続発性白血病

二次性白血病の概要 二次性白血病は、化学療法、放射線療法、または環境または職業被曝の正の病歴を伴う急性白血病に続発する、同定可能な急性白血病サブタイプです。 基礎知識 病気の割合：0.003％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：敗血症、ショック、脳出血、複数の肺感染症

二次性白血病の原因

（1）病気の原因

続発性白血病の発生は、原発性疾患の治療計画、原発性疾患の種類、疾患の期間、および続発性急性骨髄性白血病（SAML）の発生と密接に関連していることがますます多くの研究で示されています。リスクは治療計画によって異なります。

1化学療法（放射線療法の有無にかかわらず）は非常に危険であり、放射線療法単独のリスクは最も低くなります。

2全身照射は、高線量の局所照射よりも危険です。

3患者または実験動物の治療強度と白血病のリスクとの間には正の相関関係がありますが、二次性白血病のリスクと原発性疾患のタイプとの関係は未だ推定されていません。

1血液疾患：ホジキン病（HD）、多発性骨髄腫（MM）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性前骨髄球性白血病（APL）および骨髄を含む増殖性疾患などには、造血幹細胞移植後の上記疾患も含まれます。

2つの非血液疾患：乳がん、卵巣がん、精巣がんなど、二次白血病の原因は次の要因に関連しています。

電離放射線

電離放射線は、ヒトおよび実験動物の急性骨髄性白血病のリスクを明らかに増加させます。広島での核爆発によって引き起こされる400 cGy未満の核放射線による白血病の発生率は、約2症例/（106人年・kg）です。 〜1500cGyの脊髄で治療された強直性脊椎炎患者の白血病の発生率は同じです;臨床放射線治療を受け、放射線療法を受けている患者の疫学的調査と、実験動物の白血病での小線量慢性照射の結果は、放射線療法と二次性を示しています白血病と白血病の関係は直接的で密接です。最近、ホジキン病の研究により、放射線療法を受けている患者は化学療法単独よりも二次白血病の発生率が低いことが示されています。高線量局所放射線療法は全身放射線療法に起因する白血病に続発します。発生率ははるかに低く、高線量放射線療法は低線量複数放射線療法よりも二次白血病の発生率が低く、これは二次白血病の小線量慢性照射実験動物の実験結果、骨髄への高線量照射により確認されています細胞には致命的な効果がありますが、少量の放射線は致命的ではない骨髄の損傷や突然変異を引き起こす可能性が高くなります。

2.化学療法薬

（1）アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード（窒素ゲンタード）、クロラムブシル（ツモリン）、シクロホスファミド、メルファラン（メルファラン）、ブスルファン、プロカルバジン（メチルベンズアミジン）を含む）、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、セムスチン（MeCCNu）などのニトロソ尿素アルキル化剤、アルキル化剤は、白血病を引き起こす最も強い白血病産生薬です。そのメカニズムは、DNAがさまざまな方法で作用し、DNA複製の停止、遺伝子変異、染色体喪失を引き起こし、同時に部分的な細胞死を引き起こすことです。二次白血病患者の85％がアルキル化剤で治療され、さまざまなアルキル化剤が白血病の発生率はさまざまで、二次性白血病の患者の65％がシクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシルを服用しています。強い、これはアルキル化剤間の変異原性効果の違いを示しています。

（2）トポイソメラーゼII阻害剤：

1ポドフィロトキシン：エトポシド（VP16）およびテニポシド（VM26）の最も代表的なポドフィロトキシンは、非侵襲性DNAトポイソメラーゼIIのクラスです（トポIIの強力な阻害剤。トポIIに作用してトポIIとDNAを共有結合させて安定した「薬物-酵素-DNA」三元複合体を形成し、トポIIがDNA二本鎖を再結合させないようにします。プラーク、染色体切断、姉妹染色分体交換、実験により、VP-16誘発性二次白血病には用量依存性および用量蓄積の基礎、白血病の発生と治療選択肢、および患者自身の因子と薬物の相互作用がないことが示されています可能性が高い。

2アントラサイクリン：ドキソルビシン、エピルビシン（エピマイシン）、ミトキサントロン、アクラリスロマイシンなど、これらの薬物は安定したトポイソメラーゼII-DNA複合体を形成し、 DNA修復の阻害は、DNAの一本鎖および二本鎖切断を引き起こし、DNAおよびRNA合成を防止します。これらは、ALL、NHL、および精巣癌の治療のための主要な薬です。しばしば、アルキル化剤または放射線療法の組み合わせを使用する必要があります。リングドラッグの使用のみが二次白血病を引き起こすかどうか近年、急性前骨髄球性白血病（APL）の治療の成功により、アントラサイクリンの使用を考慮して、APL治療後の10例以上の二次白血病が報告されています。 VP-16などの薬物に関連しています。

3.他の薬剤、ビスモルフォモルフおよびラゾキサンは、DNAの合成を阻害し、白血病を引き起こす可能性のある伝染病抑制剤です。

4.非治療物質には、ベンゼンおよびベンゼン誘導体、ガソリン、有機溶剤、殺虫剤、染毛剤、ヒ素、塗料などが含まれます。ベンゼンに長時間さらされた人々の二次白血病の発生率は、対照群よりも20％高くなります。発症時期の中央値は9.7年で、急性白血病の発生後最初の6か月から6年で血球が完全に減少します。

（2）病因

二次性白血病の病因はまだ解明されておらず、多くの研究により、複数の効果が二次性白血病の発生と進行につながることが実証されています。

1. DNA配列とDNA調節異常すべてのアルキル化剤と電離放射線は強力な変異原性物質であり、その変異原性効果は発がん性と細胞毒性に関連している可能性があります。腫瘍抑制遺伝子の不活性化とアポトーシスの阻害は、白血病の重要なメカニズムです。DNAの遺伝的リスクの増加により、白血病のリスクが高まり、染色体切断、複雑な再配列、染色体部分など、多くの種類の染色体異常を引き起こす可能性があります。または、化学発がん物質および放射線の作用により失われたすべて、または染色体継承領域に位置する癌遺伝子の発現が増加し、細胞の癌遺伝子の調節がDNA点突然変異およびDNA修飾または染色体再編成により変化し、その結果、造血幹細胞ras、myc、c-fmsなどの異常な機能タンパク質を産生する染色体切断または再配列。t-MDS/ AMLの患者の多くは、染色体の不均衡があり、染色体が部分的または完全に失われる可能性があります。トポイソメラーゼII阻害剤によって引き起こされるt-MDS / AMLにしばしば関与する特定の腫瘍抑制遺伝子 転座の影響を最も受けやすく、染色体8、12、3に影響を与える染色体21転写因子CBFα2（AMlL-1）、およびMLL（骨髄性リンパ性白血病）遺伝子は、ヒトと相同のショウジョウバエtrithorax遺伝子を制御します。 MLL遺伝子は初期造血幹細胞の分化を制御する上で重要な役割を果たしており、MLL遺伝子によるVP16誘発t（9; 11）転座など、11q23を含む20種類以上の染色体転座が確認されています。融合遺伝子は、成長と白血病の著しい損失を直接引き起こします。

2.遺伝的感受性高悪性度白血病の素因となる遺伝性疾患の研究を通じて、これらの患者は、FanconiなどのDNA修復機能の欠陥により、紫外線や化学発がん物質（アルキル化剤など）の変異原性の影響を受けやすい。貧血、ブルーム症候群およびコストマン顆粒球増加症、これらの疾患における白血病の推定原因は、p53腫瘍抑制遺伝子胚を伴うリー・フラウメニ症候群の患者など、白血病に対する遺伝的感受性に関連するヘテロ接合性遺伝子の存在です変異ヘテロ接合体、これらの患者の白血病の発生率は増加しました。

二次白血病の予防

ALL、リンパ腫、骨髄腫、精巣癌、卵巣癌の生存期間を延長する集中化学療法および放射線療法は、often窩リンパ節転移のみの乳がん患者および他の化学療法感受性腫瘍患者の最近の診断にしばしば使用されますこれらの患者の術前および術後治療では、高用量化学療法または放射線療法後の造血幹細胞支援療法の適用が増加しており、治療後の生存期間が延長されているため、二次白血病の発生率はそれに応じて増加します。これらの治療は、がん患者の生存率と生活の質を大幅に改善しますが、二次白血病を発症するリスクは治療計画全体の一部として推定されるべきです。特定の疾患では、効果が同等である場合、白血病を引き起こす薬物はアルキル化剤を置き換える必要があります;原発性疾患の再発のリスクが低い場合、補助化学療法の選択は慎重である必要があります、アルキル化剤を使用しないでください、いくつダウン症候群、先天性免疫など、小児の遺伝子変異が二次性白血病に発展する傾向がある疾患 流行性欠乏症候群、ファンコーニ貧血および神経線維芽細胞腫、アルキル化剤、ニトロソ尿素アルキル化剤、ポドフィロトキシンは使用できません、代謝拮抗剤を使用する必要があり、赤血球増加症のアルキル化剤HDを治療する場合、ABVDはMOPPよりも優れており、シクロホスファミドは他のアルキル化剤よりも白血病が少ないため、使用には注意が必要です。ヒドロキシ尿素を使用するのが最善です。

すべてのアルキル化剤とポドフィロトキシンは、非悪性疾患の治療に細心の注意を払って使用する必要があります。

二次性白血病の合併症 合併症敗血症性ショック脳出血多発性肺感染症

1.感染症、発熱は主に肺感染症、敗血症、毒性ショックで見られます。

2.出血性皮膚粘膜出血、脳出血。

二次白血病の 症状 一般的な 症状高熱、呼吸困難、低体温、あざができやすい

発症は遅く、原発性疾患の明確な歴史があり、化学薬品の使用および/または放射線療法の歴史、年齢および性別は原発性疾患と同じであり、ほとんどの患者は診断時に異なる程度の骨髄不全を示します。

1.アルキル化剤または放射線療法の使用に続く約70％ の一般的な特徴 、患者は前白血病のパフォーマンスを示し、典型的な前白血病段階は約11.2ヶ月続き、患者は疲労、疲労および他の貧血関連症状を持ち、皮膚に関連する場合があります出血、斑状出血、鼻血、その他の出血症状は発熱を伴うことがありますが、感染の明らかな徴候はありません;ポドフィロトキシン（VP16またはVM26）または二次白血病によって引き起こされる他のトポイソメラーゼII阻害剤、多くの場合白血病はありません初期段階のパフォーマンス。

2.骨髄不全白血病の初期から急性白血病までの患者は、しばしば典型的な骨髄不全を呈し、疾患の臨床症状は著しく悪化し、急速に進行し、治療が不十分であり、積極的な治療が行われなければ、患者は重度の骨髄不全により短期的に死亡する可能性があります貧血、出血、発熱感染、疲労、めまい、動pit、呼吸困難などの症状;皮膚の打撲傷、斑状出血、歯茎の出血、口腔血小胞、鼻血、血尿、便中の血液はまれであり、頭蓋内出血が原因で重篤な場合があります死亡;一般的な感染症、低熱または高熱の可能性があり、一部の患者は明確な局所感染症を有し、一部の患者は明らかな感染部位、重篤な感染症、敗血症性ショック、敗血症、敗血症などを有さない場合があります二次性白血病の一般的な死亡原因のうち、肝臓、脾臓、リンパ節の腫大を有する患者はわずか5％です。

二次白血病検査

血の絵

（1）前白血病：

この期間の顕著な症状は、3行の無効な造血、完全な血球減少であり、ほとんどの患者は、赤血球生成の減少、ヘモグロビン（Hb）および赤血球（RBC）数の減少、MCVの増加、網状赤血球数の減少、および末梢血の楕円巨人を示します。二次白血病の最も早い血液学的変化である赤血球および有核赤血球。MCVの増加は、ホジキン病（HD）における二次白血病の高リスクの発生と関連しています。MCV増加群は、対照群の二次白血病より3年早いです。 4年、患者の75％に軽度の好中球減少症があり、細胞質顆粒の減少と偽のペルゲル・ヘット異常があり、単核球症、好塩基球増加症があり、患者の60％に血小板減少症があり、目に見える顆粒状血小板なし、巨大な血小板。

（2）急性白血病：

ヘモグロビン、赤血球、網状赤血球の減少、白血球数の増加、正常または減少、好中球減少症の観察、顆粒球の末梢血での観察、未熟顆粒球または原始単球、未熟単球、血小板減少血小板危機。

2.骨髄

1.前白血病：

この期間の骨髄形態の特徴の1つは、赤血球過形成でより明白である3系統の細胞の異常な増殖であり、第二に、FABタイピングでt-MDSを診断することは困難です.FAB分類を使用してt-MDSを標準化する場合タイプ、RAEBと診断された患者は、原発性MDSよりも有意に高く、著明なまたは非常に活動的な骨髄過形成の患者の1/3から1/2、過形成の患者の1/3、正常な骨髄過形成の少数の患者;赤血球異常増殖には巨赤芽球性巨赤芽球の変化が含まれ、リング状の鉄顆粒の数が増加します。リング状の鉄顆粒も優勢であり、原始赤血球の数が増加し、核の発芽、核の断片化、二核赤血球が存在し、細胞質の染色が不均一です。表現型または塗抹赤血球、週小体が見やすい;顆粒球系統は、細胞質顆粒の増加を示し、核葉が少なすぎるか、まったくない、核葉がほとんどまたはまったくない、ペルゲル-ヘット様異常、未熟顆粒球率増加;巨核球細胞は小さな巨核球に見られ、巨核球粒子は減少し、ナイーブ巨核球の数は増加し、この期間に異なる程度の骨髄線維症が発生します。

2.急性白血病：

骨髄増殖の程度はt-MDSと同じです。3系統の細胞は明らかな病理学的な造血を示します。始原細胞は≥30％増加し、Auer体はまれであり、顆粒球は増加します。単核細胞、M4、M5、しばしばトポイソメラーゼII阻害剤によって引き起こされ、前者の発生率は後者よりも高く、t-AMLはFABタイピング標準タイピングを使用するのが難しい場合が多く、しばしば2つまたは2つ複数の形態学的変化、t-ALL、t-CML、t-APL骨髄は原発性白血病に伴って変化します。

3.細胞化学

（1）好中球アルカリホスファターゼ（NAP）NAP陽性率が低下し、スコアが低下しました。

（2）ペルオキシダーゼ（POX）この酵素の陽性率は、t-AML患者で減少します。これは、続発性白血病で10％、原発性白血病で100％です。

（3）クロル酢酸AS-Dナフトールエステラーゼ20％t-AMLの患者はこの酵素に対して陽性であり、陽性率は原発性AMLよりも低く、後者は47％であった。

4.染色体検査

染色体Gバンド染色と姉妹染色体交換により、二次白血病患者の76％から90％が一次細胞にクローン染色体異常を持っていることが検出できますが、一次AMLは48％から66％の一次MDSにすぎません。 38％から60％、二次白血病の複合染色体異常は75％で、原発AML（45％）およびMDS（25％）よりも高く、49％の二次白血病患者は核型（AA）が異常です）、患者の36％は正常な核型および異常な核型キメラ（AN）、患者の15％は正常な核型（NN）、異常な染色体数、多くの場合二倍体染色体、高二倍体アルキル化剤を使用した後の二次性白血病には、複数の複雑な染色体異常があり、最も一般的なのは-5 / 5q-、-7 / 7q-であり、その後に続くトポイソメラーゼII阻害剤から生じる続発性白血病は、11q23または2lq22に影響を及ぼし、染色体転座を引き起こす可能性が最も高いです。二次性白血病の細胞遺伝学的異常を表2に示します。

5.分子生物学試験

染色体転座は、核結合因子（CBF）、HOXファミリーメンバー、ETSファミリーメンバーおよびその他の転写調節因子を含む特定の融合遺伝子の形成であり、新しい転写因子または転写因子受容体の出現をもたらし、異常な分化をもたらします。増殖とアポトーシス、t-MDS / AML染色体転座を表3に示します。

6.始原細胞のインビトロ培養

原発性二次白血病患者の細胞培養では、CFU-GMコロニー形成が減少するかどうか、およびクラスター数が増加することが示されました。原発性白血病患者と同様に、白血病前の骨髄コロニー形成率の低下は診断的および予後的意義があると考えられます。ただし、臨床治療の価値は限られています。

二次白血病は、出血、感染、肝脾腫などが発生する可能性があり、X線、CT、B超音波、心電図、血液生化学、血液培養、培養およびその他の検査である必要があります。

二次性白血病の診断と診断

原発疾患、投薬歴、放射線歴、職業被曝歴、臨床症状、血液および骨髄の特徴によると、診断は一般に難しくありません。

鑑別診断

1.原発性急性白血病には急性発症があり、通常は明らかな早期白血病、貧血、感染、出血および組織浸潤はなく、染色体異常はまれであり、初期化学療法は敏感であり、寛解率は高い。

2.原発性MDS原発性MDSには通常、原発性疾患や投薬歴、放射線治療歴はなく、続発性MDS三線過形成が異常であり、RAEBがより一般的であり、治療効果が乏しい。

3.巨赤芽球性貧血は、続発性MDSと混同されることがありますが、前者の骨髄の始原細胞は増加せず、若い赤血球のPAS染色は陰性であり、二次性白血病はありません。

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