若年性慢性骨髄性白血病

若年性慢性骨髄性白血病の紹介 若年性慢性白血病は小児ではまれであり、その大部分は慢性骨髄性白血病（遅い顆粒、CML）です。 乳児におけるCMLの臨床的および生物学的特性は、成人CMLとは大きく異なり、白血球と脾腫の増加を特徴としています。 基礎知識 病気の割合：0.002％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：貧血

若年性慢性骨髄性白血病の原因

（1）病気の原因

Ph1はCMLの特徴的な染色体変化であり、ランダムではないt（9; 22）（q34; q11）によって形成されます。9番染色体のブレークポイントにc-abl遺伝子があり、その変動性は100kbを超え、bcr遺伝子は22染色体、可変性の小さな5.8 kbの小さな断片は、転座後に22qおよび9q接合部でbcr / abl融合遺伝子を形成し、特定の210 kbタンパク質（P210）、チロシンキナーゼをコードします腫瘍の病因に役割を果たしており、Ph1染色体は子供のCMLに特別な状態を持っています。

1. Ph1陰性CML 5％〜10％に典型的なCML、Ph1陰性の臨床症状があり、以下の理由があります。

（1）他の染色体断片は22qに結合し、Ph1の22q-を細胞遺伝学的レベルでは容易に検出できなくなります。

（2）染色体9には破損または遺伝子再配列がありますが、22q11は破損しておらず、CML Ph1が陰性の場合、分子生物学の手法でこれらの変化を検出できます。

2. Ph1陽性急性白血病：Ph1染色体はCMLに存在するだけでなく、急性白血病の小児の3％から10％にPh1染色体があります。Ph1陽性急性白血病はCML芽球である可能性があります。血液検査でこれら2つの状態を区別することは困難ですが、分子生物学技術と組み合わせた細胞遺伝学では、Ph1陽性急性白血病はしばしば非CML特異的で非ランダムな染色体異常であることがわかりますt（9; 22）（q34; q11） bcr遺伝子以外の遺伝子再配列があり、190 kbタンパク質（P190）が産生されます。骨髄細胞のPh1染色体とP190は治療寛解後に消失しますが、CMLは逆転し、CML固有の非ランダム染色体異常tがあります（9）。 ; 22）（q34; q11）、Ph1染色体およびbcr遺伝子の再配列によって生成される210 kbタンパク質（P210）は、疾患のどの段階でも常に存在します。

（2）病因

CMLの病因はいまだ不明であり、一般に多能性造血幹細胞疾患と考えられています特定の化学物質や遺伝因子と特定の関係があります1960年、ノウェルとハンガーフォードはフィラデルフィアのCML患者で初めてPh染色体を発見しました。 Ph染色体はCMLの診断に特別な意味を持ち、陽性率は70％-90％であると考えられています。1973年、RowleyはPh染色体が染色体9および22の転座、すなわちt（9:22）（ Q34：q11）、この染色体転座は、通常9q34に位置する癌原遺伝子C-ab1と22q11のbcr癌遺伝子を融合して、高チロシンプロテインキナーゼ（PTK）活性を持つBCR-を発現することが知られています。 AML融合タンパク質は、CMLの病因の分子基盤であると考えられています。過去2年間、CMLの病因、BCR-ABL融合タンパク質の多様性、および白血病表現型との関係は、海外の分子レベルで深まりました。この研究では、3つのBCR-ABL融合遺伝子の再配列が発見されました。ABL遺伝子ブレークポイントの正確な位置は可変であり、遺伝子5 '末端の任意のセグメント> 300 kbで発生し、BCR遺伝子が壊れるためです。ポイントクラスター 主に3つあるため、BCR-ABL融合遺伝子は、BCR遺伝子ブレークポイントの位置に応じて、M-bcr、m-bcr、μ-bcr、6 BCR-ABL、および融合転写モード：b2a2、b3a2、 B3a3、b2a3、e1a2、e19a2。

1. M-bcr：BCR遺伝子ブレークポイントは5.8 kb主要ブレークポイントクラスター、つまりこの遺伝子の12-165エクソン領域にあり、ABL遺伝子との融合転写パターンはb2a2、b3a2、b3a3、b2a3、コーディングタンパク質はP210です。このタイプは、ほとんどのCMLおよび一部の急性リンパ芽球性白血病（ALL）に見られます。P210CMLは主に顆粒を含みます。細胞の成熟のほとんどは、中期および後期の顆粒期でブロックされます。影響はわずかです。

2.m-bcr：BCRブレークポイントは、二次bcrと呼ばれるエクソンe1とe2の間の54.4 kbイントロンのより上流の領域にあり、ABL融合転写モードはela2で、融合タンパク質をコードします。 P190、このタイプはごく少数のCMLおよびほとんどのALLで見られます。P190は顆粒細胞と単一細胞株の両方に影響を与え、絶対および相対単核細胞、成熟好中球、低い単一細胞比、さまざまな程度の好塩基性を示します。好中球では、末梢血中の未成熟顆粒球の割合が比較的高く、好中球アルカリホスファターゼのスコアが低い。

3.μ-bcr：BCRブレークポイントはエクソンe19とe20の間にあり、3 '末端BCRブレークポイントと呼ばれます。ABLとの融合はe19a2であり、融合タンパク質P230をコードします。このタイプの主な特徴である顆粒球白血病（CNL）は、成熟した好中球過形成であり、「隠れたまたは良性の」臨床プロセスを特徴とし、生存期間が長い。Ph細胞はBCR-ABL融合タンパク質の異常な変化に付着する可能性がある。骨髄間質細胞およびその他の細胞外マトリックス成分が減少する能力により、未熟な細胞が骨髄から血液中に放出され、それにより未熟な細胞が骨髄マトリックス微小環境の増殖および分化の通常の調節から逃れることができます。

この研究では、PML染色体の5％から10％がCML患者で陰性であることも発見されました.Ph染色体陰性患者は細胞遺伝学でt（9; 22）を発見しませんでしたが、Ph染色体陰性（Ph-CML）は分子レベルで分離可能でした。 bcr組換え（Ph-bcr CML）の2つのサブタイプとbcr組換えなし（Ph-bcr-CML）の場合、ほとんどのPh-CML患者はPh-bcr CMLであり、Ph-bcr-CML患者はごく少数であり、一部の著者後者は慢性肉芽腫白血病（CMML）であると考えられています。分子生物学的手法は、Ph-CMLの分類にとって非常に重要であり、患者の診断、治療、予後予測に特定の価値があります。Ph-bcrCMLおよびPhが考慮されます。 CMLの臨床的、血液学的、および急性の変化は同じであり、α-インターフェロン（IFN-a）の治療が優れていますが、Ph-bcr-CML患者の臨床的および血液学的性能はそうではありません通常、IFN-aの有効性も低いです。CMLは通常、慢性期、加速期、悪性期の3つのフェーズに分けられます。後者が主な死因です。唯一の有効な治療は、特に慢性の骨髄移植（BMT）です。期間の有効性は進行期よりも有意に優れているため、最も適切なBMT時間を選択することが患者の長期生存の鍵となります。 はい、悪性形質転換の時期を予測する信頼できる方法はまだありません。近年、新しい分子遺伝子マーカー、染色体11の短腕（11P）のカルシトニン（CT）遺伝子の異常なメチル化が外国で報告されています。 CMLの劣化を監視することができ、慢性期では、ほとんどの正常なメチル化が、疾患の進行中に高メチル化に変換できるため、この高メチル化HpaIIフラグメント（3.1Kb）は、CMLを平均6悪性形質転換は1か月以内に発生します（臨床症状および形態学的悪性形質転換の前）。したがって、CT遺伝子の過剰メチル化は、疾患進行の臨床モニタリングの分子マーカーとして使用できます。臨床BMTは患者を選択し、証拠を提供する時間を提供します。

若年性慢性骨髄性白血病の予防

1.有害な要因との接触を避けてください：妊婦と子供は、有害な化学物質、電離放射線、および白血病を引き起こす他の要因への曝露を避けるべきです。薬物の合理的な使用に注意し、細胞毒性薬を慎重に使用してください。

2.様々な感染症、特にウイルス感染症の予防と治療を積極的に実施し、予防接種を行います。

3. 21トリソミー、ファンコーニ貧血などの特定の先天性疾患を防ぐために、優生学で良い仕事をしてください。

若年性慢性骨髄性白血病合併症 合併症貧血黄色腫

多くの場合、感染症の繰り返し、出血、重度の貧血、肝脾腫、および骨痛は、黄色腫および湿疹様皮膚炎によって複雑になることがありますが、複数の乳褐色発疹（神経線維腫では一般的）などによっても複雑になることがあります。

若年性慢性骨髄性白血病の 症状 一般的な 症状リンパ節の腫れ腹痛、骨痛、低熱、体重減少、出血傾向、肝脾腫、繰り返し感染

発症年齢は4歳未満で、ほとんどが1,2歳、発症は急性、ALと同様に疾患の経過は短く、初期症状はしばしば感染の繰り返しであり、その後に出血、斑状出血、発疹、腹痛、骨痛、肝臓および脾臓リンパ節が続きます中等度に拡大した若年性慢性骨髄性白血病には、複数の造血幹細胞が関与し、発熱、肝脾腫、発疹、出血、体重減少などを特徴とする末梢白血球の数が増加し、白血球の数は多くの場合（15-85）です。 ×109 / L（15,000〜85,000 / mm3）;血小板数は通常（25〜100）×109 / L（25,000〜100,000 / mm3）;ヘモグロビン値は通常80〜100g / L骨髄の顆粒球全身の過形成は非常に活発で、巨核球は減少し、未熟な顆粒球、未熟な単球、および有核赤血球が周囲の血液に見られます。黄色腫および湿疹様の皮膚炎があります。さらに、複数の乳白色の茶色の発疹が見られます（神経線維腫によく見られる、胎児ヘモグロビン（HbF）はしばしば平均38％、一部は70％上昇しますが、上昇しない人もいます。Ph1染色体は陰性です。

若年性慢性骨髄性白血病の検査

1.血液検査：若年性慢性骨髄性白血病には複数の造血幹細胞が関与し、末梢血に重度の貧血があります。網状赤血球が増加し、末梢白血球数が増加します（15-100）×109 / L、白血球数白血球分類中性、若い、小葉顆粒球、好塩基球は増加せず、血小板減少症、アルカリホスファターゼ活性はCMLと比較して低下し、以下の特徴：末梢血単核細胞比率> 10％ナイーブ細胞の割合は5％未満です; Hb-Fは上昇しています;高ガンマグロブリン血症、第7染色体を持つMDSはJCMLに似ていますが、Hb-Fは高くありません。

2.骨髄：骨髄の未熟な単核細胞が増加し、未熟な細胞の割合は30％未満でした;特別な形態学的異常はなく、好中球顆粒球は著しく増殖し、赤血球および巨核球は減少しました。

3.その他： Ph染色体陰性、胎児ヘモグロビンの増加（40％〜60％、数<9％）、ヘモグロビンA2の減少。

若年性慢性骨髄性白血病の診断と診断

診断

小児慢性顆粒の診断基準は統一されておらず、成人慢性顆粒の診断基準は、1989年に貴陽で開催された第2回全国白血病治療シンポジウムで設定されました。

CMLの慢性期

（1）臨床症状：無症候性または低熱、疲労、発汗、体重減少およびその他の症状。

（2）血液ルーチン：主に中性、若い、およびrod状の顆粒球、芽球（タイプIタイプII）≤5％から10％、好酸球および好塩基球における白血球数の増加、少量の有核赤血球が存在する場合があります。

（3）骨髄：過形成は非常に活発で、主に顆粒球過形成、中期、後期顆粒およびand状顆粒球、始原細胞（I型II型）≤10％。

（4）染色体：Ph染色体があります。

（5）cFu-GM培養：コロニーまたはクラスターは正常と比較して著しく増加しました。

2. CMLの加速期間には次の2つがあり、診断できます。

（1）原因不明の発熱、貧血：出血の増加、および/または骨痛。

（2）脾臓の進行性腫脹。

（3）薬物によって引き起こされる血小板の漸進的な減少または増加によるものではありません。

（4）元の細胞（タイプIタイプII）は、血液および/または骨髄で10％を超えています。

（5）末梢血好塩基球> 20％。

（6）骨髄の著しいコラーゲン線維症。

（7）Ph以外の染色体異常。

（8）従来の抗遅粒剤には効果がありません。

（9）CFU-GMには増殖と分化に欠陥があり、クラスタリングが増加し、クラスターとコロニーの比率が増加します。

3.次のいずれかのCMLの急激な危機を診断できます。

（1）元の顆粒球（I型、II型）または元の浸出液と若い水薬、または20％以上の末梢血または骨髄中の元のシングル液と若いシングル液。

（2）一次粒子と末梢血の前骨髄球は20％以上です。

（3）骨髄と前骨髄球の一次粒子は50％以上です。

（4）髄外原始細胞浸潤。

鑑別診断

1.複合免疫不全または先天性ウイルス感染の同定：若いタイプの慢性粒子は、複合免疫不全または先天性ウイルス感染、特に持続性EBウイルス感染と区別する必要があり、若年性遅発性顆粒の臨床症状と同様です。しかし、これらの病気は、幼児の胎児ヘモグロビン濃度が高くありません。

2.家族性慢性顆粒球性白血病症候群：Smith et al（1974）は、2組の兄弟には家族性慢性骨髄性白血病症候群があり、その臨床症状は若年性慢性顆粒の臨床症状と類似しているが、その生存期間は、幼児のそれよりも著しく長い。

3. JCMLおよびCMLの識別。

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