en neuronen De relatie tussen denaturatie is onduidelijk.

Wang et al. Vonden dat ataxine-3 een interactie aangaat met de homologen RAD23, HHR23A en HR23B van twee menselijke gist-DNA-reparatie-eiwitten, en dat ataxine-3 een interactie aangaat met de N-terminale ubiquitine-achtige regio van het HHR23-eiwit, de laatste voor nucleosiden. Zure excisieherstel is uiterst belangrijk. Bovendien wordt HHR23A aangevuld met ataxine-3 om de nucleaire insluitingslichamen te vormen die worden gevormd door de mutant ataxine-3. De resultaten suggereren dat deze interactie verband houdt met de normale functie van ataxine-3, die in MJD kan voorkomen. HHR23 disfunctioneel eiwit.

Isica et al. En Yasuhiro vergeleken de CAG-herhalingen van 6 tot 12 weefsels van Machado-Joseph-patiënten en ontdekten dat er verschillen zijn in het aantal CAG-herhalingen in verschillende weefsels, dat wil zeggen dat patiënten met de ziekte van Machado-Joseph somatisch mozaïek hebben (SM), maar De selectiviteit van laesies bleek niet gerelateerd te zijn aan SM. In 1998 rapporteerden Cancel et al. Dat er mogelijk geen SM is bij patiënten met de ziekte van Machado-Joseph. Lima et al waren van mening dat zeer repetitieve CAG-haplotypes werden geassocieerd met vroege aanvangleeftijd.

Van Alfen et al. Meldden dat een Nederlands gezin 2 generaties van 4 mensen had met een CAG-herhalingsnummer van 53-54, behalve het jongste, dat rusteloos beensyndroom en sensorimotorisch axonalisme vertoonde met onvrijwillige samentrekking van spiervezels. Polyneuropathie, de auteurs geloven dat het aantal CAG-herhalingen gerelateerd is aan de pathogenese en gerelateerd is aan rusteloze benen syndroom en schade aan de perifere zenuw.

Zhou Yongxing analyseerde de herhalingen van CAG (cytosine adenine guanine) aan het 3e uiteinde van het gencoderingsgebied van 15 patiënten en 18 gezonde mensen uit 4 families. Het bleek dat alle 15 patiënten verlenging van de CAG hadden en het aantal herhalingen was 72-86. In vergelijking met normale mensen (14-40) was het verschil significant. Bovendien was de aanvangsleeftijd significant negatief gecorreleerd met het aantal CAG-herhalingen. Er was geen significante correlatie tussen klinische symptomen en het aantal CAG-herhalingen. Verdere analyse van het aantal CAG-herhalingen in elke generatie van de familie Er is geconstateerd dat er intergenerationele instabiliteit is in het aantal CAG-herhalingen. Deze instabiliteit is de moleculaire genetische basis van het fenomeen van klinisch genetische voortijdige opkomst. Shao Ziqiang et al. Bestudeerde en vergeleek CAG van meer dan 30 weefsels bij 4 Chinese patiënten met de ziekte van Machado-Joseph. Het aantal herhalingen suggereert dat er geen verschil is in CAG-herhaalexpansie in verschillende weefsels van patiënten met de ziekte van Machado-Joseph, maar de CAG-herhaling en de gecodeerde polyglutamine-keten spelen verschillende rollen in zieke neuronen en andere normale weefselcellen; De gevoeligheid van histiocyten voor de pathogene effecten van CAG-herhalingen en hun expressieproducten polyglutamine-keten kan een belangrijke rol spelen bij de ziekte van Machado-Joseph.

Pathologische veranderingen: pathologisch worden de centrale en perifere zenuwen uitgebreid beschadigd, zeer selectieve invasie van de substantia nigra en de binnenkant van de globus pallidus, motorische neuronen van de hersenstam en het ruggenmerg, en de dentate nucleus van het cerebellum, gemanifesteerd als substantia nigra, dentate nucleus, pons, Hersenstam cerebrale kern, Clerke-kolom en degeneratie van de voorste hoorncellen, milde gliale celproliferatie, een klein aantal kan de cerebrale cortex, thalamus, reticulaire structuur, onderste olijfkern en autonoom zenuwcentrum beïnvloeden.

Een ander kenmerk van de pathologie is dat de getroffen delen van de neuronen intranucleaire insluitsels hebben. Hoewel de cytotoxiciteit van de insluitingslichamen in de kern controversieel is, zijn de insluitingslichamen in de neuronen de neuropathologische kenmerken van CAG-herhaalziekten geworden, waarbij meer zenuwstelsels betrokken zijn. In dit deel kan deze diffuse nucleaire pathologiemerker verschijnen in MJD, de ziekte van Huntington, ruggenmerg en balspieratrofie, wat suggereert dat deze nucleaire pathologie een karakteristieke verandering kan zijn in veel neuronen in CAG-herhaalziekte. Er is enige invloed op de nucleaire functie.

Yamada et al. Toonden met immunohistochemie aan dat polyglutamine een groot aantal neuronen in de nucleaire kern uitbreidde en accumuleerde.Deze nucleaire afwijkingen omvatten vele neuronen in het centrale en perifere zenuwstelsel, waaronder eerdere conventionele pathologie. In de hersenschors, thalamus en het autonome zenuwcentrum kunnen deze nieuwe plaatsen van betrokkenheid aangetoond door polyglutamine-immunohistochemie worden geassocieerd met recente klinische en neuroradiologische corticale disfunctie en autonome disfunctie.

Fujigasaki en andere onderzoeken hebben aangetoond dat in twee verschillende gevallen ataxine-3 wordt toegevoegd aan de kern en deelneemt aan het proces van insluitingsvorming in de kern.In de normale hersenen is de primitieve ataxine-3 aanwezig in het ubiquitine-positieve nucleaire inclusielichaam. In Marine Co wordt gesuggereerd dat ataxine-3 wordt toegevoegd aan de nucleaire insluitingslichamen, zelfs in de zenuwcelkern van de polyglutamine-keten zonder pathologische expansie. In de MJD-hersenen, anti-ataxine-3-antilichaam, anti-ubiquitine-antilichaam en Immunohistochemische analyse zoals monoklonaal antilichaam IC2 identificeerde verlengde polyglutamine-ketens.De resultaten toonden aan dat het aantal en de diameter van Nll's die door verschillende antilichamen worden herkend verschillend waren. Immunoblotting met fluorescerende immunoassay met dubbele precisie bevestigde ook dezelfde inclusie. Deze resultaten in vivo suggereren dat de verlengde ataxine-3 een centrum vormt, terwijl de oorspronkelijke ataxine-3 de kern binnengaat om het centrale gedeelte te omringen en vervolgens wordt geactiveerd door de ubiquitine / ATP-afhankelijke route. -3 kan aan de kern worden toegevoegd en intranucleaire inclusielichamen vormen, wat suggereert dat ataxine-3 kan werken onder de neurotoxische effecten van bepaalde stressfactoren zoals veroudering en polyglutamine-ketens die op zenuwcellen werken. Bit in de kern.

Coutinho rapporteert de pathologische manifestaties van een familie Naast de gemeenschappelijke laesies zijn er sensorische centra, mediale mediale kolommen en dunne bundelkernen en degeneratie van de wigbundelkern.

Preventie van de ziekte van Machado-Joseph

Genetische counseling, preventiemaatregelen omvatten het vermijden van naaste familieleden, carrier genetische testen en prenatale diagnose en selectieve abortus om de geboorte van kinderen te voorkomen.

Complicaties bij de ziekte van Machado-Joseph Complicaties, ataxie

De ziekte van Machado-Joseph is een type erfelijke spinocerebellaire ataxie (type III, SCA3), met extraclinaal syndroom zoals cerebellaire ataxie, piramidaal kanaal, abnormale spierspanning en toniciteit, ledematen Spieratrofie en sensorische stoornissen, extraoculaire pezen en nystagmus zijn kenmerkend.

Machado-Joseph ziektesymptomen voorkomende symptomen nystagmus sensorische stoornis extrapiramidale schade dysarthrie parese cerebellaire ataxie fasciculatie slaapstoornis ataxie dysplasie myoclonus

1. Belangrijkste klinische kenmerken

Cerebellaire ataxie en verschillende gradaties van piramidale tekens, extrapiramidale tekenen of perifere spieratrofie zijn de belangrijkste klinische kenmerken.

2. Klinische classificatie

De klinische manifestaties van patiënten met verschillende beginleeftijden waren enigszins verschillend.Coutinho classificeerde de ziekte in 3 typen volgens klinische manifestaties: type I was 15%, de leeftijd van aanvang was eerder, 20 tot 30 jaar oud, met piramidaal teken, extrapiramidale schade teken Progressieve extraoculaire spierverlamming, kan gezichtsspieren, spiertrekkingen en milde cerebellaire disfunctie en andere tekenen hebben, de snelste vooruitgang, stierf meestal op 45-jarige leeftijd; type II, ook bekend als de ziekte van Joseph, goed voor 38%, 30 50 jaar oud, gekenmerkt door cerebellaire disfunctie en piramidale kanalen, met of zonder extraoculaire pees, geen extrapiramidale symptomen, milde symptomen, de leeftijd van overlijden is ongeveer 60 jaar oud, type III is ook bekend als de ziekte van Machado, goed voor 47%, de leeftijd van aanvang is later, 50-60 jaar oud of 60 jaar oud, met cerebellaire disfunctie en motorische neuronefropathie (symmetrische extremiteit spieratrofie), met of zonder extraoculaire pees en kegel Lichaamsteken, trage voortgang, goede prognose, niet alle patiënten kunnen voldoen aan de bovengenoemde 3 types, en sommige gevallen zijn gemengd type 3, Jardim et al waargenomen 62 gevallen van MJD-patiënten, vonden type I MJD en nucleaire oogspier Verlamming is positief gecorreleerd; type III MJD is positief geassocieerd met supranucleaire oftalmoplegie De gemiddelde lengte CAG ouderen en piramidale tekens en gerelateerde dystonie.

Maruvama et al. Stelden een nieuwe classificatiemethode voor op basis van CAG-herhaallengte en klinisch onderzoek: type A (adolescent type): hyperreflexie en dystonie, geen proprioceptie; type C (volwassen type): reflexafname en proprioceptie, geen Dystonie; type B (intermediair): gemengd type, tussen de twee.

3. Belangrijkste symptomen en tekenen

De eerste klinische symptomen zijn meestal ataxia-gang, vroege manifestaties zijn onder meer zacht gehemelte, dysartrie, verticale of horizontale nystagmus en problemen met ooglidopening, moeite met oogbolzicht, convexe ogen in het late stadium, vooral het gezicht. Periorale en linguale spiervezels tremor en atrofie, oogcontractuur, sommige patiënten hebben gezichts- of zachte diafragmatische hernia en V, VII, IX ~ XII herseninnervatie spierbetrokkenheid, spierrigiditeit, sputum en pathologische symptomen positief piramidaal teken Er kunnen ook hyperkinesie en dystonie zijn, extrapiramidale symptomen zoals hand en voet, en spiertrillingen van de ledematen en terminale spieratrofie. Er kan ook sprake zijn van hypothalamisch trillingsverlies en ongeveer 1/3 van de patiënten heeft scoliose. Boogvormige voet, knuppel en andere symptomen van botvervorming.

De oogbewegingsstoornis van deze ziekte is vrij karakteristiek.De meeste gevallen hebben extraoculaire spierspasmen, impulsieve oogbewegingsstoornis en andere abnormale oogbewegingen, horizontale of verticale nystagmus, maar ook exoftalmo's, diplopie, optische atrofie, gepigmenteerde netvliesdegeneratie, enz. Oogziekte

Schols et al. Meldden dat 45% van de patiënten rusteloos benen syndroom heeft en andere patiënten met autosomaal dominante cerebellaire ataxie zeldzaam zijn. Rusteloos benen syndroom is een veel voorkomende, maar niet de enige oorzaak van slaapstoornissen bij MJD-patiënten. Leeftijdsgerelateerde, langdurige hardnekkige ziekte en betrokkenheid van hersenstam.

Shimizu analyseerde de afwijkingen van oogbewegingsafwijkingen in 12 gevallen van een MJD-familie in Japan. 12 gevallen hadden bovenoogverlamming, horizontale blik, convergerende obstakels, de meeste hadden snelle geveegde obstakels, volgde oogbewegingsstoornissen en geopende ogen. Moeilijkheden, enkele manifestaties van exophthalmos, visuele beperking, blokgolven, enz., Pupilvorm en fotoreactie zijn normaal, de auteur in combinatie met de klinische manifestaties van deze familie, meldde ook een geval van autopsie, pathologische bevindingen: spinale cerebellum Bundeldegeneratie, Clarke-kolom, voorhoorn, dentaatkern en substantia nigra pars compacta neuronen, oculaire zenuwkernneuronen waren aanzienlijk verloren, Edinger-Westfaalse kern was relatief bewaard gebleven, trochleaire kern was enigszins betrokken en kern was relatief Intacte, vestibulaire kernneuronen afgenomen, de middenhersenen terug, inclusief de bovenste humerus, de voorste en achterste gecombineerde neuronen, demyelinisatie, gliosis, mediale longitudinale bundeldegeneratie, de auteur gelooft dat de autopsiezaak oculomotorische kern Verlies, terwijl de Edinger-Westphal-kern relatief behouden is, wat een karakteristieke pathologische vondst is.

Ziekte van Machado-Joseph

Detectie van polymerase-kettingreactie (PCR) van perifere bloedlymfocyten, vruchtwater, vlokkentor, enz. Kan het aantal CAG-herhaalextensies van het MJD-gen aantonen.

Hersen-MRI-onderzoek kan hersenstam en cerebellaire atrofie hebben; T2-gewogen beelden toonden aan dat M2D-patiënten een hoog signaal hadden van 45,2% van de cerebrale pons, terwijl sporadische cerebrale pons cerebellaire atrofiepatiënten een hoog signaal hadden en de controlegroep geen hoog signaal. De MRI-kenmerken van MJD-patiënten werden beïnvloed door cerebellaire efferent en afferent en de frontotemporale kwab en globus pallidus waren geatrofieerd.

Diagnose van de ziekte van Machado-Joseph

diagnose

De diagnostische criteria zijn:

1 autosomaal dominante erfenis.

2 De belangrijkste manifestaties van het zenuwstelsel omvatten cerebellaire ataxie met piramidaal kanaal (type II), met verschillende graden van extra-piramidale tekens zoals dystonie-stabiliteit (type I), of perifere spieratrofie en sensorische stoornissen. (Type III).

3 secundaire maar meer specifieke symptomen, zoals progressieve extraoculaire spierverlamming, gezichtsspieren en linguale spiertrillingen en exoftalmo's, deze symptomen zijn niet vereist, maar helpen bij het lichamelijk onderzoek van de familieleden van de proband, Helpt vroege diagnose van patiënten.

PCR-detectie is nuttig voor diagnose Hsieh et al. Gebruikten PCR om het aantal CAG-herhalingen te detecteren dat door het MJD-gen is uitgebreid.Het wordt beschouwd als een eenvoudige, betrouwbare en betaalbare diagnostische methode voor patiënten, pre-symptomen en geboorte. diagnostische geleden.

Differentiële diagnose

Olive-ponsius-cerebellaire atrofie (OPCA) kan een oogsyndroom hebben vergelijkbaar met MJD Shimizu vergeleek Shy-Draer syndroom (SDS) oogbewegingsstoornis met 27 gevallen van OPCA en vond dat convergentie niet mogelijk is, horizontale nystagmus, verticaliteit Beperkte blik, gebrek aan visuele remming van warmwaterrespons fluoroscopie, de incidentie van OPCA is extreem laag, het verschil is statistisch significant en de ooglidopening is moeilijk, de exoftalmos en onwillekeurige beweging van het oog zijn uniek voor MJD, daarom zijn de subcomponenten van de oogbeweging Analyse, de identificatie van MJD en OPCA is gunstig.

De ziekte kan typisch zijn en het kan ook effectief zijn voor levodopa, maar tegelijkertijd kunnen dysfunctie, waaronder piramidale en cerebellaire symptomen, perifere neuropathie en / of voorhoorncellen worden geïdentificeerd.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.