Encefalomiopatia mitocondriale

Introduzione alla miopatia mitocondriale L'encefalopatia mitocondriale (ME) è un gruppo di malattie sistemiche multiple caratterizzate da coinvolgimento cerebrale e muscolare causato da una rara struttura mitocondriale e / o disfunzione. Il danno muscolare è causato principalmente dall'estrema incapacità del muscolo scheletrico di tollerare l'affaticamento.Il sistema nervoso comprende principalmente paralisi muscolare extraoculare, ictus, convulsioni ricorrenti, mioclono, emicrania, atassia, ritardo mentale e neuropatia ottica. Le prestazioni possono includere blocco cardiaco, cardiomiopatia, diabete, insufficienza renale, ostruzione pseudo-intestinale e bassa statura. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,002% Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: sordità

Cause della miopatia mitocondriale

(1) Cause della malattia

Dalle attuali ricerche su questa malattia, si ritiene che questa malattia sia causata da difetti genetici e che ci siano varie anomalie funzionali nei mitocondri dei pazienti, che portano alla diversità delle manifestazioni cliniche.

(due) patogenesi

È noto che diverse parti strutturali dei mitocondri contengono diversi sistemi enzimatici, come il citocromo C reduttasi, il coenzima degli acidi grassi A ligasi e la monoamino ossidasi nella membrana esterna; l'adenilato chinasi e il nucleoside difosfato chinasi nella camera esterna; Gli enzimi e le catene respiratorie del sistema di fosforilazione (ovvero i sistemi di trasporto degli elettroni). La fosforilazione ossidativa richiede il trasporto di elettroni. Gli enzimi del sistema di fosforilazione ossidativa includono adenosina adenosina sintasi e succinato deidrogenasi. La catena respiratoria è costituita da flavoproteina, proteina ferro-zolfo, coenzima Q e citocromo. Inoltre, la membrana interna contiene anche un aciltransferasi di acido grasso carnitina. La matrice contiene un enzima del ciclo citrato, un acido grasso ossidasi, un glutammato deidrogenasi e un componente strutturale proteico che sintetizza DNA e RNA. Inoltre, anche il DNA mitocondriale (mtDNA) nelle matrici umane è un materiale genetico. È proprio a causa della complessa struttura e funzione dei mitocondri che non è difficile comprendere l'eterogeneità e le manifestazioni cliniche delle malattie mitocondriali in termini di patogenesi. Jackson et al (1995) hanno analizzato 51 casi di miopatia mitocondriale e miopatia cerebrale, le cui manifestazioni cliniche sono manifestazioni cliniche di una sindrome o miopatia mitocondriale, ma l'analisi biochimica e gli studi di biologia molecolare hanno rivelato pazienti sui mitocondri I difetti possono variare.

I cambiamenti patologici dei muscoli hanno mostrato RRF sulle sezioni colorate tricrome di Gomori modificate, la colorazione con succinato deidrogenasi (SDH) è stata colorata positivamente e le fibre blu di SDH e citocromo C ossidasi (COX). La colorazione SDH ha anche mostrato un forte vaso reattivo SDH (SSV), che riflette un gran numero di accumulo mitocondriale nelle cellule endoteliali vascolari o nelle cellule muscolari lisce. La colorazione COX indica una perdita parziale o totale dell'attività enzimatica. Al microscopio elettronico, un gran numero di mitocondri si accumulavano sotto la sottomucosa o le miofibrille e le dimensioni e la morfologia dei mitocondri erano anormali: i corpi di inclusione simili a reticoli apparivano nei mitocondri e si disponevano in una struttura simile a un parcheggio. Inoltre, i mitocondri possono essere disposti in uno schema lamellare o concentrico, e quest'ultimo sembra un "anello annuale". I cambiamenti patologici di base del cervello sono il tessuto spugnoso, la degenerazione dei neuroni, la necrosi focale del tessuto cerebrale, l'iperplasia degli astrociti, la degenerazione della mielina secondaria e la deposizione di ferro dei gangli della base.

Prevenzione della miopatia mitocondriale

Il trattamento delle malattie genetiche è difficile, l'efficacia non è soddisfacente e la prevenzione è più importante. Le misure preventive includono l'evitare il matrimonio di parenti stretti, condurre consulenza genetica, test genetici dei portatori, diagnosi prenatale e aborto selettivo per prevenire la nascita di bambini.

Complicanze della miopatia mitocondriale complicazioni Sordità

Con lo sviluppo della malattia, possono comparire una varietà di sintomi e segni (vedere le manifestazioni cliniche di questa malattia).

Sintomi di miopatia mitocondriale: sintomi comuni , debolezza, edema digestivo, sordità, insufficienza renale, sordità neurologica, diplopia, paralisi, difetto del campo visivo, oftalmoplegia

Le sindromi cliniche comuni della miopatia mitocondriale sono descritte come segue:

1. Miopatia mitocondriale:

Si manifesta principalmente come debolezza muscolare con arti prossimali e tolleranza all'esercizio. Può verificarsi a qualsiasi età e i bambini e i giovani sono più comuni. La progressione della miastenia è molto lenta e può alleviare la recidiva. Dopo decenni di malattia, i pazienti possono ancora prendersi cura di se stessi. La miopatia mitocondriale infantile ha due tipi di letalità infantile e benigna. La miopatia infantile fatale si verifica più di 1 settimana dopo la nascita ed è caratterizzata da forza muscolare, ipotonia, dispnea, acidosi lattica e insufficienza renale e morte entro 1 anno di età. La miopatia infantile benigna è caratterizzata da forza muscolare, tono muscolare basso e dispnea durante il periodo del bambino.Dopo 1 anno di età, i sintomi sono alleviati e gradualmente ritornano alla normalità.

L'anomalia genetica più comune è una mutazione nel sito mtDNA3250. I difetti biochimici sono dovuti principalmente alla mancanza del complesso enzimatico I, ma anche alla mancanza del complesso II, III. Nella biopsia muscolare è stata osservata una grande quantità di RRF e l'enzima muscolare sierico era normale o leggermente elevato. Potrebbe esserci iperlactemia.

2. Encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi di strokelike (MELAS):

È un gruppo di malattie mitocondriali con ictus come principale caratteristica clinica, che è l'eredità materna, e oltre l'80% dei pazienti è malato prima dei 20 anni. Le manifestazioni cliniche caratteristiche sono mal di testa e / o vomito ricorrenti, cecità corticale (emmenosi) e disturbi sensoriali parziali. Il mal di testa è emicrania o dolore cranio-facciale unilaterale e il vomito ripetuto può o meno essere accompagnato da emicrania. La cecità corticale è un sintomo molto importante di questa sindrome: tra i pazienti di età inferiore a 30 anni con ictus occipitale, il 14% è MELAS. L'epilessia localizzata è talvolta un precursore dell'ictus MELAS ed è una delle caratteristiche di questa sindrome. Altri sintomi associati sono bassa statura, ritardo mentale, riduzione della forza muscolare, sordità neurosensoriale e convulsioni.

La carenza del complesso enzimatico I è il difetto biochimico più comune (50%) nel MELAS, oltre alla carenza del complesso III e IV. L'80% di MELAS presentava mutazioni di traslocazione nel locus mtDNA3243 e alcuni pazienti hanno anche trovato mutazioni di spostamento a 3271, 3252, 3260 e 3291. I principali cambiamenti patologici cerebrali di MELAS sono la degenerazione cavernosa del cervello e della corteccia cerebellare, il nucleo dentato, la necrosi multifocale della corteccia cerebrale, dei gangli della base, del talamo, del cervelletto e del tronco cerebrale. La necrosi falsa stratificata della corteccia cerebrale è anche vista come una caratteristica patologica dell'encefalopatia ipossica in MELAS ed è anche comune una calcificazione diffusa del cervello. Poiché si osserva un gran numero di accumuli mitocondriali anormali nella muscolatura liscia vascolare cerebrale, nelle cellule endoteliali e nelle cellule neuronali, non è chiaro se episodi simili a ictus siano causati da malattia cerebrovascolare o disfunzione neuronale. La biopsia muscolare ha mostrato RRF e forte vaso reattivo SDH (SSV). La TC cerebrale è caratterizzata da sostanza bianca, in particolare lesioni multiple a bassa densità nella sostanza bianca subcorticale, simmetria basale o calcificazione diffusa di tutto il cervello.

3. Epilessia mioclona con fibra rossa sfilacciata (MERRF):

È un'eredità materna. Può essere diagnosticato prima dei 40 anni ed è più comune quando ha circa 10 anni. Le sue principali caratteristiche cliniche sono atassia cerebellare, mioclono o epilessia mioclonica. I parenti materni possono presentare fenotipi parziali, come solo sordità o epilessia (inclusi convulsioni di assenza, convulsioni e convulsioni cloniche forzate). I sintomi possono includere bassa statura, ritardo mentale, sordità neurologica, atrofia ottica, oftalmoplegia, lipoma del collo, neuropatia periferica, malattie cardiache e diabete.

La maggior parte dei difetti biochimici di MERRF sono carenza di enzimi complessi IV, seguita da carenza di enzimi complessi I e IV. L'80% dei pazienti con MERRF ha una mutazione a turni nel locus mtDNA8344. I cambiamenti patologici cerebrali coinvolgono principalmente il nucleo dentato cerebellare, il nucleo rosso, il putamen e il corpo di Luys. I principali cambiamenti patologici nei muscoli sono: RRF e SSV, che riflettono l'accumulo di mitocondri nell'endotelio vascolare e nelle cellule muscolari lisce. I livelli di lattato nel sangue o nel liquido cerebrospinale possono essere elevati. L'atrofia cerebrale può essere vista nella TC del cervello.

4. Sindrome di Kearns-Sayre (KSS) e sindrome di Pearson:

La KSS è più comune prima dei 20 anni, per lo più sporadica, oltre al tendine extraoculare con retinite pigmentosa e / o blocco cardiaco, possono esserci anche bassa statura, sordità neurologica e atassia cerebellare. La sindrome di Pearson è un gruppo di bambini con disturbi non neurologici, tra cui il completo declino delle cellule del sangue, disfunzione esocrina del pancreas, anormale funzionalità epatica, insufficienza renale e manifestazioni KSS nei sopravvissuti tardivi. La base genetica di questa sindrome è un gran numero di ripetizioni di mtDNA.

5. Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO):

Può essere familiare o sporadico e il modello ereditario di morbilità familiare non è attualmente completamente definito, eredità parzialmente materna o eredità autosomica dominante. Può verificarsi a qualsiasi età, ma è più comune prima dei 20 anni. Le manifestazioni cliniche comprendono discinesia oculare, palpebre cadenti e diplopia a breve termine, spesso accompagnata da affaticamento e debolezza dell'arto prossimale. Un gran numero di delezioni di RRF e citocromo ossidasi (COX) sono state osservate nella patologia della biopsia muscolare. Al microscopio elettronico sono stati osservati numerosi accumuli mitocondriali anormali, anomalie dell'espettorato mitocondriale e corpi di inclusione simili ai cristalli intraorbitali. L'esame del liquido cerebrospinale può avere un aumento dell'acido lattico e proteine ​​elevate. Studiosi domestici hanno confermato che il mtDNA ha una delezione eterozigote e il sequenziamento del DNA ha confermato che un nuovo sito di restrizione PvuII è stato generato nel sito mtDNA10909 ed è stato sostituito da una singola base, che è considerata una nuova mutazione puntuale (Chen Qingyi et al., 1996). L'etichettatura della proteina A in oro colloidale (PGA) e la microscopia immunoelettronica hanno rivelato che le particelle d'oro legate al complesso enzimatico mitocondriale I, II, III e IV nel tessuto muscolare sono state ridotte in misura minore, suggerendo l'attività del complesso enzimatico nella catena respiratoria mitocondriale. Inferiore (Song Donglin et al., 1996).

6.Leighigh:

Conosciuta anche come encefalomielopatia necrotizzante subacuta. Per miopatia mitocondriale familiare o sporadica. Parte dell'eredità materna, parte dell'eredità autosomica recessiva. Si verifica tra 6 mesi e 2 anni dopo la nascita. I sintomi tipici sono difficoltà di alimentazione, atassia, tono muscolare basso, convulsioni psicomotorie e caduta delle palpebre causate da danni al tronco encefalico, paralisi oculare, riduzione della vista e sordità. Clinicamente, i bambini con atassia ricorrente, diminuzione del tono muscolare, sintomi di mano, piede e vomito devono essere considerati. L'anomalia genetica del 5% di questa malattia è la stessa di MERRF, che è una mutazione di mtDNA8344 e 8993. La distribuzione e le caratteristiche patologiche del danno cerebrale sono molto simili a quelle dell'encefalopatia di Wernicke, ma sono più estese dell'encefalopatia di Wernick, che è caratterizzata da cambiamenti spongiformi simmetrici bilaterali con perdita di mielina, colloidale e sinaptica nel talamo, gangli della base, mesencefalo, midollo, midollo e midollo spinale. Angiogenesi, i nervi periferici possono presentare alterazioni demielinizzanti. A differenza dell'encefalopatia di Wernicke, il capezzolo è raramente interessato. La biopsia muscolare non ha mostrato anomalie oltre ai mitocondri dopo la microscopia elettronica. Il nucleo osseo e le lesioni del tronco encefalico si trovano spesso nella TC cerebrale e nella risonanza magnetica. I livelli di acido lattico nel sangue e nel liquido cerebrospinale sono quasi aumentati.

7. Neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON):

Si riferisce all'atrofia ottica ereditaria acuta o subacuta nell'adolescenza o all'esordio nell'adulto. Segnalato per la prima volta da Leber nel 1871. Gli uomini sono inclini a sviluppare malattie a qualsiasi età, di solito dai 20 ai 30 anni. Le manifestazioni cliniche sono difetti acuti o subacuti del campo visivo centrale. All'inizio, la visione monoculare non è chiara, dopo diverse settimane o mesi sono coinvolti entrambi gli occhi, il danno visivo è generalmente più pesante e può causare la cecità. Nella fase iniziale, potrebbe esserci un edema del disco ottico e il disco ottico diventa pallido dopo il periodo di contrazione. Una caratteristica notevole di LHON è che gli alunni reagiscono alla luce anche in caso di un grave difetto del campo visivo centrale. La perdita della vista è per lo più persistente, ma una percentuale significativa di pazienti può avere miglioramenti visivi oggettivi, alcuni dei quali sono persino drammatici. Oltre ai sintomi visivi, possono esserci sintomi e segni del sistema nervoso centrale, neuropatia periferica e blocco cardiaco.

Il principale difetto biochimico di LHON è la carenza del complesso I, che è una mutazione della traslocazione nel locus mtDNA11778, oltre alle mutazioni dei punti 14484 e 3460. I principali cambiamenti patologici di LHON sono la degenerazione del nervo ottico e delle cellule gangliari senza evidente processo infiammatorio e i 6 strati del corpo genicolato laterale presentano evidente degenerazione trans-degenerazionale. La biopsia muscolare non ha RRF e SSV e altre anomalie istochimiche degli enzimi.

8. Sindrome di Wolfram:

Le principali manifestazioni cliniche sono il diabete e la sordità negli adolescenti. La malattia ha un'età di insorgenza, a vari livelli, che coinvolge più organi e caratteristiche genetiche materne. La base genetica è la sostituzione della base A → G nel sito 3243 del gene tRNA leucina (1eu) nel mtDNA. Questo paziente è coerente con una mutazione fenotipica nella sindrome MELAS.

Esame della miopatia mitocondriale

1. Alcuni pazienti hanno elevati livelli sierici di CPK e / o LDH, livelli più alti di lattato e piruvato nel sangue e un rapporto lattato / piruvato nel sangue più elevato (un rapporto inferiore a 20 è normale), utili per la diagnosi.

2. Il test minimo di esercizio dell'acido lattico e dell'acido piruvico nel sangue: il contenuto di acido lattico e acido piruvico nel sangue è stato misurato dopo 5 minuti di salita sulle scale e il tasso positivo di aumento del contenuto e del rapporto anormale era più elevato, il che era più sensibile alla diagnosi.

3. Elettromiografia: la maggior parte dell'elettromiografia ad ago è caratterizzata da danno miogenico.

4. Biopsia del muscolo scheletrico:

(1) Le sezioni congelate sono state colorate con tricromia Gomori modificata e sono state osservate alterazioni granulari rosse irregolari nella sottomucosa o nelle fibre muscolari, chiamate fibre rosse rotte (RRF), che è una manifestazione di accumulo mitocondriale anormale.

(2) Al microscopio elettronico, il numero di mitocondri aumentava, la morfologia era diversa, c'erano enormi mitocondri e gli acari mitocondriali erano disordinati, nei mitocondri si osservavano corpi di inclusione cristallina e lamellare e si accumulavano un gran numero di goccioline lipidiche e particelle di glicogeno.

(3) L'attività complessa dell'enzima della catena respiratoria del muscolo scheletrico può essere considerata anormale.

5. Analisi del mtDNA del sangue periferico o del tessuto muscolare scheletrico: si possono riscontrare difetti genetici.

Diagnosi e diagnosi di miopatia mitocondriale

diagnosi

Alcuni cambiamenti caratteristici nella sindrome clinica, nella TC cerebrale e nella risonanza magnetica e nella storia familiare dell'eredità materna basata su combinazioni specifiche di sintomi e segni sono importanti indizi sulle malattie mitocondriali. La biopsia muscolare è un altro mezzo importante per diagnosticare le malattie mitocondriali. I cambiamenti patologici del valore diagnostico includono RRF, perdita di citocromo ossidasi e SSV. La determinazione dei livelli di acido lattico e piruvato nel sangue e nel liquido cerebrospinale è un test di laboratorio importante per lo screening delle malattie mitocondriali.

L'analisi del mtDNA è il metodo più affidabile per diagnosticare le malattie mitocondriali: sono state scoperte più di 30 mutazioni del mtDNA È possibile utilizzare l'ibridazione a punti multipli della PCR / oligonucleotide con sonda oligonucleotidica multipla e metodi PCR a frammento lungo per rilevare più volte noti. Mutazione del mtDNA nel sito. Alcuni pazienti possono anche utilizzare metodi biochimici per rilevare cambiamenti anormali nella biochimica mitocondriale, che svolge un ruolo importante nell'ulteriore indagine sui cambiamenti nell'attività di questa malattia, come il complesso enzimatico mitocondriale, ma l'analisi del mtDNA non è facile da promuovere, nel laboratorio di biologia molecolare condizionale. Continua.

Diagnosi differenziale

Per la semplice miopatia mitocondriale, si dovrebbe prestare attenzione alla differenziazione della miopatia da deposizione lipidica, malattia da accumulo di glicogeno, polimiosite e distrofia muscolare; quelli con tendine extraoculare dovrebbero essere associati a miastenia grave e muscoli oculari cancerosi. Identificazione della malattia; il dolore muscolare è più evidente, simile alla polimiosite; la debolezza muscolare con episodi, ma anche come la paralisi periodica, deve prestare attenzione all'identificazione; altre varie sindromi come MELAS e MERRF, ecc. Dovrebbero essere e la sua clinica Una malattia simile è discretamente distinta.

L'esame tempestivo della biopsia muscolare può aiutare a confermare la diagnosi.

Il materiale in questo sito è destinato a essere di uso informativo generale e non costituisce un consiglio medico, una diagnosi probabile o trattamenti raccomandati.