Phénylcétonurie chez les enfants

Introduction à la phénylcétonurie pédiatrique La phénylcétonurie pédiatrique est une maladie héréditaire autosomique récessive plus courante causée par des anomalies enzymatiques dans la voie métabolique de la phénylalanine. Les deux parents ont des défauts chromosomiques, mais ils sont asymptomatiques et l'incidence des enfants de proches parents est élevée. L'enfant est normal à la naissance et, après l'introduction du lait, les symptômes apparaissent généralement entre 3 et 6 mois, et les symptômes deviennent évidents à l'âge de 1 an. La maladie a été utilisée comme l'un des programmes de dépistage de routine pour les nouveau-nés obstétricaux. Connaissances de base La proportion de maladie: 0.001% Personnes sensibles: enfants Mode d'infection: non infectieux Complications: Eczéma Paralysie Cérébrale Epilepsie

Causes de la phénylcétonurie chez les enfants

(1) Causes de la maladie

La maladie est une maladie héréditaire autosomique récessive causée par un défaut de l'enzyme dans la voie métabolique de la phénylalanine.

(deux) pathogenèse

La phénylalanine (Phe) est un acide aminé essentiel dans l'organisme. Une partie de Phe absorbée par l'organisme est utilisée pour la synthèse des protéines, dont une partie est transformée en tyrosine par la phénylalanine hydroxylase et seule une petite quantité de Phe est secondaire. La voie métabolique est convertie en phénylpyruvate par l'action d'une transaminase.

Phénylalanine hydroxylase

La PCU est causée par une diminution ou une perte de l'activité des HAP due à la mutation du gène de la phénylalanine hydroxylase (PAH) et par un trouble du métabolisme de la Phe au niveau du foie. Les patients sous PCU manquent de phénylalanine hydroxylase, de tyrosine et Métabolites réduits, augmentation de la teneur en Phe dans le sang, stimulation du développement de la transaminase, amélioration des voies métaboliques secondaires, production de phénylpyruvate, d'acide phénylacétique et de phényllactate et évacuation de l'urine; on parle alors de phénylcétonurie; l'acide phényl-lactique produit l'urine des enfants. Le liquide a une odeur de rat particulière, une concentration élevée en Phe et ses métabolites anormaux inhibent la tyrosinase, provoquant un trouble de la synthèse de la mélanine. L'augmentation de Phe affecte le développement du cerveau, entraînant un retard mental et une microcéphalie, des convulsions et d'autres systèmes nerveux. Symptômes

Caractéristiques génétiques

1 Les parents des enfants sont porteurs du gène responsable de la maladie (hétérozygote); 2 enfants avec 3 enfants avec une mère peuvent avoir un quart des enfants atteints de PCU4; l'incidence des enfants qui sont des proches parents est plus élevée que celle de la population en général. Le gène humain de l'HAP est situé sur le chromosome 12 (12q22 à 12q24.1) et a une longueur d'environ 90 kb, avec 13 exons et 12 introns, entre 57 et 892 pb. Environ 2,4 kb, codant pour 451 acides aminés, la longueur des introns allant de 1 à 23 kb. Avec le développement des techniques de biologie moléculaire, une analyse du polymorphisme à configuration simple brin (SSCP) a été réalisée à Beijing, Shanghai et ailleurs. Lanalyse génétique de patients atteints de PCU a été analysée par électrophorèse en gel à gradient (DGGE), par électrophorèse en gel à gradient de température (TGGE), par transfert de points et par ADN. Plus de 30 mutations géniques ont été décelées dans la population chinoise, ainsi que dans les exons 7 et 3. La proportion de mutations dans 12 est relativement élevée et certaines sont des mutants spécifiques du chinois, qui entraînent la substitution dacides aminés, la terminaison précoce de la traduction, le clivage anormal de lARNm et le décalage du cadre de lecture.

Prévention de la phénylcétonurie chez l'enfant

Évitez le mariage de parenté, l'hétérozygote ne devrait pas être marié. Un dépistage néonatal a été réalisé pour détecter les enfants atteints de PCU à un stade précoce, et un traitement a été instauré tôt pour prévenir le retard mental. Chaque nouveau-né doit être testé dans une couche pour permettre un diagnostic précoce et un traitement précoce.

Pour les couples ayant des antécédents familiaux de la maladie, le diagnostic prénatal de leur ftus doit être effectué par analyse ADN ou par détection de ptéridophytes dans le liquide amniotique. Décider de faire un avortement sélectif.

À l'heure actuelle, environ 80% des mutations génétiques chez les enfants atteints de PCU en Chine ont été clarifiées, et environ 20% des mécanismes de mutation génétique sont inconnus. Il existe deux gènes mutants dans chaque famille de PCU, de sorte qu'un diagnostic génétique peut aboutir à trois résultats:

1. Les deux gènes mutants peuvent être clairement diagnostiqués.

2. Un gène mutant est clairement diagnostiqué et un autre gène mutant n'est pas clair.

3. Les deux gènes mutants ne peuvent pas être diagnostiqués clairement. Les deux premiers résultats fournissent un diagnostic prénatal et le troisième résultat peut être utilisé pour un diagnostic prénatal par diagnostic génétique indirect grâce à une analyse de liaison basée sur le principe d'identification de la PCU non classique.

La PCU étant une maladie héréditaire, les enfants et les parents doivent prélever des échantillons de sang en même temps pour le diagnostic génétique, mais en raison de la diversité des gènes mutants et de la complexité des analyses, un diagnostic génétique doit être réalisé avant le premier semestre et jusqu'à un an avant la grossesse. Un diagnostic prénatal ciblé basé sur un diagnostic génétique peut être réalisé pendant la grossesse.

La phénylcétonurie peut être analysée dans le sang et lurine plusieurs jours après la naissance. Par conséquent, de nombreux pays ont inscrit cette maladie parmi les maladies de la période néonatale.

Complications de la phénylcétonurie chez l'enfant Complications eczéma paralysie cérébrale épilepsie

Les difficultés dalimentation, lintelligence, le développement sportif, entraînent souvent de leczéma, une augmentation du tonus musculaire, une hyperréflexie, des cas graves pouvant entraîner une infirmité motrice cérébrale, des convulsions, une dépression, une hyperactivité, une infériorité, la solitude, etc.

Phénylcétonurie pédiatrique symptômes symptômes courants mélancolie irritabilité cétone dysfonction urinaire convulsions angulation sacrale réflexes réflexes des expectorations mouvement involontaire petit eczéma de la tête

La plupart des enfants étaient normaux à la naissance et ne présentaient aucun symptôme clinique particulier évident pendant la période néonatale, certains pouvant présenter des symptômes non spécifiques tels que difficultés d'alimentation, vomissements, irritabilité et enfants non traités, qui se manifestaient progressivement au bout de 3 à 4 mois. Hors d'intelligence, sportifs arriérés, les poils du noir au jaune, la peau blanche, le corps et l'urine ont une odeur particulière de rat, souvent accompagnée d'eczéma.

Avec l'âge, le retard mental des enfants devient de plus en plus évident: environ 60% des enfants plus âgés sont atteints d'un retard mental grave et les deux tiers ont des signes neurologiques légers, tels qu'une augmentation du tonus musculaire, une hyperréflexie et une microcéphalie. Etc. Les cas graves peuvent être atteints de paralysie cérébrale, environ 1/4 des enfants ont des convulsions, apparaissent souvent il y a 18 mois, peuvent se manifester par des convulsions infantiles, des hochements de tête ou d'autres formes, environ 80% des enfants ont des lésions cérébrales. L'électrogramme était anormal et la performance anormale était principalement une décharge épileptiforme.Après traitement, la concentration sanguine en Phe a diminué et l'EEG s'est également amélioré.En plus d'affecter le développement intelligent, les patients atteints de PCU peuvent avoir certains comportements, des anomalies de la personnalité telles que la dépression et l'hyperactivité. Infériorité, solitude et ainsi de suite.

Selon le type clinique, la PCU peut être divisée en:

1. PCU classique (PCU classique): les enfants malades présentent des manifestations cliniques typiques, avec différents retards mentaux, 60% sont gravement atteints (le QI est inférieur à 50), environ 1/4 des enfants ont des convulsions, les La couleur de la peau est claire, lodeur durine dans lurine et la sueur sont accompagnées dun comportement mental anormal, la concentration sanguine en Phe est> 1200 mol / L (20 mg / dl) et les tests FeCl3 et DNPH dans lurine sont fortement positifs.

2. PCU modérée (PCU modérée): les performances cliniques sont relativement légères, les résultats des tests de laboratoire sont identiques à ceux de la PCU classique, mais la phénylalanine dans le sang se situe dans la plage de 360 ~ 1200mol / L, lenfant réagit mieux au traitement. La concentration en acide aminé est plus facile à contrôler que le type classique de patient.

3. PCU légère (PCU légère): les manifestations cliniques sont légères ou asymptomatiques, la phénylalanine dans le sang est inférieure à 120 ~ 360 mol / L, chez très peu de nouveau-nés ou prématurés, ou lactivité enzymatique résiduelle de la phénylalanine hydroxylase Le plus grand.

4. Tétrahydrobioptérine (BH4): déficit clinique: toute la phénylalanine dans le sang> 120 mol / L est appelée hyperphénylalaninémie, en raison de la forte phénylalaninémie divisée en deux. Classe: déficit en phénylalanine hydroxylase et déficit en coenzyme HAP - tétrahydrobioptérine (BH4), deux types différents de traitement de l'hyperphénylalaninémie, le diagnostic différentiel précoce est très important.

Examen de la phénylcétonurie chez les enfants

1. Dépistage néonatal

Au cours de la période néonatale, les enfants atteints de PCU nont présenté aucune manifestation clinique et la performance de la PCU est apparue progressivement 3 mois après la naissance. Avec le développement de la médecine préventive, le dépistage néonatal de la phénylcétonurie est devenu une routine, le dépistage néonatal En mesurant la phénylalanine dans le sang, chaque nouveau-né est examiné dans le groupe, de sorte que les enfants atteints de PCU puissent être diagnostiqués tôt, avant que les symptômes cliniques ne soient apparus et que leurs modifications biochimiques soient évidentes. Traitement, pour éviter l'apparition d'un retard intelligent, 2. Test du chlorure ferrique urinaire (FeCl3) et de la 2,4-dinitrophénylhydrazine (DNPH)

(1) Test au chlorure de fer (FeCl3): 0,5 ml de FeCl3 ont été ajoutés à 5 ml d'urine fraîche et l'urine était positive en vert.

(2) Test à la 2,4-dinitrophénylhydrazine: 1 ml de réactif DNPH a été ajouté à 1 ml d'urine et celle-ci était positive pour la fluorescence jaune.

Les réactions positives de ces deux tests peuvent également être observées dans la glucosurie d'érable, la cystinéémie, de sorte qu'il ne s'agit pas d'un test spécifique à la PCU, mais d'une détermination supplémentaire de la phénylalanine dans le sang afin de confirmer le diagnostic.La PCU néonatale est contournée par le métabolisme de la phénylalanine. Pas encore saine, l'urine du patient est négative, cette méthode ne peut pas être utilisée pour le dépistage néonatal.

3. Il existe deux manières de déterminer la phénylalanine dans le sang:

(1) Méthode dinhibition bactérienne Guthrie: concentration normale <120 mol / L (2 mg / dl), PCU> 1200 mol / L.

(2) Méthode de quantification de la fluorescence de la phénylalanine: méthode de la valeur normale et de l'inhibition bactérienne.

4. Test de charge de phénylalanine

Pour la concentration de phénylalanine dans le sang supérieure à la concentration normale, <1200 mol / L de phénylalanine par voie orale, 100 mg / kg, avant le service, 1, 2, 3, 4h après le test, la concentration sanguine de phénylalanine, la phénylalanine dans le sang L'acide> 1200 mol / L a été diagnostiqué comme étant une PCU, <1200 mol / L, qui était une hyperphénylalaninémie.

5.HPLC analyse de la cartographie des pterines urinaires

10 ml d'urine du matin ajoutées 0,2 g de vitamine C, urine acidifiée, faire tremper du papier filtre filtre de dépistage nouveau-né de 8 cm × 10 cm, sécher, envoyer une analyse conditionnelle en laboratoire de la carte de pterine urinaire, pour déficit en tétrahydrobioptérine Diagnostic et diagnostic différentiel.

6. Test de charge de la tétrahydrobioptérine par voie orale

En cas de concentration sanguine en Phe> 600mol / L, l'administration orale de comprimés de BH4 à 20 mg / kg, BH4 avant la prise, 2, 4,6,8,24h après la prise de sang ont été prises pour le dosage de Phe, pour une concentration en Phe dans le sang <600mol / L Test de charge combiné Phe + BH4, cest-à-dire que le patient devrait recevoir une administration orale de Phe (100 mg / kg), une administration orale de BH4 3h après avoir servi, avant Phe, 1, 2, 3h, après BH4 2, 4, 6 A 8 et 24 heures, la concentration en Phe était mesurée par le sang. Le déficit en BH4 a été rétabli lorsque la BH4 a été administrée, son activité phénylalanine hydroxylase a été rétablie, la diminution de la Phe dans le sang, la déficience en PTPS et la concentration en Phe dans le sang 4 à 6 heures après la prise de BH4. Diminution de la concentration sanguine de Phe dans le sang après 8 heures ou après la prise de BH4, diminution de la DHPR dans le sang, diminution de la concentration sanguine de PHE chez les patients atteints de PCU classique en raison dun déficit en phénylalanine hydroxylase.

Inspection auxiliaire

EEG

Environ 80% des enfants malades présentent des anomalies EEG pouvant se manifester par des troubles du rythme cardiaque et des pics focaux.

2. Examen CT et IRM

Les patients atteints de scanner de la tête ou d'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent être trouvés sans anomalies et peuvent également présenter divers degrés de dysplasie cérébrale, se manifestant par une atrophie corticale cérébrale et des lésions de démyélinisation de la substance blanche, cette dernière pouvant montrer des ventricules sur les images pondérées en T1 de l'IRM. Zone de tissu cérébral autour du triangle, en forme de bande ou par endroits, à haut signal.

3. Mesure de l'intelligence

Évaluez le niveau de développement intelligent.

Diagnostic et diagnostic de la phénylcétonurie chez l'enfant

Diagnostic

Déficit en BH4, également connu sous le nom de PCU non classique ou de PCU maligne, en raison du manque de cofacteur PAH BH4, en plus de la performance typique de la PCU, le système nerveux est plus important, comme une diminution du tonus musculaire du tronc, une augmentation du tonus musculaire des membres, la Exercice, tremblements, angle angulaire paroxystique, convulsions insolubles, etc., un déficit en BH4 seul avec un régime alimentaire pauvre en phénylalanine peut réduire la concentration sanguine de phénylalanine, mais les symptômes du système nerveux persistent. Progrès, lincidence de la maladie représente environ 10% de la PCU; ainsi, toute phénylalaninémie élevée doit être systématiquement diagnostiquée, la tomodensitométrie et lIRM peuvent être observées dans latrophie cérébrale progressive. La (N) et la bioptérine (B), telles que le déficit en BH4 causé par le déficit en 6-pyruvyltétrahydropterine synthase (PTPS), la néoptérine dans l'urine ont augmenté de manière significative, N / B a augmenté, B % <10%, s'il s'agit d'un déficit en dihydropterine réductase (DHPR), que N soit normal, que B augmente significativement, que N / B diminue, que B% augmente et que la guanosine triphosphate cyclase (GTPCH) soit déficiente. N et B dans l'urine sont très faibles, N / B est normal, car la détermination d'enzymes spécifiques est plus compliquée et difficile à entrer. Etape BH4 test de charge pour aider au diagnostic.

Cette maladie est lune des rares maladies métaboliques héréditaires traitables. Elle doit être diagnostiquée et traitée à un stade précoce afin déviter des lésions irréversibles du système nerveux. Lenfant ne présentant pas de symptômes à un stade précoce, le diagnostic doit être basé sur des tests de laboratoire typiques de la PCU. Après l'apparition des symptômes, le diagnostic n'est pas difficile, mais il est trop tard, car le temps de prévenir les lésions cérébrales a été perdu, il est nécessaire d'insister sur le diagnostic pré-symptomatique, c'est-à-dire diagnostiqué dans l'utérus ou au début de la période néonatale, certaines villes de Chine pratiquent tous les nouveau-nés Pour le dépistage universel de la PCU, tous les nourrissons de la PCU ont été découverts au même moment.

Diagnostic différentiel

La PCU classique doit être différenciée de divers types d'hyperphénylalaninémie, et différentes mutations génétiques entraînent une hyperphénylalaninémie différente.

Les principales caractéristiques de la PCU classique et de divers types d'hyperphénylalaninémie sont les suivantes:

1. PCU classique (PCU classique) comme décrit ci-dessus.

2. Les symptômes persistants de l'hyperphénylalaninémie légère (hyperphénylalaninémie légère colorée) sont légers, la plupart des enfants malades ne présentent pas de retard mental évident, l'AP dans le sang est de 0,244 ~ 1,22 mmol / L.

3. Hyperphénylalaninémie transitoire (hyperphénylalaninémie transitoire) chez les nouveau-nés et les prématurés, la tyrosine dans le sang est plus évidente que l'AP, le phénylpyruvate et l'acide phénylacétique dans l'urine, plusieurs mois après la naissance La tolérance à l'AP s'est améliorée, mais ce n'est toujours pas normal.

4. Déficit en transaminase en PA Après la charge en PA, le taux de PA dans le sang a augmenté et le taux de phénylpyruvate dans l'urine n'a que légèrement augmenté.

5. Dihydropteridine réductase (DHPR): Les défauts de la DHPR défectueuse entraînent une carence en tétrahydrobioptérine (BH4), tandis que la BH4 est un cofacteur pour l'HTAP; une déficience en DHPR peut donc causer une hyperphénylalaninémie sévère. Dans le même temps, BH4 est un cofacteur des enzymes du métabolisme de la tyrosine et du tryptophane, dont le manque de synthèse peut entraîner la synthèse de neurotransmetteurs tels que la dopamine, la noradrénaline et la sérotonine.Les manifestations cliniques sont un dysfonctionnement cérébral grave, notamment le développement. Retard, retard mental progressif, tonus musculaire anormal, mouvements involontaires, tremblements, crise des mouvements oculaires, angle angulaire paroxystique, convulsions, etc. On peut voir la tomodensitométrie et l'IRM dans l'atrophie progressive du cerveau, le diagnostic basé sur Émetteur réduit, activité DHPR dans les fibroblastes cutanés diminuée ou disparue, le traitement doit être complété par de la lévodopa et du 5-hydroxytryptophane et de l'acide folique, cette maladie seule pouvant limiter la consommation d'AP pouvant réduire les niveaux d'AP, mais le système Pour les symptômes évolutifs, le gène de lenzyme DHPR est situé à 4p15.3.

6. Dihydrobioptérine: Les manifestations cliniques du déficit en synthétase sont les mêmes que celles de la DHPR: le diagnostic repose sur l'augmentation de l'AP dans le sang, l'augmentation de la néoptérine dans les urines, la diminution de la bioptérine et le traitement du déficit en DHPR.

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