Chromosome X fragile pédiatrique

Introduction au chromosome X fragile chez l'enfant Le chromosome X fragile, également appelé syndrome du X fragile (xSyndrome fragile, FXS), est une maladie héréditaire allogénique incomplètement explicite liée à l'X, car le bras court Xq27.3 du chromosome X du patient présente une fracture fragile. Nommé d'après le point. FXS est un trouble mental familial avec des manifestations cliniques de retard mental, de visage spécial, de testicule géant, de grandes oreilles et de langage et comportement anormaux. Connaissances de base La proportion de maladie: 0.0052% Personnes sensibles: enfants Mode d'infection: non infectieux Complications: épilepsie

Cause fragile du chromosome X chez l'enfant

(1) Causes de la maladie

Lapparition du site fragile à la fin du chromosome X peut être liée à une déficience en désoxythymidine-phosphate au cours de lanabolisme de lADN, alors que le site fragile est un segment riche en ADN Lorsque le désoxythymidine-phosphate est réduit, la désoxythymidine Le triphosphate est réduit de sorte que ce segment ne se plie pas étroitement pendant la mitose, et même les fissures ou les fractures semblent présenter une fragilité.

Les études antérieures sur les chromosomes X fragiles portaient principalement sur les niveaux cytogénétiques: approfondissement de la recherche en biologie moléculaire et découverte de certaines lois génétiques spéciales dans la maladie, classification des parties fragiles, héritage particulier des chromosomes X fragiles. De nombreux progrès importants ont été réalisés dans la recherche sur son mécanisme de production et de nouveaux concepts et théories ont été formés pour permettre aux gens de comprendre la maladie à un niveau et à une perspective nouveaux.

Classification des parties fragiles: 1 partie fragile héréditaire (h-fra), également appelée partie fragile rare; 2 partie fragile de type structural (c-fra), également appelée partie fragile de type commun.

Caractéristiques génétiques du chromosome X fragile: Dans le passé, son schéma génétique typique était l'héritage récessif lié à l'X. Ces dernières années, son schéma génétique est très compliqué et son régime génétique est complètement différent de celui de la maladie génétique en général: 1 concerne les hommes sans phénotype anormal Les porteurs, également connus sous le nom de transmission explicite (NP), ne présentent aucune anomalie chez leurs filles X fragiles; 2 dans la famille fra (X), les patients de sexe masculin retardés mentaux représentent environ 20%, le taux disolement est de 0,4; 3 fragilité phénotypique anormale Parmi les fils nés de femmes X, le taux disolement est de 0,5; la fragilité X de 4 femmes phénotypiques est due à leur mère et non au père 5; environ 35% des femmes porteuses présentent un retard mental; 6NP homme fragile X mère phénotype général Tous étaient normaux et le risque d'anomalie phénotypique chez les patients avec un homme NP était inférieur7; presque toutes les mères atteintes du syndrome de l'X fragile avaient X fragile, 8 avaient différents degrés d'aspect chez leurs frères et surs.

Plusieurs hypothèses sur le mécanisme de production: 1 hypothèse dinsertion de facteur mobile, 2 hypothèse damplification séquentielle poly-purine / polypyrimidine, 3 hypothèse de recombinaison et damplification de séquence dADN riche en pyrimidine, 4 hypothèse de prémostabilité avant la stabilité; Hypothèse de l'effet du gène de répression des chromosomes.

Jacobs et al. Estiment que les gènes des cytoplasmes génétiques masculin et féminin peuvent avoir la même fréquence de mutation et qu'ils sont tous transmis vers le bas. Les patients porteurs d'un chromosome X fragile peuvent être transmis au parent ou à la mère par le biais de deux étapes de la mutation du génie génétique, mais le phénotype du parent ou de la mère Normalement, fra (X) n'est souvent pas détecté dans le sang périphérique, et lorsque ses cellules germinales sont à nouveau mutées et transmises à l'enfant ou à la femme, un patient ou un porteur positif pour le facteur x (X) est produit, Sutherland Il a été souligné quil nexistait pas de produits géniques anormaux ni dabsence de certains produits chez les patients présentant un chromosome X fragile. Il nexiste actuellement aucun fondement et le véritable mécanisme doccurrence de sites fragiles doit encore être étudié.

(deux) pathogenèse

Le site fragile (FRAXA) dans la région Xq27.3 des patients présentant un chromosome X fragile est une caractéristique cytogénétique typique: en 1993, lADNc du gène codant pour le chromosome X fragile a été cloné et le nombre de copies dans la structure (CGG) n était normal. Lorsque 52 est amplifié à 230, c'est la base moléculaire de la pathogenèse des patients présentant un chromosome X fragile.La structure anormalement amplifiée (CGG) n est située dans l'exon 1 de la région de traduction du gène FMR-I. On connaît jusqu'à présent des mutations faux-sens et des délétions du gène FMRI. Les porteurs mutants présentent également les mêmes symptômes cliniques de mutations dynamiques du gène FMRI, indiquant que les patients présentant des syndromes cliniques de chromosome X fragile présentent un degré élevé d'hétérogénéité génétique, ce qui complique davantage le diagnostic génétique de ces patients et des membres de leur famille.

1. Cytogénétique: le bras long du chromosome X 27.3 porte une partie sensible au folate associée au chromosome X fragile. Cette partie peut être représentée comme une fracture fragile après traitement spécial, elle est donc appelée partie fragile et le chromosome avec une partie fragile est appelé Des chromosomes fragiles ont été découverts dans les parties fragiles de 26. Seuls les parties fragiles de la région X27-X28 du chromosome X (FRAXA) sont associées à des maladies héréditaires, tandis que les autres parties fragiles non liées à la maladie sont appelées parties fragiles communes.

Le mécanisme des sites fragilisés par l'X n'est pas bien compris, mais on pense actuellement qu'il est lié au processus anabolique de l'ADN.Il a été découvert qu'un traitement avec de l'acide cytosolique ou une dose plus élevée de 5-fluorouracile (5-FU) peut provoquer des nucléosides de thymidine. La partie synthétique est inhibée et la structure du chromosome peut provoquer des fissures ou des ruptures au niveau de parties spécifiques.

2. Structure, transcription et traduction du gène FMR-I: Le gène du chromosome X fragile est appelé retard mental-fragile X (FMR-I), situé dans la région Xq27.3, dans le génome. Il s'étend sur 38 kb et comprend 17 exons et 16 introns.L'ARNm du gène FMR-I est de 4,4 kb, codant pour une protéine fragile intelligente de retour (FMRP) avec un poids moléculaire de 69-70 kDa et 596 acides aminés. C'est une protéine de liaison à l'ARN qui est exprimée dans divers tissus de l'organisme.

L'exon du gène FMR-I est petit (51-196 pb), mais l'intron est plus grand, la taille moyenne est de 2,2 kb et l'intron 1 est d'environ 9,9 kb. Il existe de nombreux types de gène FMR-I impliqués dans le gène. Les formes d'épissage transcriptionnel multiples des exons 10, 12, 14, 15 et 17, dans lesquelles les exons 12 et 14 sont impliqués, entraînent généralement la perte de l'exon entier, mais uniquement celles impliquant les exons 10, 15 et 17. La séquence partielle à l'extrémité 5 'de ces trois exons est perdue, car il existe un signal conservé concaténé à l'extrémité 5' de chacun des trois exons, et l'épissage post-transcriptionnel se produit à cette position, ce qui entraîne ces trois La séquence partielle à l'extrémité 5 'de l'exon est perdue.

3. Mutation dynamique du gène FMR-I: Il existe une région de répétition trinucléotidique CGG à l'extrémité 5 'du gène FMR-I. Le nombre de répétitions de la structure CGG chez les individus normaux est polymorphe, allant de 6 à 52 fois, avec une moyenne de Trente fois, le plus fréquent (CGG) 28 de la population chinoise, le nombre de copies de CGG est généralement supérieur à 200 et supérieur à 1 000. Le chromosome X fragile est principalement à l'origine de la mutation du gène FMR-I. Par mutation dynamique, on entend donc l'instabilité du nombre de copies CGG au cours du transfert de gène FMR-I, qui est la base génétique moléculaire de plus de 95% des patients atteints de FXS. Les mutations dynamiques comprennent trois types:

(1) Prémutation du gène FMR-I: lorsque le nombre de n-copies de la structure n du gène FMR-I (CGG) est amplifié à 53-230, bien que le phénotype soit normal, le porteur est enclin à poursuivre son passage. Lors de lamplification, le nombre de répétitions CGG de la progéniture est considérablement augmenté et un phénotype anormal apparaît.Cette mutation du gène FMR-I est appelée une pré-mutation et le niveau dintelligence du porteur du gène FMR-I pré-mutation mâle ou femelle est normal. Il n'y a pas de différence.

Selon les statistiques, il n'y a pas de différence en nombre de copies dans la structure n du gène FMR-I (CGG) pré-mutant masculin ou féminin, mais avec le nombre progressif de n copies dans la structure du gène n de FMR-I (EGG) porté par les femmes. En augmentant, la probabilité d'amplification avant l'amplification est progressivement augmentée et le nombre de n-copies de la structure (CGG) est réduit lorsque 38% du gène FMR-I pré-mutant est transféré de père en fille. Le phénomène n'est visible que lorsque 2% du gène FMR-I pré-mutant maternel est transmis à la fille, ce qui suggère que le gène FMR-I pré-mutant présente une amplification du nombre de n-copies dans la structure n (CGG) n lors de la transmission mère à femme. Tendance, mais il y a une tendance à rétrécir lorsque le père et la fille passent.

(2) Mutation complète du gène FMR-I: lorsque le gène FMR-I est amplifié de 53 à 230 fois avant l'état de pré-mutation (CGG) à plus de 230 fois, 100% des porteurs de sexe masculin présentent une synthèse typique de l'X fragile. 53% des femmes porteuses ont présenté un retard mental allant de léger à grave, appelé mutation complète à ce moment-là. Cette mutation entière est directement liée à l'apparition d'un retard mental. Il a été constaté que le nombre de structures CGG était répété 230 fois Ci-dessus, l'îlot CpG à l'extrémité 5 'du gène FMR-I a commencé à être anormalement méthylé, et cette méthylation s'est étendue à la région du promoteur, entraînant une incapacité à initier la transcription, un ARNm non transcrit et un manque de produits protéiques codés par le gène. Provoque des symptômes cliniques.

Il est à noter qu'un très petit nombre de porteurs de gène FMR-I entièrement mutants n'ont pas la fragilité des sites FRAXA et que la base de la génétique moléculaire doit faire l'objet d'études plus approfondies. Les porteurs du gène à mutation complète FMR-I ont un retard mental, dont environ 89% (245/274) sont retardés mentalement, mais seulement 21% (36/170) des porteurs de la mutation complète à FMR-I femelles présentent un retard mental modéré. Et jusqu'à 59% (100/170) des porteurs mutants complets de FMR-I ne semblent pas retardés mentalement.

(3) Mutation inverse du gène FMR-I: la structure CGG du gène FMR-I dans l'état de pré-mutation ou de mutation complète subit une certaine plage de réduction du nombre de copies au cours du passage, appelée mutation inverse du gène FMR-I ( Mutation inverse), en fonction de l'état du gène FMR-I avant et après la mutation, la mutation arrière peut être divisée en trois types: mutation complète prémutation, mutation complète chimère de mutation complète ou de prémutation, chimère ou Pré-mutant gène FMR-I normal, ces phénomènes peuvent survenir au cours du processus de transmission paternelle, mais également au cours du processus de transmission maternelle, bien que moins fréquent, il augmente la difficulté de prédire la mutation dynamique du gène FMR-I Cela a conduit à des complications supplémentaires dans le conseil génétique familial et le diagnostic génétique prénatal.

4. Influence des facteurs de genre sur la mutation dynamique du gène FMR-I: on considère que lamplification de la structure du gène FMR-I (CGG) n est un processus damplification à plusieurs étapes et à voies multiples, et le schéma génétique du chromosome X fragile présente souvent des particularités. La loi, c'est-à-dire qu'un porteur de sexe normal peut transmettre la partie fragile à sa fille, qui ne présente généralement aucun retard mental ni aucun autre symptôme clinique, mais qu'elle peut transmettre le chromosome affecté à la progéniture, de sorte que la troisième génération de la famille apparaisse. Chez les patients atteints du syndrome FXS, les garçons de troisième génération présentent un retard mental plus évident et les filles ne présentent souvent aucune anomalie mentale évidente: le préjudice causé par la mère aux enfants est plus grand que celui du père et le garçon est plus touché que la fille. Ce phénomène est appelé le phénomène de Sheman, mais il a également été découvert que seul le gène FMR-I pré-mutant existait dans l'échantillon de sperme du porteur du gène FMR-I mutant complet, ce qui signifie que la mutation complète du gène FMR-I n'affecte pas l'ensemble du mâle. Les cellules germinales du porteur sont mutées, mais les preuves sont actuellement insuffisantes pour suggérer que l'uf femelle n'a pas subi une mutation complète du gène FMR-I.

En outre, lors du passage des porteuses de mutations du gène FMR-I femelles, lextension et la taille de la structure (CGG) n varient en fonction du sexe de la progéniture, cest-à-dire quelle a tendance à se développer davantage lorsquelle est transmise à la progéniture mâle. Cependant, lorsquil est transmis à la progéniture femelle, le degré dexpansion est faible et la structure de (CGG) n diminuée.Il est possible quun autre gène FMR-I normal porté par le chromosome X femelle inhibe le stade précoce de lembryon femelle. Amplification supplémentaire de la structure du gène FMR-I entièrement mutant (CGG) n, en résumé, la tendance de la structure du gène FMR-I (CGG) complètement mutant (amplification ou réduction) et de la taille modérément variable sont toujours affectées par le parent Et la double influence du sexe de la progéniture, par conséquent, cette caractéristique mutationnelle du gène FMR-I doit être prise en compte dans le conseil génétique de la famille de mutations dynamiques du gène FMR-I.

5. Mutation non dynamique du gène FMR-I: En plus de la mutation dynamique du gène FMR-I, des mutations non dynamiques telles que la substitution de bases et la délétion se produisent chez quelques patients, dont une mutation faux-sens et huit mutations de délétion. Ces mutations provoquent les mêmes symptômes cliniques et mutations dynamiques, mais ne contiennent pas le site fragile de FRAXA. Le rapport actuel ne montre pas que cette mutation a un point chaud.

Prévention du chromosome X fragile chez les enfants

Comme le gène FMRI a été confirmé en tant que base du chromosome X fragile, un test sanguin plus spécifique et moins onéreux (test ADN du X fragile) a été mis en place et le CGG peut être détecté dans le sang de la mutation entière et du mutant précédent. Le taux d'expansion des répétitions de nucléotides, ce test peut être utilisé pour le diagnostic prénatal, et les experts recommandent cette méthode pour tous les patients présentant un retard mental inexpliqué.

En 1995, une méthode de détection de la FMRP et de détection des anticorps sanguins dirigés contre des individus complètement mutés a été mise au point, ce qui a permis de dépister les nouveau-nés fragiles du chromosome X.

Complications du chromosome X fragiles chez l'enfant Des complications

Retard mental, troubles de la croissance, troubles mentaux et psychologiques, épilepsie, etc.

Symptômes de chromosome X fragiles chez les enfants Symptômes communs Troubles d' apprentissage Trouble du développement du langage Anxiété dysarthrie intestinale Fingerlet Simple pli Dépression Respiration, position de l'oreille basse

1. Les patients de sexe masculin sont caractérisés par une intelligence faible, de grandes oreilles et de gros testicules.

(1) Retard mental: le QI est souvent inférieur à 50 et s'intensifie progressivement.

(2) Visage spécial: le poids à la naissance est relativement élevé et le taux de croissance est rapide au cours des premières années suivant la naissance, mais le corps est court, le visage est élancé, le front est proéminent, le tour de tête est élargi, les expectorations sont pleines, la couleur de l'iris est claire et l'oreille est retournée. , arc haut, grande bouche, lèvres épaisses et mâchoire large et proéminente.

(3) Grands testicules: hypertrophie testiculaire plus importante en pré-puberté, testicules jusquà 30 ~ 50cm chez les jeunes, épaississement du scrotum, rare chez les patients jeunes, souvent accompagnée dun gros pénis.

(4) Troubles du développement du langage: plus fréquents, caractérisés par de graves retards de développement dans lexpression conversationnelle et verbale, la dysarthrie, limitation pathologique et la parole répétitive, ainsi que par le manque de grammaire et de vocabulaire.

(5) Comportement anormal de la personnalité: y compris actif, manque de concentration, tempérament, forte psychologie rebelle, anxiété et automutilation.

(6) symptômes du système nerveux: plus légers, plus fréquents dans la dyskinésie des membres, le retard involontaire des mouvements, la raideur excessive des articulations et lhyperréflexie systémique, parfois des convulsions.

(7) Système reproducteur: faible fonction sexuelle, les poils pubiens d'une femme adulte correspondent à une répartition féminine et à un sein féminin, mais peuvent donner naissance à une progéniture.

2. Femmes porteuses: peuvent présenter un retard mental léger, une insuffisance ovarienne prématurée, 70% des femmes porteuses présentent une pré-mutation sans comportement anormal physiologique ou cognitif, alors que les 30% restantes ont une mutation complète. Les femmes présenteront toute une gamme de symptômes: en général, l'apparence des femmes présentant des symptômes, de visages coupants et de grandes oreilles, ne sera que légèrement modifiée.

Les anomalies cognitives et comportementales anormales chez les femmes présentant une mutation complète sont généralement plus légères que celles observées chez les hommes qui développent la maladie. La moitié d'entre elles présentent un retard mental typique et des difficultés d'apprentissage non verbales, et l'autre moitié Soutien continu pour le retard mental, mais toutes ces femmes semblent souffrir de déficiences cognitives qui proviennent des lobes droit et frontal, entraînant des anomalies telles que l'espace de vision, les capacités de perception, la fonction exécutive, l'attention et la capacité de performer simultanément. Cependant, elles Fonctionnant bien dans un processus continu, tel que des informations d'organisation ou un ordre chronologique, ces femmes ont une capacité similaire en mémoire de mots et en lecture, pauvre en mathématiques, en utilisant le test Wechsler Children's Intelligence Scale (WISC-R) En matière dintelligence, leurs scores en mathématiques et en arrangements graphiques sont particulièrement faibles, et ils ont également une façon particulière de parler, qui est répétée et désorganisée.

Leur personnalité est souvent timide et en retrait, avec des méthodes de communication et des bizarreries étranges. Des performances spéciales incluent un comportement stéréotypé, un discours hors sujet, une impulsivité, une distraction et une difficulté d'adaptation. De 20% à 60% des femmes présentant des mutations complètes Étant diagnostiqués avec des troubles psychosociaux, les diagnostics les plus courants sont la dépression, les changements schizophréniques caractéristiques, les troubles étendus du développement, le retrait de la personnalité et l'anxiété.

Examen pédiatrique du chromosome X fragile

Test cytologique

(1) Examen du chromosome X fragile: Lexamen du chromosome X fragile est très important pour comprendre la fréquence dexpression de la partie fragile et la structure du chromosome au niveau de la partie fragile. Il constitue le moyen de base pour confirmer le proband initial, mais le taux de détection de la méthode est faible. En général, il nest que denviron 50%, du fait quil existe dautres parties fragiles (telles que FRQXD) qui ne sont pas liées à un retard mental sur le chromosome X, même si la présence du site X fragile est détectée, il ne peut pas être diagnostiqué en tant que patient ou porteur du syndrome FXS. Ce test ne peut être utilisé que comme test de dépistage et ne peut pas être utilisé comme outil de diagnostic.

(2) Technique d'hybridation in situ en fluorescence: la détection de FISH peut être effectuée chez des patients suspectés de posséder un fragment important du gène FMR-I, et la sonde marquée par fluorescence est utilisée pour traiter les chromosomes des cellules de la division métaphasique après traitement à la colchicine. L'hybridation in situ a montré que les chromosomes normaux présentaient une fluorescence, tandis que les chromosomes avec les délétions correspondantes ne présentaient aucune fluorescence.

2. Tests génétiques

(1) transfert de Southern: les mutations dynamiques et les mutations de délétion de grands fragments entraînent des modifications importantes de la longueur du fragment du gène FMR-I, de sorte qu'elles peuvent être détectées par le transfert de Southern (par transfert de Southern) .Pour différents types de mutations du gène FMR-I, Différentes enzymes et sondes de restriction, les enzymes de restriction EcoRI ou HindIII et les sondes pE5.1 (ou afaxal) peuvent détecter les pré-mutations de fragments complets ou volumineux et conviennent donc à la détection des anomalies mentales. La sonde Proband, BclI endonucléase plus StB12.3 peut détecter la zone diffuse contenant CGG, peut détecter et déterminer de manière préliminaire la taille de l'endonucléase Pst I pré-mutation plus OX0.55 La sonde peut détecter la pré-mutation avec un petit nombre de répétitions CGG.Si certaines enzymes de restriction sensibles à la méthylation, telles que EagI, BssHI, SacI, etc., peuvent être utilisées, la méthylation des îlots CpG peut être détectée. La technique de transfert de Southern est sensible et précise. Cest une méthode de détection classique, mais compliquée, elle ne convient pas au criblage de populations communes ou de groupes à haut risque et ne permet pas de déterminer avec précision le nombre de répétitions de CGG.

(2) Technique de réaction en chaîne à la polymérase (PCR): l'amplification par PCR du fragment de gène FMR-I du patient est effectuée en utilisant des amorces appropriées, et le produit amplifié est directement séparé par électrophorèse sur gel de Polyacrylamide dénaturant et le résultat peut être déterminé avec précision. Nombre de répétitions de CGG, utilisé pour rechercher la pré-mutation avec un petit nombre de répétitions et pour observer la distribution (CGG) n dans la population générale, déterminant ainsi la limite du nombre de répétitions de CGG entre la normale et la pré-mutation.Cette méthode est simple et convient au dépistage général. L'inconvénient est que la séquence de mutation complète des séquences répétées CGG contient un grand nombre de bases GC et que la réaction de PCR est difficile car la technique de PCR ne permet pas de détecter la méthylation, le type chimérique ne peut donc pas être détecté.

3. Détection des protéines

Puisque la FMRP est exprimée dans presque tous les tissus et toutes les cellules chez l'homme normal, mais pas exprimée ou anormalement exprimée chez les patients atteints de FXS, la présence de cette protéine peut être détectée par immunohistochimie ou immunofluorescence en utilisant un anticorps monoclonal anti-FMRP. Au début, seuls les frottis sanguins de personnes suspectes étaient testés selon cette méthode.Des cellules exfoliées ftales contenues dans le liquide amniotique ont récemment été utilisées pour observer la présence de FMRP en tant qu'indicateur de diagnostic prénatal de FXS.

On peut trouver des ultrasons B réguliers, des électrocardiogrammes, des EEG, etc. dans les gros testicules et les formes d'onde EEG anormales.

Identification diagnostique du chromosome X fragile chez l'enfant

Diagnostic

Les manifestations cliniques du chromosome X fragile sont diverses et les changements de personnalité, psychologiques et spirituels ne sont pas complètement identiques. En outre, certains patients présentent des symptômes cliniques peu typiques. Il est difficile de poser un diagnostic sur la base de manifestations cliniques. Le diagnostic précoce assure une base fiable, ainsi que le diagnostic de porteur et le diagnostic prénatal, ainsi que des enquêtes sur la famille et de la population.

La détection cytologique de sites X fragiles est une méthode morphologique, mais la précision et la sensibilité ne sont pas très élevées. Bien que le test génétique soit la méthode principale de diagnostic du FXS, le test génétique ne peut pas complètement remplacer la détection chromosomique, car Une étude approfondie a révélé que le chromosome X fragile est non seulement lié au site fragile FRAXA, mais également à FRAXE, qui est considéré comme un site fragile commun.Il a été récemment découvert que le site FRAXF semble également être lié au chromosome X fragile, mais uniquement à FRAXA. La mutation du gène FMR-I, de sorte que seuls les tests génétiques sont faciles à manquer.

Le transfert de Southern permet de détecter la pré-mutation, la chimère, la mutation complète et la délétion de grands fragments, mais il est moins efficace pour la pré-mutation et la délétion de fragments plus petits. Basique.

Diagnostic différentiel

Différent des autres maladies héréditaires avec retard mental et visage spécial, il repose principalement sur un examen de laboratoire pour le diagnostic différentiel.

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