Sindrome della telangiectasia dell'atassia pediatrica

Introduzione alla sindrome telangiectasica dell'atassia pediatrica La sindrome da telangiectasia dell'atassia è un gruppo di malattie ereditarie autosomiche recessive multi-sistemiche, noto anche come sindrome di Louis Bar. Le principali caratteristiche cliniche sono la sindrome cerebellare e la pelle del viso, la teleangectasie congiuntivale; Le radiazioni ionizzanti sono sensibili, la funzione delle cellule T è difettosa e si verificano tendenzialmente infezioni respiratorie ripetute. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: bronchiectasie, diabete

Eziologia della sindrome della teleangectasia da atassia pediatrica

(1) Cause della malattia

Il gene della malattia (atassia telangiectasia mutata, ATM) si trova sul cromosoma 11q22 ~ 23 e contiene 66 esoni: dall'ammino al carbonio, può essere diviso in ATM, open frame di lettura (ORF) e fosfolipid inositolo 3-chinasi. Tre regioni (fosfatidilinositolo 3-chinasi, PI3-chinasi).

Esistono ampi siti di mutazione nelle regioni non tradotte (UTR) del gene ATM, che coinvolgono tre regioni di ATM, ORF e PI-3 chinasi, e il 70% delle mutazioni del gene ATM che causano l'inattivazione della proteina ATM sono grandi delezioni di frammenti, altre mutazioni. Il modulo presenta inserimenti causati da blocchi di giunzione, eliminazioni all'interno della struttura e mutazioni senza senso.

(due) patogenesi

Come famiglia legata alla PI3-chinasi, la proteina ATM è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, nel trasporto intracellulare delle proteine ​​e nel danno al DNA. Quando le cellule sono esposte alle radiazioni, la funzione principale della proteina ATM è di fare il ciclo cellulare in una fase stazionaria, in modo che il DNA danneggiato abbia L'opportunità viene ripristinata, ATM mantiene la stabilità della p53 attraverso il percorso di fosforilazione e si lega alla proteina tirosina chinasi c-Abl per regolare il ciclo cellulare. La mutazione del gene ATM mantiene le cellule danneggiate nella fase di divisione e il DNA danneggiato è presente Durante il processo di divisione cellulare, il DNA non viene riparato, è più soggetto a ulteriori rotture e il telomero viene accorciato, portando all'apoptosi, che può spiegare l'elevata sensibilità dei pazienti con sindrome di telangiectasia dell'atassia. Atassia cerebellare progressiva indotta dalla morte cellulare del cervelletto Purkinje.

Secondo il principio degli alleli nulli, diverse forme di mutazione possono portare a grandi differenze nel fenotipo clinico, dal tipico fenotipo clinico ATS a nessun sintomo clinico.

Prevenzione della sindrome telangiectasica da atassia pediatrica

1. Consulenza genetica e indagine familiare

Sebbene la maggior parte delle malattie non sia in grado di determinare il modello genetico, la consulenza genetica per le malattie con modelli genetici definiti è preziosa se l'immunodeficienza genetica negli adulti fornirà il rischio di sviluppo dei loro figli; se un bambino ha autosomi Malattia da immunodeficienza genetica recessiva o legata al sesso, è necessario dire ai genitori che è probabile che il loro prossimo figlio sia malato, per i pazienti con anticorpi o deficit di complemento i pazienti devono controllare l'anticorpo e i livelli di complemento per determinare la malattia familiare Per alcune malattie che possono essere mappate geneticamente, come la granulomatosi cronica, i genitori, i fratelli e i loro figli dovrebbero essere testati geneticamente e, se viene trovato un paziente, dovrebbe essere eseguito anche tra i suoi familiari. Verifica che il bambino del bambino debba essere attentamente osservato all'inizio della nascita per qualsiasi malattia.

2. Diagnosi prenatale

Alcune malattie da immunodeficienza possono essere diagnosticate prenatalmente, come l'enzimologia delle cellule del fluido amniotico in coltura in grado di diagnosticare la carenza di adenosina deaminasi, il deficit di nucleoside fosforilasi e alcune malattie di immunodeficienza combinate; il test immunologico delle cellule del sangue fetale può essere Diagnosi di CGD, assenza di gammaglobulinemia legata all'X, grave malattia da immunodeficienza combinata, interrompendo così la gravidanza, prevenendo la nascita di bambini, diagnosi precoce accurata della sindrome da telangiectasia di atassia, trattamento specifico precoce e genetica La consultazione (diagnosi prenatale o persino trattamento intrauterino) è molto importante.

Complicanze della sindrome da telangiectasia pediatrica di atassia Complicanze, bronchiectasie, diabete

Può causare grave discinesia, ritardo mentale; spesso complicato da infezioni virali o batteriche, ripetute infezioni polmonari possono portare a bronchiectasie croniche; può essere combinato con diabete insulino-resistente e tumori maligni.

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1. Performance neurologica

L'atassia si verifica nel 20% di quelli di età compresa tra 1 anno, 65% di 2 anni, 85% di 4 anni e alcuni casi possono essere ritardati fino a 4-5 anni.La malattia progredisce lentamente, ma è progressiva, portando infine a grave discinesia. La prestazione tipica è che quando il paziente guarda un oggetto in rapido movimento, la testa ruota più velocemente del movimento oculare.In alcuni casi, si verifica un ritardo mentale, ma la maggior parte dei pazienti ha un'intelligenza normale e funzioni vitali prima dei 20 o 30 anni.

2. Telangiectasia degli occhi e della pelle

La vasodilatazione capillare si verifica nella membrana legata alla palla alla prima età da 1 a 6 anni Con l'età, la teleangectasia è più pronunciata e si verifica in altre aree, come il lato nasale, le orecchie, l'avambraccio posteriore e la flessione della gamba e il dorso della mano e del piede.

3. Infezione ripetuta

L'infezione polmonare ripetuta può portare a bronchiectasie croniche, che possono verificarsi prima di atassia e teleangectasia, e i pazienti sono inclini a infezioni virali o batteriche concomitanti, ma a differenza di altre malattie da immunodeficienza, i pazienti con ATS raramente hanno infezioni opportunistiche.

4. Anomalie endocrine

I pazienti con ATS che sopravvivono all'adolescenza potrebbero non avere caratteristiche sessuali secondarie.Alcuni pazienti di sesso maschile presentano atrofia ovarica testicolare e femminile e possono crescere con stagnazione con il progredire della malattia. Possono avere diabete anti-insulina a causa dell'insufficienza del recettore o dell'affinità dell'insulina. Attenuato, è stato recentemente scoperto che le mutazioni ATM influenzano la segnalazione intracellulare del glucosio nella via della PI3-chinasi e sono responsabili del diabete insulino-resistente.

5. Tumore maligno

L'incidenza del cancro nei pazienti con ATS (omozigote) è circa 100 volte superiore a quella delle persone sane della stessa età.I tumori più comuni sono neoplasie proliferative linfoidi, altri includono adenocarcinoma, germblastoma, reticuloma e mieloma. Neoplasie neurologiche, casi atipici e pazienti lievi presentano sintomi tardivi, lenta progressione clinica e ridotta radiosensibilità.

Esame della sindrome da telangiectasia pediatrica di atassia

Esame citologico

La conta delle cellule ematiche periferiche mostra spesso linfopenia ed eritrocitosi, i granulociti possono anche essere ridotti, i risultati citologici mostrano instabilità cromosomica e rottura significativa, durata della vita ridotta dei linfociti in coltura in vitro, altamente sensibile alle radiazioni e alle radiazioni chimiche, ciclo cellulare G1 Nella fase S, vi è una mancanza di punti di taglio, in modo che le cellule non possano rimanere nella fase quiescente.La proteina p53 viene aumentata dopo che i linfociti umani normali sono trattati dalle radiazioni, il che ritarda il ciclo cellulare dalla fase G1 alla fase S e vi è una barriera al percorso di segnalazione delle proteine ​​p53 nei pazienti AT. Il ciclo cellulare non può essere ritardato in seguito.

2. Immunodeficienza umorale

L'80% dei casi ha carenza di IgA, la carenza di IgE sierica è anche più comune, la riduzione delle IgG è rara, ma spesso accompagnata da carenza di sottotipo IgG2 e IgG2 / IgG4, l'80% dei casi ha IgM a basso peso molecolare nel siero, risposta anticorpale agli antigeni virali e batterici Ovviamente manca, la ragione della bassa funzione delle immunoglobuline e degli anticorpi è la disfunzione della differenziazione delle cellule B, che può essere difetti endogeni delle cellule B, come rotture cromosomiche, traslocazione e riarrangiamento anormale dei cromosomi 7 e 14 che codificano il gene Ig. Può anche essere causato dalla mancanza di aiuto delle cellule T alle cellule B, come i disturbi della ricombinazione del gene del recettore delle cellule T, ecc. Inoltre, la produzione di autoanticorpi anti-Ig può anche essere un fattore di declino delle Ig.

3. Immunodeficienza cellulare

(1) Il timo non è facile da trovare all'autopsia, ma al microscopio si trovano tessuti reticolari di timo sparsi: i linfociti sono rari, non c'è Hastelloy e il confine tra corteccia e midollo non è chiaro.

(2) Il numero di cellule T totali e di cellule T CD4 + nel sangue periferico è diminuito, il rapporto tra le cellule T CD4 / CD8 è diminuito, il TCR era la catena α / β e la disfunzione delle cellule T inclusa: ritardata reazione allergica cutanea, risposta proliferativa e rigetto indebolita.

4. Altre ispezioni

L'antigene carcinoembrionico (CEA) alfa-fetoproteina sierica (CEA) è elevato, la funzionalità epatica è anormale, il 17-chetosteroide urinario (17-Ks) è ridotto e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) è aumentato e possono essere presenti autoanticorpi.

5. Esame patologico

La biopsia epatica si trova nell'infiltrazione di cellule parenchimali e piccole cellule rotonde nella vena porta, caratterizzata da gonfiore nucleare parenchimale e degenerazione vacuolare. Molti organi, come il sistema nervoso centrale, ipofisi anteriore, tiroide, ghiandola surrenale, fegato, rene, polmone, Morfologia cellulare anormale delle cellule del cuore, del timo, della muscolatura liscia e del ganglio spinale, compresi i nuclei giganti, deformati e profondi della cromatina.

Ispezione ausiliaria

1. Esame di imaging

Esame radiografico del torace in comune di comune timo e infezione polmonare; l'esame TC del cranio ha mostrato dilatazione ventricolare e atrofia cerebrale diffusa.

2. Altro

EEG, esame EMG può essere anormale.

Diagnosi e diagnosi della sindrome da telangiectasia pediatrica di atassia

Secondo le manifestazioni cliniche e l'esame immunologico possono essere confermati, l'applicazione estera del metodo immuno-ibrido dell'anticorpo ATM3BA per rilevare direttamente la mutazione del gene ATM per la diagnosi, alcuni bambini iniziano ad apparire atassia, senza telangiectasia e immunodeficienza, hanno bisogno a lungo termine Follow-up, a volte solo pochi anni dopo la performance tipica.

Il cosiddetto fenotipo clinico "ATS parziale", manifestato come una combinazione di atassia, immunodeficienza e instabilità cromosomica, ma non telangiectasia, suggerendo che queste malattie possono essere strettamente correlate all'ATS, o una variante dell'ATS, Le manifestazioni cliniche della sindrome da rottura di Nimega assomigliano all'ATS, con microcefalia, a volte con ritardo mentale, ma senza atassia e teleangectasia.

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