Malattia di Gaucher pediatrica

Introduzione alla malattia di Goshe pediatrica La malattia di Gauchers (GD) è il tipo più comune di malattia da accumulo lisosomiale (LSD), è autosomica recessiva e le sue caratteristiche cliniche sono epatosplenomegalia, dolore osseo, tipo II e III. Il bambino ha una manifestazione del coinvolgimento del sistema nervoso centrale e la cellula di Gaucher è una caratteristica di questa malattia. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,00005% Persone sensibili: i bambini Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: rottura della milza, frattura

La causa della malattia pediatrica di Gaucher

(1) Cause della malattia

La GD è una malattia ereditaria autosomica recessiva dovuta all'accumulo di glucocerebroside nel fegato, nella milza, nelle ossa e nei macrofagi mononucleari del sistema nervoso centrale a causa della carenza di β-glucosidasi-glucocerebrosidasi.

(due) patogenesi

Il lisosoma è un organello, l'ultrastruttura delle cellule, una vescicola rivestita a strato singolo con uno strato di membrana lipoproteica, un sistema di elaborazione e recupero cellulare, il liquido interno è acido. Contiene più di 60 tipi di idrolasi acida, può degradare varie macromolecole biologiche, come acidi nucleici, proteine, lipidi, mucopolisaccaridi e glicogeno.Le varie biomolecole che compongono le cellule sono in equilibrio dinamico e sono continuamente decomposte e continuamente Anche le biomacromolecole ri-sintetizzate e ingerite dall'endocitosi devono essere scomposte in diversi componenti prima di poter essere utilizzate, la decomposizione di queste macromolecole viene effettuata nei lisosomi.

Ciascuno degli enzimi nel lisosoma ha il proprio gene codificante: il difetto di ciascun enzima fa sì che una specifica biomacromolecola non venga normalmente degradata e venga immagazzinata nel lisosoma, il cui risultato comune è il lisozima. Il corpo quindi si gonfia, le cellule si gonfiano, la funzione cellulare è gravemente compromessa e alla fine la malattia è chiamata malattia da accumulo lisosomiale (LSD).

La glucocerebrosidasi è un glicolipide solubile ed è uno dei componenti delle cellule. È ampiamente presente nel corpo. Gli esseri umani normali contengono 60-280 μg di GC per grammo di tessuto milza (peso umido), mentre i pazienti con GD possono raggiungere 3 ～ 40,5 mg, fisiologicamente, i glucosinolati derivati ​​da cellule morte del tessuto morto vengono fagocitati dai macrofagi mononucleari e quindi idrolizzati dal lisosoma per formare glucosio e ceramide dalla ceramide. La sua formula di reazione è la seguente:

GC H20, glucosio ceramidico

Il GC accumulato nel tessuto cerebrale deriva principalmente dal ganglioside e può anche essere derivato da vari tessuti come fegato, reni e muscoli del corpo.La mutazione del gene GBA provoca GBA in assenza di produzione o produzione di GBA in vivo. Il GC nei macrofagi mononucleari non può essere efficacemente idrolizzato e una grande quantità di GC si accumula nei macrofagi mononucleari di fegato, milza, ossa, midollo osseo, polmone e tessuto cerebrale per formare tipiche cellule di Gaucher.

Il gene patogeno della malattia di Gaucher si trova sul cromosoma 1. È stato scoperto che nella patogenesi sono coinvolte molte diverse mutazioni punto GBA Il gene che codifica GC si trova sull'autosoma 1q21, il gene è lungo 7kb, contiene 8 esoni e 16kb a valle di questo gene. Esiste uno pseudogene altamente omologa e i pazienti con GD possono vedere mutazioni missenso, mutazioni di splicing, mutazioni metastasi, delezioni geniche, fusione genetica e pseudogene, ecc., Con le mutazioni missenso più comuni, che portano a una diminuzione della funzione catalitica e della stabilità di GC. Genotipi umani diversi hanno variazioni diverse: ad esempio, N370S è il più comune nella popolazione ebraica di Ashkenzi, si trova solo nei pazienti di tipo I. La condizione omozigote è lieve, ma nella popolazione asiatica non esiste tale variante. L444P è nei pazienti di tipo I, II e III. Ci sono casi di malattia omozigote nel mezzo e spesso ci sono sintomi neurologici: ci sono più di 100 mutazioni genetiche identificate in pazienti con GD. Il genotipo di GD cinese è stato riportato in 10 casi, di cui 5 casi sono di tipo G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P e R48W / R120W; 2 casi di tipo II sono F213I / L444P; 3 casi di tipo III sono N409H / N409H, G202R / N409H e L444P / L444P, di cui L444P genotipo gruppo allelica L'occupazione del 40%, e appare in vari tipi di GD in, F37V e Y205C per quelli del popolo cinese unica mutazione de novo.

Prevenzione della malattia pediatrica di Gaucher

La diagnosi prenatale della malattia metabolica ereditaria è una delle misure efficaci per prevenire l'insorgenza di malattie genetiche, è l'applicazione pratica della conoscenza della genetica umana e una misura importante per l'eugenetica. La seconda gravidanza della madre può essere utilizzata per la diagnosi genetica prenatale, ma anche per l'esame eterozigote.

L'amniocentesi può essere eseguita attraverso la parete addominale dalle 17 alle 20 settimane di gravidanza.Le cellule del liquido amniotico sono cellule epiteliali che vengono liberate dal feto. Dopo la coltura, l'attività enzimatica o l'analisi genetica può essere eseguita.La percentuale di perdita fetale causata da questo metodo è dello 0,5%. È ancora un mezzo importante per la diagnosi prenatale.

I villi provengono dal trofoblasto embrionale e possono essere prelevati dalla parete addominale per 10-12 settimane di gestazione. Possono essere utilizzati per la determinazione dell'attività enzimatica o per l'analisi genetica. Il vantaggio è che l'amniocentesi è 2 mesi prima dell'amniocentesi. Non è necessario la coltura e la diagnosi prenatale può essere ottenuta prima. Di conseguenza, una volta che il feto è malato, la donna incinta può scegliere l'aborto artificiale in tempo, l'operazione successiva è relativamente semplice e il carico psicologico della donna incinta può essere alleviato il prima possibile.

I prerequisiti per la diagnosi prenatale sono un'accurata diagnosi del probando.È possibile per la madre verificare la presenza di un enzima o un test genetico nella diagnosi prenatale solo quando è di nuovo incinta, in particolare la diagnosi genetica prenatale, ad eccezione dei Il metodo PCR / ASO è in grado di rilevare direttamente i difetti genetici e altri metodi di analisi dei legami si basano sulla diagnosi clinica.Il motivo è che alcune malattie genetiche hanno eterogeneità genetica e lo stesso fenotipo della malattia può essere causato da mutazioni di più loci, ad esempio. Distrofia muscolare, più comune è la DMD / BMD, ma ci sono altre mutazioni genetiche che possono causare la distrofia muscolare Se la diagnosi clinica non è accurata, la diagnosi genetica della malattia B con il polimorfismo della malattia è destinata ad essere introdotta. Ingannevole, che porta a errori diagnostici e, in secondo luogo, per evitare la contaminazione del campione, la contaminazione del DNA materno nei materiali fetali non può essere ignorata, il liquido amniotico sanguinante è spesso una delle cause alla radice degli errori diagnostici, il fluido amniotico sanguinante grave deve essere rimosso dalla cultura per rimuovere i globuli bianchi delle donne in gravidanza, villi Dopo la raccolta, è necessario controllare e selezionare sotto il microscopio invertito per rimuovere il tessuto endometriale.

È chiaro nel periodo prenatale se il feto è malato o meno e alcuni possono anche fare una diagnosi prenatale nel primo trimestre di gravidanza e ha il significato di "prevenzione" nell'eugenetica, perché può prevenire la nascita del feto in clinica secondo la chiara diagnosi prenatale. Non è solo l'eugenetica praticabile, ma riduce anche l'onere per le famiglie e la società e migliora la qualità della popolazione.

Complicanze della malattia di Gosh pediatriche Rottura della milza complicanze

1. La principale complicazione è l'infarto della milza potenzialmente letale o la rottura della milza

2. In combinazione con fratture patologiche, comuni nella frattura del femore inferiore, si possono vedere anche fratture del collo del femore e della colonna vertebrale.

Sintomi della malattia di Goshe pediatrica Sintomi comuni Osteoporosi Osteoporosi, convulsioni, coinvolgimento polmonare, arco cervicale, anchilosi cervicale anteriore, funzionalità epatica chiusa, atrofia muscolare anormale

I sintomi possono variare notevolmente a seconda del grado di carenza enzimatica, ma lo stesso tipo di malattia nella stessa famiglia ha lo stesso tipo: in base alla gravità della GD e al grado di coinvolgimento viscerale e alla presenza o assenza di sintomi neurologici, la GD si divide in tre tipi: Cronico (non neurotipo, adulto, tipo I), acuto (tipo II, neurologico) e subacuto (tipo III, neurologico) e suddiviso in IIIa in base alle manifestazioni cliniche dei pazienti subacuti, IIIb e IIIc.

Manifestazione clinica

A causa del diverso grado di carenza di β-gliccereesterasi, le manifestazioni cliniche sono piuttosto diverse, la crescita e lo sviluppo sono arretrati e persino all'indietro, il fegato e la milza sono progressivamente ingranditi, in particolare la splenomegalia è più evidente, la funzione epatica è anormale e la milza è iperattiva. Esistono linfonodi ingrossati, interessamento osseo e articolare, fratture patologiche, radiografia che mostra osteoporosi, distruzione ossea localizzata, ingrandimento femorale distale, come una beuta, tipici segni radiografici, alcuni con frattura del collo femorale o compressione spinale Frattura sessuale, guarigione tardiva del nucleo osseo, ipertensione portale, ipertensione polmonare, coinvolgimento polmonare con tosse, difficoltà respiratoria e cianosi, radiografia del torace a raggi X con infiltrazione polmonare, disturbi del movimento oculare, strabismo, difficoltà dello sguardo orizzontale, palla Simmetria congiuntivale placca marrone-gialla a forma di cuneo, la base è al bordo della cornea, la punta è puntata sulla palpebra, prima vista sul lato nasale e poi sul lato temporale, la pelle può essere vista con ittiosi, la parte esposta della pelle può essere vista su una placca marrone-gialla, il sistema nervoso centrale può essere violato consapevolmente , barriera linguistica, rigidità del collo, riflesso dell'arco angolare, rigidità degli arti, gambe delle forbici, difficoltà a camminare, atrofia muscolare, mascelle chiuse, difficoltà a deglutire, gola, episodi successivi, anomalie EEG.

2. Classificazione clinica

In base al grado di coinvolgimento di ciascun organo, l'insorgenza della malattia e la presenza o l'assenza del coinvolgimento del sistema nervoso sono classificate in 3 tipi.

(1) Tipo I: il tipo cronico, noto anche come tipo non neurologico, è il più comune, in particolare l'incidenza delle specie ebraiche è elevata, i bambini e gli adulti possono essere malati, i bambini in età prescolare hanno più casi, esordio lento, decorso lungo, decorso, nessun sistema nervoso I sintomi colpiti, più precoce è l'insorgenza, minore è l'attività enzimatica, in genere l'attività del GBA nei pazienti di tipo I è equivalente al 12% -45% delle persone normali e può essere suddivisa in tre fasi in base al progresso della malattia:

Stadio iniziale: le condizioni generali sono buone, solo splenomegalia e anemia pigmentata lieve positiva, crescita e sviluppo sono vicini alla normalità.

A medio termine: il fegato si allarga gradualmente, ma la milza si allarga più ovviamente. I linfonodi superficiali non si gonfiano. All'aumentare dell'anemia, la carnagione diventa gradualmente pallida. A causa dell'ipersplenismo, anche i globuli bianchi e le piastrine si riducono e i reticolociti sono leggermente aumentati. Nelle parti esposte e nella pelle ha uno speciale colore giallo brunastro.Alcuni pazienti hanno sintomi articolari precoci e possono esserci dolori ossei e articolari.

Stadio tardivo: vari sintomi peggiorano gradualmente, l'anemia è significativa, i globuli bianchi e le piastrine sono significativamente ridotti, spesso con infezione e tendenza al sanguinamento della mucosa della pelle, i linfonodi possono essere leggermente ingranditi, se il fegato è ampiamente infiltrato, si possono verificare danni alla funzionalità epatica, varici esofagee e coagulazione La riduzione dei fattori, in particolare la carenza del fattore IX, è più comune: quando l'infiltrazione del midollo osseo può causare dolore osseo, gonfiore e dolore articolare, a volte deve essere differenziata dall'artrite reumatoide.La placca simmetrica a forma di cuneo giallo-marrone può apparire nella congiuntiva di entrambi gli occhi e la base è al margine della cornea. La punta punta verso le palpebre, viste inizialmente sul lato nasale e successivamente sul lato temporale.

(2) Tipo II: il tipo acuto, noto anche come tipo neurologico, di solito si verifica entro 1 anno di età, e i sintomi compaiono al più presto da 1 a 4 settimane dopo la nascita.La condizione varia con l'insorgenza della malattia, ad eccezione dei sintomi e dei segni di tipo I, del sistema nervoso. I sintomi sono evidenti e la maggior parte muore prima dei 2 anni e questo tipo di GBA ha l'attività più bassa ed è quasi difficile da misurare.

(3) Tipo III: il tipo subacuto è anche chiamato tipo nervoso.L'insorgenza è più lenta del tipo II. Può verificarsi nei neonati e nei bambini piccoli. Oltre al coinvolgimento viscerale, ci può essere una prestazione del sistema nervoso lieve e moderata, la maggior parte dei quali ha circa 10 anni. Apparso, questo tipo di ritardo mentale è relativamente leggero, il QI è di circa 70, in base al grado di coinvolgimento del sistema nervoso del paziente, e quindi suddiviso in:

Tipo 1IIIa: ci sono 2 o più manifestazioni di coinvolgimento del sistema nervoso e lieve coinvolgimento viscerale.

Tipo 2IIIb: solo disturbi del movimento oculare, con coinvolgimento viscerale progressivo.

Tipo 3IIIc: dismotilità oculare con progressiva calcificazione della valvola cardiaca e coinvolgimento viscerale.

L'attività GBA di questo tipo di paziente è equivalente dal 13% al 20% delle persone normali.Per i pazienti di età più giovane, i sintomi neurologici possono verificarsi in seguito, quindi devono essere osservati e rimodellati.

Controllo della malattia di Gaucher pediatrica

1. La routine del sangue può essere normale e si può vedere la splenomegalia per ridurre le tre linee o solo la trombocitopenia.

2. Lo striscio di midollo osseo si trova nella coda della cellula Gossip, questa cellula è grande, circa 20 ~ 80μm di diametro, ricca di citoplasma, riempita di intrecciata in una rete o struttura a strisce simile alla pelle di cipolla, con uno o più nuclei eccentrici (Fig. 1); la colorazione del glicogeno e della fosfatasi acida sono corpi di inclusione del glicoside fortemente positivi e sono presenti anche nel fegato, nella milza e nei linfonodi.

3. Esame enzimatico GC è una proteina di membrana periferica, che è spesso aggregata con la proteina attivante Saposin C. nelle cellule umane. Quando si misura l'attività enzimatica, deve essere sciolta con il sodio taurocholato di sodio detergente per misurare i globuli bianchi dei pazienti. Oppure l'attività GC nei fibroblasti cutanei può essere diagnosticata per GD. Questo metodo viene utilizzato anche per la diagnosi prenatale e si determina se il feto è normale misurando l'attività enzimatica nei villi e negli amniociti.

I genitori dei bambini sono eterozigoti e le loro attività enzimatiche sono normali e i bambini, poiché l'attività enzimatica degli eterozigoti si sovrappone al limite inferiore normale, non può essere utilizzata per l'esame eterozigote.

Un piccolo numero di pazienti con GD con normale attività enzimatica dovrebbe essere considerato un difetto nella proteina di attivazione Saposin C, che migliora la capacità del GC di idrolizzare 4MU / GLC.

L'aumento dei livelli di varie attività enzimatiche nel plasma dei pazienti con GD, compresa la fosfatasi acida e altri enzimi lisosomiali, come l'esosaminidasi, supporterà la diagnosi di GD.

4. Il rapporto tra GC fibroblasto cutaneo e galattocerebroside era 0,16 ± 0,08 e il rapporto tra i pazienti di tipo I era ridotto a 0,04 ± 0,02.

5. La diagnosi genetica è superiore alla diagnosi enzimologica, è la diagnosi qualitativa ed enzimatica è quantitativa e il campione è stabile.La prognosi della malattia può essere dedotta dall'analisi del tipo mutante. Ad esempio, lo screening per L444P può confermare GD, e il paziente con genotipo N370S è entrambi Omozigote, la prognosi è buona, generalmente nessun sintomo neurologico, dopo aver determinato il genotipo del bambino, la madre può ripetere nuovamente la diagnosi genetica prenatale, può essere rilevata anche negli eterozigoti.

La diagnosi genica può essere eseguita utilizzando un metodo PCR in due fasi senza alcun legame definitivo tra genotipo e fenotipo clinico.

6. Dovrebbero essere eseguiti altri test di funzionalità epatica e coagulazione del sangue.

Ispezione ausiliaria

1. EEG

I pazienti possono avere forme d'onda EEG anormali prima dell'inizio dei sintomi neurologici, come onde lente, punte, ecc.

2. Esame radiografico scheletrico

Ampliamento visibile della cavità midollare, osteoporosi generalizzata e distruzione ossea localizzata visibile, generalmente vista come ingrossamento femorale distale, come una beuta, spesso con frattura del collo del femore e frattura della compressione spinale, 3. Radiografia Si possono vedere lesioni invasive nei polmoni.

4. Altro

Dovrebbe essere effettuata la determinazione dell'età ossea; misurazione dell'ecografia B dell'addome delle dimensioni del fegato e della milza; test di funzionalità polmonare.

Diagnosi e diagnosi della malattia pediatrica di Gaucher

diagnosi

Secondo il fegato, la splenomegalia o i sintomi del sistema nervoso centrale, l'esame del midollo osseo mostra le tipiche cellule di Gaucher, la fosfatasi sierica acida aumentata per fare una diagnosi preliminare, un'ulteriore diagnosi dovrebbe essere fatta per l'attività dei leucociti o dei fibroblasti cutanei GC Sì, a volte nel midollo osseo si osserva una cellula pseudo-gaucher simile alle cellule di Gaucher, che può verificarsi in leucemia mieloide cronica, talassemia, mieloma multiplo, linfoma di Hodgkin, Linfoma plasmocitico e leucemia mieloide cronica, che differiscono dalle cellule di Gaucher in quanto non esiste una struttura tubolare tipica nel citoplasma e l'attività dell'enzima GC può essere determinata nella diagnosi differenziale.

L'ELETTROENCEFALOGRAMMA può rilevare precocemente l'infiltrazione del sistema nervoso.Vi sono una vasta gamma di forme d'onda anormali prima dei sintomi del sistema nervoso.I pazienti con tipo III sono difficili da differenziare con il tipo I prima che compaiano i sintomi del sistema nervoso.EEG può predire il futuro del paziente. È possibile avere sintomi neurologici?

Diagnosi prenatale: la madre del paziente può eseguire la diagnosi prenatale del villo o delle cellule del liquido amniotico dopo la gravidanza e, se il genotipo del paziente è stato determinato, può essere eseguita anche la diagnosi genetica prenatale.

Diagnosi differenziale

1. La malattia di Niemann-Pick (malattia da accumulo della sfingomielina) si riscontra nei neonati e anche il fegato e la milza sono gonfiati, ma il fegato è più grande della milza; i sintomi del sistema nervoso centrale non sono significativi come la malattia di Gaucher, il principale punto di identificazione è La macchia gialla sulla macula presenta macchie rosso ciliegia, le cellule specifiche osservate nel midollo osseo sono significativamente diverse dalla malattia di Gaucher e la reazione acido fosfatasi è negativa, che può essere identificata combinando altre colorazioni istochimiche.

2. Alcune malattie metaboliche come la malattia da accumulo di ganglioside GM1 nella malattia da accumulo di lipidi, la malattia da accumulo di fucosidosi e la mucopolisaccaridosi di tipo IH (sindrome di Hurler) presentano epatomegalia e milza Prestazioni del sistema grande e nervoso, ma malattia da accumulo di ganglioside GM1 50%, macchie rosso ciliegia macchiate di giallo, cellule schiumose nel midollo osseo, tutte hanno brutta faccia, lingua grande, ipertrofia del cuore, pellicola a raggi X La displasia ossea sessuale cambia, la malattia da accumulo di fucoside ha ispessimento cutaneo e difficoltà respiratorie.

3. Malattie con epatosplenomegalia, come la leucemia nelle malattie del sangue, la malattia di Hodgkin, la malattia di Hand-Schüller-Christian, l'anemia grave che produce globina, l'identificazione non è generalmente difficile, Han - Oltre all'allargamento del fegato e alla splenomegalia, ci sono ancora difetti ossei e / o esoftalmo e / o diabete insipido, oltre a differenziarsi dal kala-azar e dalla schistosomiasi.

4. Malattie con cellule di Gaucher Le cellule di Gaucher si possono trovare nella leucemia mieloide cronica, nell'anemia grave che produce globina, nella leucemia linfocitica cronica, in cui la β-glucocerebrosidasi è normale, ma a causa di troppi globuli bianchi Ad esempio, nella leucemia mieloide cronica, il tasso di conversione giornaliera degli sfingolipidi è da 5 a 10 volte normale; quando si verifica un'anemia da produzione di globina pesante, aumenta anche il tasso di conversione degli sfingolipidi dei globuli rossi, superando la capacità catabolica del sistema dei macrofagi dei tessuti. E la deposizione di glucocerebroside, la formazione di cellule di Gaucher, l'AIDS e le infezioni da micobatteri e la malattia di Hodgkin possono anche avere cellule Goss, l'identificazione dipende dall'esame clinico, ausiliario e dalla β-glucosamina Determinazione della lipasi.

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