小児における慢性リンパ球性甲状腺炎

小児の慢性リンパ性甲状腺炎の紹介 自己免疫性甲状腺炎としても知られる慢性リンパ球性甲状腺炎（CLT）は、それ自体の甲状腺組織を抗原とする慢性炎症性自己免疫疾患です。 日本の九州大学の橋本は最初（1912）、ドイツの医学雑誌で4つの症例を報告し、クリニックで最も一般的な甲状腺炎である橋本（橋本甲状腺炎、HT）と名付けました。 近年、発生率は急速に増加しており、甲状腺機能亢進症と同様の罹患率があることが報告されており、この病気は小児および青年における甲状腺腫および後天性甲状腺機能低下症の最も一般的な原因です。 基礎知識 病気の割合：0.0035％ 感染しやすい人：子供 感染モード：非感染性 合併症：全身性粘液性浮腫

小児の慢性リンパ性甲状腺炎の原因

遺伝的要因（30％）：

甲状腺自己抗体の産生は常染色体優性遺伝に関係しています。ヨーロッパおよび北米では、HLA-B8およびDR3、DR5がCLT患者でより一般的です。日本人はHLA-B35の方が一般的でした。XuChunらは、PCR-SSCPを使用して30人の漢民族CLT患者のHLA-DQA1およびDQB1遺伝子座の対立遺伝子多型を検出し、DQA1-0301の頻度が正常対照の頻度よりも有意に高いことを発見しました。米国の研究機関は、自己免疫性甲状腺疾患を有する56人のコーカサス人家族の遺伝子を分析し、自己免疫性甲状腺疾患に関連する6つの遺伝子を特定しました。 6番染色体に位置するAITD-1遺伝子はグレーブス病とCLTに関連しています; 13番染色体上のCLT-1と12番染色体上のCLT-2はCLTの病因と関係があり、その後使用しましたゲノムスクリーニング法は、27人の家族を持つ中国系アメリカ人の家族を研究し、D1IS4191とD9S175がCLTに関連していることを発見しました。 研究は、染色体2q33上にある重要な意思決定の甲状腺自己抗体遺伝子は、活性化経路不可欠な共刺激ファクターCTLA-4遺伝子は非常に可能性が高いことを示しているその染色体の甲状腺抗体2q33上の遺伝子。

免疫学的要因（25％）：

免疫学的要因が甲状腺の損傷を引き起こすメカニズムは完全には理解されていませんが、現在、次のメカニズムが推奨されています。

（1）先天性免疫監視の欠陥：臓器特異的抑制性Tリンパ球の数と質は異常であり、Tリンパ球は甲状腺濾胞細胞を直接攻撃できます。

（2）体液性免疫介在性自己免疫メカニズム：HK細胞は、抗甲状腺抗体と相乗作用して甲状腺濾胞細胞を攻撃できます。抗原抗体が結合すると、その複合体は標的細胞標的、活性化HK細胞および抗体に存在します。 Fcフラグメントは反応して標的細胞を殺します。このHK細胞の抗体依存性細胞毒性は、CLTのサイログロブリン-サイログロブリン抗体複合体によって活性化され、特定の細胞毒性で死滅します。さらに、甲状腺濾胞細胞は、TPOAb自体が甲状腺組織で細胞毒性の役割を果たします。

（3）濾胞細胞上の補体に結合した抗甲状腺抗体の溶解効果。

（4）リンパ球を介した毒性、抗甲状腺抗体はそれを誘発し、活性化します。

（5）CLT患者は、悪性貧血、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、I型糖尿病、慢性活動性肝炎など、自己免疫因子の存在も証明する他の自己免疫疾患を伴うことがよくあります。

環境要因（25％）：

感染とヨウ化ヨウ素は、CLTの開発における2つの主要な環境要因です。Wenzelらは、CLT患者の血清中の抗エルシニア細菌抗体を研究するためにウエスタンブロット法を使用しました。この抗体の頻度は、非自己免疫性甲状腺疾患の患者の頻度よりも有意に高かったです。正常な対照群とは対照的に、小腸および結腸のエリニア菌はCLTの発症と関連がありました。

ヨウ素が不足している地域やヨウ素が豊富な地域では、CLTの発生率が上昇し、ヨウ素がCLTの病因に重要な役割を果たすことを示しています。過剰に、遺伝的感受性動物は甲状腺炎を発症する可能性がありますが、ヨウ素が甲状腺で枯渇しない場合、重度の甲状腺炎の発症を防ぐことができ、そのメカニズムはまだ解明されていませんが、Roseらは、食事へのヨウ素の添加、CLT甲状腺損傷が有意に増加し、CLTの発生率が増加し、サイログロブリンのヨウ素化、CLTのT細胞増殖、病原性抗原Tg自己抗原の効力の増加と全身性免疫応答の増加は、CLTにつながる可能性があります。

アポトーシス（5％）：

最近の研究により、CLT患者の甲状腺細胞におけるアポトーシス促進タンパク質-Fasの発現が増加し、CLTがアポトーシスに関与していることが示されています。AOP-1またはCD95としても知られるFasタンパク質は、I型膜タンパク質であり、神経成長因子に属します。 （神経成長因子、NGF）、腫瘍壊死因子（TNF）ファミリー、リンパ球により発現、ヒトFas遺伝子は染色体の10番目のペアに位置し、Fas-Lタンパク質はFasのリガンド、タイプIIクロス膜タンパク質はTNFファミリーに属します。Fas-Lは活性化T細胞およびNK細胞で豊富に発現します。Fas-LのFasへの結合は、細胞内で一連のシグナル伝達システムを開始し、細胞死を引き起こします。細胞毒性の主なメカニズム、研究により、CLTにおける甲状腺細胞の破壊はFas誘導アポトーシスと関連していることが示されており、細胞傷害性T細胞は、CLT甲状腺細胞破壊の引き金となる可能性のあるFasおよびFasLを介した甲状腺細胞アポトーシスを発現しています。まず、Hammonedらは、CLT甲状腺のアポトーシスとアポトーシス核の程度が、グレーブス病、多発性結節性甲状腺腫および正常な甲状腺組織と比較して有意に増加することを発見しました。 CLT甲状腺細胞および腺浸潤リンパ球はFasを発現したが、グレーブス病、多発性結節性甲状腺腫、および正常な甲状腺組織は発現しなかった.Dong（2002）も21人のCLT患者の38.1％を発見した。 1つの例外を除き、Fas遺伝子変異を有する患者は、他のFas遺伝子異常はフレームシフト変異であり、現在CLTのFasおよびFasLに関連しているが、細胞質のアポトーシス細胞伝導に関連する領域で機能の喪失を引き起こす役割についてはまだ多くの論争がありますが、それらは甲状腺に存在し、その機能が認められています。

病因

病理学的変化

（1）肉眼的見解：典型的な場合、両側甲状腺のびまん性の拡大、場合によっては、1つの葉腺の拡大が明らかであり、腺の拡大は正常の約2から5倍であり、表面は滑らかまたは細かい結節であり、カプセル周囲の組織への接着がほとんどない完全な肥厚、切断面はわずかに盛り上がり、テクスチャーはゴムのように強靭で、明白または目立たない小葉、灰色または灰色がかった黄色を示し、過形成リンパ節と同様にゼラチン含有量が少ないため光沢がない出血、石灰化、壊死はありませんが、中期および後期では、広範な線維化により結節性である可能性があり、テクスチャーは硬く、周囲の組織に付着する場合もあります。

（2）顕微鏡検査：主な組織学的特徴は、甲状腺濾胞の破壊、萎縮、内腔のグリア含有量の減少、濾胞上皮好酸球増加症（図1）および間質性リンパ球、形質細胞浸潤、および顕著な胚中心でのリンパ濾胞形成およびさまざまな程度の線維症。

リンパ球の浸潤は小葉に分布しており、卵胞と葉の間にはさらに多く、葉の間にはほとんどありません。卵胞間のリンパ球は、多くの場合、リンパ小胞を形成するか、胚中心を伴う拡散分布を示します。リンパ小胞は、主に小さなリンパ球で構成されます。それは、胚中心でさまざまなレベルで形質転換されたリンパ球で構成されていますが、拡散して分布したリンパ球は主に変性上皮を取り囲み、時には少量のリンパ球が卵胞、上皮細胞と基底膜の間、さらには浸潤します濾胞腔には、小さなリンパ球に加えて、多くの異なる形質細胞、組織細胞、免疫芽細胞および多核巨細胞もあり、甲状腺組織に対するリンパ組織の比率は異なり、通常は約1/3です。

甲状腺濾胞萎縮、卵胞腔内の少量のコロイドまたはゼラチンなし、上皮細胞の変性および破壊、基底膜の崩壊、一部の濾胞ゼラチンの減少または欠如、上皮細胞の拡大、円柱状または立方体細胞質が豊富で、好酸球、細粒、深部核染色、サイズが異なり、変性および変形この好酸球はヒュルトレ細胞と呼ばれ、濾胞上皮細胞の好酸球性変化と呼ばれます。それはこの疾患の組織学的特徴であるが、好酸球性変化の形成、機能および意義について異なる理解を持っている。組織学的には、濾胞性上皮細胞代償性過形成および好酸球性形質転換の移行型がある。免疫組織化学は、細胞質サイログロブリンの酵素活性が強化されたことを示し、橋本甲状腺炎、他の甲状腺疾患のユニークな徴候ではない増殖性濾胞上皮細胞から好酸球性変化が徐々に進化する可能性があることを示し、甲状腺萎縮、多結節性甲状腺腫、甲状腺腫瘍なども見られますが、思春期の細胞好酸球およびリンパ濾胞を有する青年患者は明らかではなく、マクロファージや異物もあることがあります 卵胞において、時折非常に類似した鰓嚢胞形態で、扁平上皮嚢胞、末梢血リンパ球のしばしば多数をカバー見られます。

2.病変におけるリンパ球浸潤と線維組織増殖の違いにより、組織型は3つの型に分類できます。

（1）リンパ型：主にリンパ球浸潤、線維組織の増殖は明らかではなく、甲状腺実質の広範囲なリンパ球置換、わずかな濾胞残留物、甲状腺の変性卵胞も少ないことを特徴とするため、甲状腺サイズは大きくて柔らかく、甲状腺機能障害としても現れますこのタイプの子供や若者はより一般的です。

（2）線維性タイプ：結合組織過形成、高密度の結合組織による甲状腺実質の広範な置換、ガラス質変化に続発する線維性組織、リンパ球の浸潤は明らかではない、濾胞性萎縮または扁平上皮、このタイプはすべての症例の12.5％を占めるこのタイプは主に中年の人に発生し、甲状腺機能低下症の症状があります。

（3）線維性リンパ型：リンパ組織および結合組織は過形成であり、典型的な橋本甲状腺炎は顕微鏡下でびまん性に変化しますが、結節性の成長が明らかな場合もあります。過形成変化、橋本甲状腺炎の別の形態学的変化は、完全に好酸球、好酸球が卵胞を形成する、または固い配置で構成される1つまたは複数の異なる過形成結節です。

3.電子顕微鏡検査好酸球はミトコンドリアとリソソームで満たされています。好酸球はT3、T4またはサイログロブリンを分泌できません。濾胞腔内のゼラチンは著しく減少し、赤く染色されています。濾胞細胞の扁平上皮化生が起こります。これは、線維型で特に顕著です。

4.免疫組織化学甲状腺炎症性甲状腺濾胞細胞のケラチン、特に高分子量ケラチン、S-100タンパク質、HLA-DRおよびN-アセチル-α-Dガラクトサミンは、正常細胞よりも免疫組織化学的に陽性です。高い。

小児の慢性リンパ性甲状腺炎の予防

この病気は自己免疫疾患であり、最近、さまざまな検査方法で診断されています。重要なのは、臨床医が病気に対する理解を深め、誤診を減らし、診断を逃し、タイムリーに正しい治療を行い、不必要な手術を防止するか、発生させることです。合併症。

小児における慢性リンパ性甲状腺炎の合併症 合併症、全身性粘液性浮腫

病気が進行すると、数年後に甲状腺機能低下症が起こり、甲状腺萎縮、粘液性浮腫、心拍数低下、体の痛み、疲労、活動不足、皮膚の厚さなどが現れます。

小児の慢性リンパ球性甲状腺症状一般的な 症状甲状腺腫、甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、小さな耳の腫れ

ほとんどの場合発症が遅く、特に甲状腺肥大による特別な感覚はなく、病気の初期段階は甲状腺のびまん性拡大であることが多く、左葉よりも右葉が多く、滑らかな表面、柔らかい質感、結節、病気の経過甲状腺腫は明らかであり、結節、中程度の硬さまたは硬さ、圧痛なし、正常な甲状腺機能、8％が甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性があり、患者の約60％は濾胞上皮の高度な変性および線維症のために甲状腺機能低下症の症状を呈する恒久的な低。

他の自己免疫疾患でしばしば発生する慢性リンパ性甲状腺炎は、自己免疫性多発性腺症候群と呼ばれる疾患の一部であり、Carpenteは自己免疫性甲状腺疾患（CLT.Grave自然粘液性浮腫）を報告しています。アジソン病とインスリン依存性糖尿病（IDDM）、およびこれらの浸潤腺にはリンパ球浸潤があり、これは女性、女性：男性の比率は約2：1であり、ダンマク研究ではこれらのHLA-Bg患者を提案していますタイプ（A1）に関連して、小児科で最も一般的な多発性腺症候群は、自己免疫性甲状腺疾患を伴うIDDMであり、最も一般的にはCLT甲状腺腫、正常な甲状腺機能、陽性甲状腺抗体、およびそのような患者の甲状腺の定期的測定を伴う。機能的および血中抗体レベルは非常に重要です。

悪性貧血とセトロフィエ胃腸炎を伴う自己免疫性甲状腺疾患の報告もあります。フロリダは最近、甲状腺腫と甲状腺炎の成人患者88例を報告し、血清胃腸壁細胞抗体が14％であり、悪性貧血と一部の患者がいることを発見しました自己免疫性甲状腺疾患の患者は、脱毛の一部またはすべてに関連しています。

小児の慢性リンパ性甲状腺炎の検査

1.甲状腺機能の測定：血清T3、T4、FT3、FT4は、甲状腺機能亢進症の症状がある患者でも、通常は正常または低値であり、T3、T4レベルは通常正常です。

2.血清TSH濃度の測定：血清TSHレベルは、患者の代謝状態を反映します。一般に、TSHは正常な甲状腺機能では正常ですが、甲状腺機能低下症では上昇します。甲状腺機能障害と現代の代償性TSHは正常な甲状腺機能を維持するために増加します。TSHが正常より高い場合、CLTは非常に疑われるべきです。近年、無症候性甲状腺機能低下症に関する報告が増えています。減少指数はTSHレベルの増加であり、20年の追跡観察の後、無症候性甲状腺機能低下症CLT女性の55％が臨床的甲状腺機能低下症を発症することが報告されています。甲状腺機能低下症の初期率は甲状腺機能低下症の率です。 TSHの初期増加における甲状腺機能低下症の割合は、年2.6％（33％）、年2.1％（27％）でしたが、CLTは無症候性甲状腺機能低下症と関連しており、TSHは20 nU / mlを超えていました。毎年25％が臨床的甲状腺機能低下症に進行する可能性がありますが、TSHが軽度の人は正常に戻ることができます。

3.131I吸収率テスト：通常よりも低くなる場合がありますが、通常よりも高くなる場合があり、ほとんどの患者は通常レベルです。

4.抗甲状腺抗体アッセイ：抗サイログロブリン抗体（TGAb）および抗甲状腺ミクロソーム抗体（TMAb）アッセイはCLTの診断に役立ちます。近年、TPO（ペルオキシダーゼ）は過去にTMAbの抗原であることが証明されています。補体、「細胞傷害性」効果を修正し、TPOAbは、補体の活性化、抗体依存性細胞性細胞傷害、およびT細胞殺傷感作により甲状腺濾胞細胞の損傷を引き起こすことを確認しました。TPO-AbはTPOと直接相互作用できます。結合し、TPOの活性を阻害し、TPOはチロキシンの合成における重要な酵素です.TPOAbはCLTの診断のためにTMAbに取って代わりました.TGAbとTPOAbを組み合わせた検出の陽性率は90％以上に達する可能性があります。文献の報告によると、CLT患者の80％がTGAb陽性であり、97％の患者がTPAAb陽性であるが、CLT患者におけるTGAおよびTPOAbの陽性率は50％未満であると報告されています。 Sun Yat-sen大学の最初の関連病院は、術後病理検査で確認されたCLTの335例をまとめたが、そのうち半数のみがTGAbとTPOAbに陽性であった。

5.過塩素酸カリウム排泄試験は陽性であり、ヨウ素放出率は> 10％です。

6.細胞診：穿刺吸引細胞診（FNAC）および組織凍結切片の組織学的検査は、CLTの診断に決定的な役割を果たします。CLTは、顕微鏡下でのびまん性実質萎縮、リンパ球浸潤、および線維症です。好酸球染色で甲状腺細胞、すなわちHurthle細胞がわずかに増加した。

7.その他の検査：ESRの増加、凝集試験の陽性、ガンマグロブリンIgGの増加、血中ベータリポタンパク質の増加、リンパ球数の増加。

8. B-超音波：音像は次のとおりです。（1）2つの甲状腺のびまん性の拡大は一般に対称的であり、主に片側が腫れ、峡部で厚くなることがあります。

（2）表面に凹凸があり、結節状の表面を形成し、形状が硬く、エッジが鈍くなり、プローブを硬い物体で押します。

（3）腺は不均一でエコーが低く、疑わしい結節状エコーが見られますが、境界が不明瞭で、複数の切断面で繰り返すことができず、エコーの一部が減少するだけで、細線状の強いエコー形成の不規則性が見られることがありますネットワークは変化のように見えます。

（4）内部に小さな嚢胞性変化があるかもしれません。

9.カラードップラー音像は、甲状腺の血流が豊富で、時にはほとんど火があり、上甲状動脈の流量が高く、内径が厚いが、動脈の流速と抵抗指数が甲状腺機能亢進症、および周波数帯域幅、拡張期よりも著しく低いことを示します振幅は増加し、甲状腺機能亢進症の症状はなく、特定できます。

10.甲状腺核スキャンは甲状腺の肥大を示したが、ヨウ素摂取量の減少、分布の不均一性、大きな結節形状がある場合、冷たい結節である可能性がある。

11. PET検査、組織グルコース代謝の非侵襲的検査に18-フルオロ-デオキシグルコース（フッ素-18-フルオロデオキシグルコース、18F-FDG）を使用したポジトロン放出断層撮影（PET）を使用して、それぞれを診断できます。腫瘍、甲状腺検査でのびまん性18F-FDG吸収は甲状腺炎を示唆する可能性があり、甲状腺のリンパ組織の活性化が18F-FDG吸収の原因である可能性がありますが、18F-FDG / PETは甲状腺を区別するため、甲状腺癌と区別する必要があります悪性腫瘍およびCLTは依然として困難であり、他の臨床検査と組み合わせて特定する必要があります。

小児の慢性リンパ性甲状腺炎の診断と診断

診断

1.診断基準現在、CLTの診断基準は統一されていませんが、1975年にフィッシャーは5つの診断プロトコルを提案しました。

1甲状腺のびまん性の拡大、強靭な、不均一な表面または結節。

2TGAb、TMAb陽性;

3血中TSHが増加しました。

4甲状腺スキャンの濃度が不規則または疎です。

5過塩素酸カリウム排泄テストが陽性、5のうち2つがCLTと診断可能、4つが診断可能、一般的には典型的なCLT臨床症状、血清TGAb、TPOAb陽性がCLTと診断可能非定型的な臨床症状を呈する患者の場合、診断には高力価の抗甲状腺抗体アッセイが必要であり、血清TGAbおよびTPOAbが陽性の場合、必要な画像検査を行い、サイロキシンを診断する必要があります。必要に応じて、FNACまたは凍結切片の組織学で治療を確認する必要があります。

2.非定型的パフォーマンスCLTの臨床症状はしばしば典型的ではないこと、または他の甲状腺疾患や自己免疫疾患と組み合わされることが多いことは注目に値します。主な非定型的症状は次のとおりです。

（1）橋本の甲状腺機能亢進症：バセドウ病とCLTが組み合わさって相互に変換される可能性があり、患者は甲状腺機能亢進症の臨床症状、TGAbとTPOAbの高力価、TSAb陽性、甲状腺の131I吸収率の増加、およびT4によって阻害された病理には、GDとCLTの両方の特性の変化があります。

（2）眼球外型：主に侵襲性の眼球突出、甲状腺腫、正常な甲状腺機能、TGAb、TPOAb陽性に関連する場合があり、TSAb（甲状腺刺激抗体）および眼球前免疫グロブリンを検出できる患者もいます。

（3）亜急性甲状腺タイプ：亜急性甲状腺炎、急性発症、急速な甲状腺肥大および痛みに類似した臨床症状、131I吸収率は正常、T3、T4正常、TGAb、TPOAb高力価陽性。

（4）思春期タイプ：CLTは思春期甲状腺腫の約40％を占めます。思春期CLTは甲状腺機能が正常で、TGAb、TPOAb力価が低く、臨床診断が困難で、一部の患者は思春期過形成と呼ばれる甲状腺腫が遅くなります。タイプ、甲状腺組織は好酸球を欠いており、多くの場合、全身症状や他の局所症状はなく、甲状腺機能低下症の患者は成長と発達に影響を与える可能性があります。

（5）甲状腺腫瘍タイプに関連する：孤立性結節として発現することが多く、硬い、TGAb、TPOAb力価が高く、結節は甲状腺腫瘍または甲状腺がんの一部である場合があり、周囲の部分はCLT、CLTと甲状腺がんの組み合わせ広州中山大学の最初の関連病院（1998）は、CLTのグループの13％（9/69）が甲状腺癌を患っていることを報告し、Gyory（1999）は、CLTを組み合わせた腫瘍が11.8％（14/118）を報告したと報告しました。したがって、クリニックで以下の条件に遭遇した場合、腫瘍を組み合わせる可能性を考慮し、FNACまたは切除生検を実施する必要があります。

1甲状腺痛は明らかであり、サイロキシン治療は無効です。

2サイロキシン治療後、腺は収縮せずに増加します。

3頸部リンパ節の腫大および圧迫症状を伴う甲状腺腫大。

4腺には単一の冷たい結節があり、非対称で硬い。

（6）線維性タイプ（萎縮性タイプ）：長期にわたる疾患の患者は、甲状腺の広範なまたは部分的な線維症を有し、甲状腺萎縮、硬い質感、TGAbおよびTPOAbが甲状腺によって破壊される可能性があり、線維症は高くない、甲状腺機能また、組織切片は、成人の粘液性浮腫の主な原因の1つである原発性甲状腺機能低下症または甲状腺癌と誤診されることが多いCLTと同じであることが示されました。

（7）他の自己免疫疾患との合併：アジソン病、糖尿病、悪性貧血、特発性副甲状腺機能低下症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデスおよびその他の疾患を伴うCLTなどの複数の自己免疫疾患として現れる一部の人々は、多発性内分泌腫瘍症候群II型（アディソン病、AITD、I型糖尿病、性機能低下症）などの「自己免疫性多発性腺不全症候群」または「多肉芽腫性不全症候群」とも呼ばれますパフォーマンスの1つ。

（8）橋本脳症：重度およびまれ。1966年に最初の症例が報告されて以来、世界で約50症例のみが報告されている。病因および病因は不明である。

1血管炎タイプ：脳卒中のようなエピソードのエピソードの繰り返しを特徴とします。

2びまん性進行：意識障害、錯乱、嗜眠またはor睡、異常な脳脊髄液検査、タンパク質含量の増加、単球の増加、甲状腺抗体陽性、特にTPOAb力価、甲状腺ホルモンレベルは通常正常または低、EEGは異常である可能性があります、コルチコステロイドによるこの病気の治療、サイロキシンも良い効果があります。

鑑別診断

主に単純な甲状腺腫や墓病と区別する必要があります。

一時的な甲状腺機能亢進症とグレーブ病を伴う慢性リンパ性甲状腺炎の診断は、小児の臨床診療では非常に困難です。目が目立つ場合、グレーブ病を考慮する必要があります。 6時間、24時間のヨウ素率は低いか、またはCLTを考慮する必要があります.6時間および24時間のヨウ素率の増加がグレーブ病、T3抑制試験、グレーブ病が抑制されない、血清甲状腺刺激免疫グロブリンがグレーブ病の特徴であると見なされる場合、この病気の診断のためのより信頼できる証拠。

甲状腺生検は、単純な甲状腺腫および甲状腺腫瘍の特定において特定の価値があります。

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