Sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei

Introduzione alla sindrome di resistenza dell'ormone tiroideo La sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei (Sindrome da ormoni tiroidei, SRTH) è anche chiamata sindrome refrattaria agli ormoni tiroidei o Sindrome da insensibilità agli ormoni tiroidei (QUESTO). Per i casi sporadici, circa un terzo, soprattutto nei bambini e negli adolescenti, il più giovane è neonato, sia gli uomini che le donne possono essere malati, le manifestazioni cliniche di T4 libero da siero (FT4) e T3 libero (FT3) continuano ad aumentare, mentre L'ormone stimolante la tiroide (TSH) è normale e i pazienti non hanno effetti sui farmaci, sulle malattie non tiroidee e sul trasporto anormale dell'ormone tiroideo. La manifestazione più specifica è che la dose super-fisiologica del paziente dell'ormone tiroideo non impedisce al TSH elevato di cadere ai livelli normali e non vi è alcuna risposta dei tessuti periferici all'eccesso dell'ormone tiroideo. Conoscenza di base La percentuale di malattia: questa malattia è rara, il tasso di incidenza è di circa lo 0,001% -0,002% Popolazione sensibile: più comune nella morbilità familiare Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: sordità neurologica

Cause della sindrome da resistenza dell'ormone tiroideo

causa:

La causa esatta dell'SRTH non è chiara, la maggior parte dei quali è dovuta a mutazioni del gene del recettore dell'ormone tiroideo La mutazione o la delezione più comune del nucleotide del gene del recettore dell'ormone tiroideo provoca la modifica della sequenza aminoacidica del recettore dell'ormone tiroideo, con conseguente Cambiamenti nella struttura e nella funzione del corpo, resistenza o insensibilità agli ormoni tiroidei, seguiti da una diminuzione del numero di recettori dell'ormone tiroideo, con conseguente indebolimento degli ormoni tiroidei e alterazione dei recettori dell'ormone tiroideo, possono causare SRTH.

patogenesi

Il più comune è il difetto del legame del ligando del dominio funzionale di tipo β recettore dell'ormone tirosina (c-erbAβ), il gene si trova sul braccio corto del cromosoma 3; in secondo luogo, l'affinità del recettore dell'ormone tiroideo è ridotta, a causa di diversi gradi di resistenza, le manifestazioni cliniche sono diverse Quale organo è sensibile all'ormone tiroideo, la manifestazione clinica di quell'organo è sensibile, se il cuore è meno resistente all'ormone tiroideo, il paziente mostra tachicardia.

La resistenza dell'ormone tiroideo è principalmente causata da difetti del recettore nucleare T3 e i linfoblasti coltivati ​​in vitro mostrano anche resistenza all'ormone tiroideo.Gli studi hanno dimostrato che l'affinità del recettore nucleare T3 e T3 nei linfociti del sangue periferico dei pazienti è solo 1/10 di quella del normale gruppo di controllo; Gli autori dimostrano che il valore Ka dei linfociti in combinazione con l'ormone tiroideo è normale, ma la capacità combinata è ridotta; in altri pazienti, i recettori nucleari T3 dei linfociti sono normali, ma altri tessuti come ipofisi, fegato, reni e cuore presentano difetti del recettore nucleare T3.

I recettori dell'ormone tiroideo TR-α e TR-β si trovano rispettivamente sui cromosomi 17 e 3. Gli studi sistemici SRTH hanno scoperto che il gene β della regione del recettore nucleare T3 subisce una mutazione puntuale, il gene β del recettore dell'ormone tiroideo. Uno dei nucleotidi viene sostituito da un altro nucleotide, risultando nella sostituzione dell'amminoacido nella posizione corrispondente nel recettore dell'ormone tiroideo da un altro amminoacido, causando una funzione anormale del recettore; o eliminando diverse coppie di basi; o un singolo nucleoside Delezione acida; o inserimento di nucleotidi; o diverse copie di base, ecc., Compaiono mutazioni puntiformi nei terminali centrali e idrossilici del recettore nucleare T3 e nella regione di legame T3, con conseguente riduzione dell'affinità ormonale e recettoriale, e i pazienti sono per lo più eterozigoti Cioè, fintanto che c'è una mutazione puntuale nell'allele β del recettore nucleare T3, è autosomica dominante e ci sono un piccolo numero di pazienti con resistenza ormonale sistemica.Il gene del recettore nucleare T3 β è in gran parte perso, cioè nel gene del recettore dell'ormone tiroideo. Un codice che muta il codone dell'amminoacido in un codone di arresto, facendo sì che il recettore dell'ormone tiroideo espresso interrompa prematuramente il codone, facendo perdere al recettore dell'ormone tiroideo alcuni dei suoi aminoacidi. La delezione dell'acido basale può essere singola o multipla e appare nella regione di legame del DNA ricevente e nella regione di legame T3, e il paziente è omozigote, cioè il gene deve essere eliminato simultaneamente con i due alleli e il modello genetico è L'ereditarietà autosomica recessiva, caratterizzata clinicamente dalla diversità, può essere dovuta alla variabilità delle mutazioni o delezioni geniche, piuttosto che alla diversità del numero di recettori, e raramente sono state riportate mutazioni del gene alfa del recettore dell'ormone tiroideo.

Mutazioni del gene β2 del recettore nucleare T3 sono state riscontrate anche in pazienti con resistenza ipofisaria selettiva.Questo gene è distribuito solo nell'ipofisi e in alcuni tessuti nervosi, quindi il clinico mostra solo resistenza ipofisaria; un'altra ragione è la deiodinazione di T4 nel tessuto ipofisario. La deiodinasi specifica di tipo II-5 di R è difettosa e presenta resistenza ai tessuti ipofisari.

Non sono state riscontrate anomalie nei cromosomi al microscopio e si sono verificate anomalie a livello di DNA molecolare, in generale la patogenesi di SRTH è a livello molecolare, che è una tipica malattia del recettore.

Ci sono pochi cambiamenti patologici nei pazienti con SRTH: dalla biopsia muscolare di un paziente, al microscopio elettronico è stato osservato gonfiore mitocondriale, simile all'ipertiroidismo, i fibroblasti della pelle sono stati colorati con blu di toluidina e macchie eterocromatiche da moderate a gravi sono state trovate al microscopio ottico. Ciò è causato anche dalla deposizione di sostanza extracellulare nella pelle dell'edema ipotiroideo. In SRTH, questa prestazione può essere causata da una diminuzione dell'azione degli ormoni tiroidei nel tessuto cutaneo.La terapia con ormone tiroideo non provoca la scomparsa delle cellule colorate dei fibroblasti nei pazienti con SRTH. Biopsia o chirurgia per ottenere il tessuto tiroideo del paziente, vedere l'epitelio follicolare con vari gradi di iperplasia, di dimensioni variabili, alcuni pazienti con gozzo adenomatoide o gozzo simile alla glia o tessuto tiroideo normale.

Prevenzione della sindrome da resistenza ormonale tiroidea

La malattia è autosomica dominante e dovrebbe essere educata per le donne in età fertile che hanno una storia familiare, preferibilmente pianificazione familiare o controllo delle nascite. Diagnosi intrauterina di donne in gravidanza che hanno avuto figli con malattie cromosomiche e donne in gravidanza che hanno aborto spontaneo spontaneo e parto morto; prestare attenzione alla protezione dell'ambiente, rafforzare il monitoraggio della protezione del lavoro (vedi, genetica delle radiazioni); svolgere consulenza genetica e promuovere attivamente l'eugenetica Fare un buon lavoro nella guida genetica medica per il matrimonio e il parto, per evitare e promuovere nascite e pianificazione familiare adeguati all'età.

Complicanze della sindrome da resistenza dell'ormone tiroideo Complicanze, sordità neurologica

La malattia refrattaria all'ormone tiroideo è una malattia del recettore ereditario. Non esiste un trattamento specifico. A causa della sua diversa classificazione clinica, la risposta al trattamento è incoerente. La maggior parte dei medici ritiene generalmente che l'efficacia del refrattario all'ormone tiroideo ipofisario sia migliore e alcuni obiettivi. Il trattamento dei tessuti della malattia refrattaria all'ormone tiroideo è più difficile e la diagnosi precoce della sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei è più difficile, quindi una storia familiare di neonati dovrebbe essere esaminata in modo completo, specialmente per i pazienti con ritardo mentale e raucedine e dimensioni corporee anormali. Va notato.

Sintomi della sindrome di resistenza dell'ormone tiroideo Sintomi comuni Costipazione della distensione addominale Tremore del bulbo oculare Tachicardia del gozzo Edema mucoide Ipotiroidismo Secrezione glucocorticoide inferiore

La malattia si manifesta principalmente negli adolescenti e nei bambini, con un'incidenza di maschi e femmine di 1,2: 1. In base alla patogenesi e alle manifestazioni cliniche, può essere suddivisa in tre tipi.

1. Malattia refrattaria dell'ormone tiroideo sistemico: sono coinvolti l'ipofisi e il tessuto circostante, questo tipo può essere suddiviso in tipo normale compensativo della funzione tiroidea e tipo ipotiroidismo.

(1) Tipo normale compensativo: esordio prevalentemente familiare, alcuni sono sporadici, il tipo di questo tipo è più lieve, le indagini familiari sono per lo più non sposate, eredità autosomica dominante, ipofisi e tessuto circostante di questo tipo di paziente La resistenza o l'insensibilità dell'ormone tiroideo è lieve, lo stato della funzione tiroidea è compensato da un elevato T3, T4, può mantenere lo stato normale, nessuna manifestazione clinica di ipertiroidismo, intelligenza normale, nessuna sordità, nessun ritardo nello sviluppo di guarigione del tendine osseo, ma può essere diverso Il grado di gozzo e il centro di ossificazione hanno ritardato le prestazioni, la concentrazione dell'ormone tiroideo nel sangue (T3, T4, FT3, FT4) è aumentata, il TSH è aumentato o normale, il TSH non è inibito da T3 e T4 elevati.

(2) Ipotiroidismo: questo tipo è caratterizzato da livelli elevati di ormone tiroideo nel sangue e manifestazioni cliniche di ipotiroidismo, per lo più ereditarietà autosomica recessiva.Questo tipo può essere caratterizzato da scarsa intelligenza, scarso sviluppo e può avere ossa mature Prestazioni, ossa un po 'colorate, le ossa sono arretrate e possono presentare anomalie come pterigopalatina, deformità spinale, petto di pollo, faccia da uccello, cranio scapolare e quarto metacarpale.Alcuni pazienti possono avere ancora raucedine congenita e meno movimenti. Anomalie come lo stordimento e il nistagmo possono presentare gozzo, i livelli ematici di T3, T4, FT3 e FT4 sono elevati, la secrezione di TSH non è inibita da T3, il TSH è potenziato da TRH e questo tipo di ipotiroidismo e dislessia C'è una differenza nell'edema mucinoso.

2. Malattia refrattaria dell'ormone tiroideo dell'ipofisi selettiva: questo tipo è caratterizzato da coinvolgimento ipofisario, nessuna risposta all'ormone tiroideo, mentre il resto dei tessuti periferici non è stanco, può rispondere agli ormoni tiroidei normali, le sue manifestazioni cliniche sono ipertiroidismo, ma TSH Anche il livello è più alto del normale e non esiste secrezione ipofisaria di tumore del TSH, questo tipo può essere suddiviso nei seguenti 2 tipi.

(1) Tipo autonomo: secondo la reattività di TSH a TRH e T3, T4, questo tipo di TSH è elevato, il TSH ipofisario non ha una risposta ovvia a TRH, un alto livello di T3, T4 inibisce solo leggermente la secrezione di TSH, il desametasone è solo lieve Ridurre la secrezione di TSH, i cosiddetti tumori autonomi, ma non ipofisari, i pazienti con manifestazioni cliniche di gozzo e ipertiroidismo, ma nessuna sordità neurologica, gli osteofiti possono essere ritardati, possono anche essere bassa statura, scarsa intelligenza, scarso calcolo e altre ossa anomalie dello sviluppo.

(2) Tipo parziale: le manifestazioni cliniche possono essere uguali a quelle del tipo autonomo, ma non così ovvie come il tipo autonomo Le manifestazioni cliniche possono essere ipertiroidismo e TSH elevato Il TSH ipofisario è reattivo a TRH e T3, ma la sua reattività può essere parzialmente T3. E l'inibizione T4, questo tipo può anche avere cistineuria.

3. Tessuto periferico selettivo sulla malattia refrattaria dell'ormone tiroideo: questo tipo è caratterizzato dal fatto che il tessuto circostante non è sensibile o insensibile all'ormone tiroideo, ma l'ipofisi non è coinvolta, la normale risposta all'ormone tiroideo, le manifestazioni cliniche del gozzo, nessuna raucedine e Cambiamenti negli osteofiti, sebbene normale ormone tiroideo e TSH normale, ma le manifestazioni cliniche di ipotiroidismo, bradicardia, edema, affaticamento, gonfiore e costipazione, ecc., I pazienti con questo tipo di preparazioni tiroidee possono essere alleviati dopo una dose maggiore, perché La sua funzione tiroidea e il normale livello di TSH, quindi clinicamente, questo tipo di pazienti spesso hanno perso o diagnosticato male.

Le manifestazioni cliniche della malattia sono complesse e le condizioni generali dell'esame ospedaliero sono limitate o scarsamente riconosciute. Pertanto, la diagnosi spesso presenta ritardi o diagnosi mancate. Quando viene diagnosticata la malattia, il gozzo del paziente è principalmente Io o IIo, i livelli sierici di T3, T4 sono elevati e le manifestazioni cliniche Quando la funzione tiroidea è normale o c'è ipotiroidismo, si dovrebbe considerare la possibilità della malattia. Ad esempio, accompagnata da malattia familiare, livelli elevati o normali di TSH, ritardo mentale, crescita ritardata del callo, ossa colorate, raucedine congenita, Test del perclorato negativo e TGA e TMA negativi sono malattie refrattarie più comuni dell'ormone tiroideo.

Esame della sindrome da resistenza dell'ormone tiroideo

Nel 1986, i recettori nucleari T3 (TR) furono clonati con metodi biologici molecolari, da allora la ricerca sui TR è progredita rapidamente e la patogenesi è stata ulteriormente spiegata: questa malattia è correlata ai difetti dei TR e le sue manifestazioni di difetto sono diverse. Esistono due tipi di TR nella malattia: il recettore anormale può inibire la sintesi del complesso del recettore T3 nucleare e del DNA della cromatina. Il valore Ta dei linfociti combinato con l'ormone tiroideo è normale, ma la capacità di legame diminuisce, suggerendo che i difetti biochimici della famiglia potrebbero essere È una carenza di proteine ​​TR.Alcuni pazienti non hanno linfociti o fibroblasti, TR anormali, ma non escludono altri tessuti delle ghiandole target dei pazienti con questa malattia, come ipofisi, fegato, reni, cuore, pelle e altri difetti con TR. È possibile che il difetto non sia a livello del recettore, ma a livello del post-recettore.La ricerca attuale è entrata a livello genetico e la sua patogenesi è correlata a difetti molecolari e alla natura della mutazione, come la malattia refrattaria sistemica dell'ormone tiroideo, questo tipo La variazione del gene del recettore del paziente appare sul TRβ e non è stata riscontrata alcuna anomalia del gene TRα, indicando che una mutazione a punto singolo dell'allele può causare la malattia. A causa della disregolazione sfaccettata dell'espressione genica dei TR, si verifica a livello delle molecole dei recettori ed è una tipica malattia dei recettori, pertanto i test di laboratorio sono molto importanti per la diagnosi di questa malattia e richiedono biologia molecolare. Impara le condizioni di laboratorio.

1. Test radioimmunologico per il rilevamento della funzione tiroidea: T3, T4, FT3, FT4, TSH, TBG, test di stimolazione TRH, ecc. T3, T4 possono essere strutturalmente normali e immunologicamente attivi e il suo valore è spesso più di tre volte normale.

2. Il valore di PBI è aumentato, il BMR era normale, il test del perclorato era negativo e il tasso di assorbimento di iodio 131I era normale o elevato.

3. LATS negativi nel sangue, TGA (-), TMA (-).

4. Anomalie possono essere riscontrate nei test cromosomici.

5. DNA, recettore T3 nucleare (TRs), gene TRβ, rilevamento TRα, mutazione del punto del gene TRβ, si verifica la sostituzione di base nella parte centrale e idrossi della regione di legame Tβ di TRβ, esone 6,7,8 D'altra parte, il recettore ha una ridotta affinità con la T3.Per alcuni pazienti sono ereditari autosomici recessivi.L'analisi genetica ha rivelato che il gene TRβ è stato eliminato in grandi pezzi e sono comparse la regione di legame del DNA ricevente e la regione di legame T3. I pazienti erano tutti omozigoti e solo uno I membri della famiglia eterozigote delle delezioni di allele TRβ non sviluppano la malattia.

6. Esame degli osteofiti a raggi X: ci sono molti ritardi nello sviluppo dell'epifisi, della caviglia colorante e di altri osteofiti.

7. Ecografia B tiroidea: per comprendere il grado di ingrandimento della tiroide, con o senza noduli.

8. Altre misurazioni: come la determinazione della cistina urinaria, il rilevamento biochimico come la 5'-deiodinasi.

Diagnosi e differenziazione della sindrome da resistenza dell'ormone tiroideo

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale dovrebbe escludere la malattia di Graves, ipertiroidismo nodulare con ipertiroidismo, globulinemia tiroidea ereditaria e acquisita, sindrome da secrezione di TSH del tumore pituitario, cretinismo o una sindrome di Pendred, ecc., Altri devono anche dimostrare Non vi è alcun disturbo di trasformazione da T4 a T3, poiché alcuni pazienti con sindrome da malattia non tiroidea hanno una riduzione della conversione da T4 a T3, che aumenta il siero TT4 o FT4, ma il T3 è basso.Alcuni farmaci producono anche questa condizione e ci sono anche segnalazioni di familiarità. L'aumento del legame dell'albumina sierica ereditaria con T4 porta ad un aumento di T4 ma T3 normale.Raramente, la produzione endogena di anticorpi T4 o T3 sierici interferisce con la determinazione di T4 o T3, causando un falso aumento di T4 o T3.

1. Ipertiroidismo: T3, T4, FT3, FT4, rT3 sono elevati nell'ipertiroidismo generale e il TSH è spesso diminuito, mentre i valori di TSH nei pazienti con malattia refrattaria all'ormone tiroideo sono significativamente aumentati.

2. Ipertiroidismo ipofisario: l'ipertiroidismo ipofisario è un ipertiroidismo ipofisario in cui il TSH è secreto da tumori ipofisari e accompagnato da ipertiroidismo clinico, che può essere inibito da T3 e T4 e non è influenzato dagli effetti eccitanti di TRH. La regolazione, principalmente per autoregolazione e secrezione, scansione TC del cervello e esame sfenoidale della RM può trovare tumori ipofisari o microadenomi e l'ipertiroidismo generale è una malattia autoimmune che può essere diagnosticata in modo differenziato.

3. Proteinosi ereditaria o acquisita legante la tiroide: la proteina legante la tiroide ha globulina legante la tiroide (TBG), pre-albumina legante la tiroide (TBPA) e albumina, di cui la TBC è la più combinata, il livello di TBG è aumentato e altro T3, T4 aumentavano, mentre i valori FT3, FT4 erano normali.

4. Gozzo - sindrome trattenuta (sindrome pendente): questa malattia ha tre caratteristiche principali, gozzo familiare, sordità neurologica congenita e test di rilascio di perclorato positivi, è una malattia ereditaria autosomica recessiva, i principali difetti È la carenza e la riduzione della perossidasi nella ghiandola tiroidea, con conseguente sintesi insufficiente di ormone tiroideo, gozzo compensatorio, funzionalità tiroidea può essere normale e il suo test 131I può avere ipertiroidismo moderato, che è diverso dal refrattario dell'ormone tiroideo. Diagnosi differenziale.

5. cretinismo (piccoli disturbi): correlato al gozzo endemico e alla carenza di iodio, maggiore è l'incidenza del gozzo endemico, più grave è la malattia, maggiore è l'incidenza di disturbi morenti, è una malattia comune, a causa di efficaci misure di prevenzione e controllo, Allo stato attuale, il tasso di incidenza è notevolmente ridotto La displasia è causata dal disturbo di differenziazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale del cervello fetale e infantile causato dal periodo embrionale fetale e dalla carenza di iodio postnatale e ipotiroidismo durante la gravidanza. I sintomi sono rari, nessuna epidemia, ecc. Può essere utilizzata per la diagnosi differenziale.

La diagnosi differenziale della malattia refrattaria dell'ormone tiroideo e di altre malattie si basa principalmente sulle tecniche di biologia molecolare: il recettore dell'ormone tiroideo, il recettore e le sue anomalie e difetti nella struttura genetica sono stati confermati dal livello di biologia molecolare, il che dimostra che si tratta di un recettore tipico. La malattia è la più importante.

Se si usano metodi di biologia molecolare per dimostrare che il gene del recettore dell'ormone tiroideo ha una mutazione o l'affinità del recettore dell'ormone tiroideo è ridotta, è più favorevole alla diagnosi di questa malattia. I metodi biologici molecolari hanno scoperto che la mutazione del recettore dell'ormone tiroideo è utile per la diagnosi prenatale e la consulenza familiare È una consultazione con i membri della famiglia che hanno crescita e / o ritardo mentale.

Il materiale in questo sito è destinato a essere di uso informativo generale e non costituisce un consiglio medico, una diagnosi probabile o trattamenti raccomandati.