Maladie de Gaucher

Introduction à la maladie de Gaucher La maladie de Gauchers (GD) est le type le plus courant de maladie de stockage lysosomal (LSD). Il s'agit d'un trouble autosomique récessif qui provoque l'accumulation anormale de glucocérébroside dans les cellules réticulo-endothéliales. . Le médecin français Pitt, Phillipe Gaucher, a rapporté pour la première fois en 1882 que 50 ans plus tard, Aghion signalait que la maladie de Gaucher était due à une accumulation de glucocérébroside (GC) dans les macrophages mononucléés du foie, de la rate, des os et du système nerveux central. À. Brady et ses collaborateurs ont découvert en 1964 que l'accumulation de glucocérébroside était causée par le déficit en -glucosidase-gluce brosidase (GBA), qui est le diagnostic et le traitement de la maladie de Gaucher. Fournir une base théorique. Connaissances de base La proportion de maladie: 0.001% Personnes sensibles: pas de population spécifique Mode d'infection: non infectieux Complications: rupture de la rate, fracture

Cause de la maladie de Gaucher

(1) Causes de la maladie

GD est une maladie héréditaire autosomique récessive due à l'accumulation de glucocérébroside dans le foie, la rate, les os et les macrophages mononucléés du système nerveux central en raison de l'absence de -glucosidase-glucocérébrosidase. La carence fondamentale de cette maladie est labsence de glucocérébrosidase, qui transforme les glucosinolates en glucose et en céramides, souvent durant lenfance, mais nombre dentre eux se manifestent également chez lenfant et lâge adulte. La pathologie est caractérisée par une prolifération cellulaire réticulaire étendue, des cellules remplies de glucocérébroside et de fibroblastes, une déformation cellulaire, avec un ou plusieurs noyaux déviant du centre cellulaire, que l'on peut trouver dans le foie, la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse.

(deux) pathogenèse

Le lysosome est un organite, lultrastructure des cellules, une vésicule monocouche recouverte dune couche de membrane lipoprotéique, un système de traitement et de récupération des cellules, dont le liquide interne est acide. Contenant plus de 60 types d'hydrolase acide, il peut dégrader diverses macromolécules biologiques, telles que les acides nucléiques, les protéines, les lipides, les mucopolysaccharides et le glycogène. Les différentes biomolécules qui composent les cellules sont en équilibre dynamique et sont continuellement décomposées et continuelles. Les biomacromolécules qui sont synthétisées et ingérées par endocytose doivent également être décomposées en différents composants avant de pouvoir être utilisées.La décomposition de ces macromolécules est effectuée dans des lysosomes.

Chacune des enzymes du lysosome possède son propre gène codant: le défaut de chaque enzyme empêche directement une biomacromolécule spécifique de se dégrader et est stocké dans le lysosome.Le résultat courant est le lysozyme. Le corps se gonfle alors, les cellules se gonflent, la fonction cellulaire est gravement affectée et la maladie est appelée maladie de stockage lysosomal (LSD).

La glucocérébrosidase est un glycolipide soluble, lun des composants des cellules.Elle est largement présente dans lorganisme humain normal. Elle contient de 60 à 280 g de GC par gramme de tissu splénique (poids humide), alors que 3 40,5 mg, physiologiquement, des glucosinolates dérivés de cellules de tissu mort sénescentes sont phagocytés par des macrophages mononucléés, puis hydrolysés par un lysosome pour former du glucose et des céramides par des céramides. Sa formule de réaction est la suivante:

GC H20, céramide glucose

La GC accumulée dans le tissu cérébral est principalement dérivée du ganglioside et peut également provenir de divers tissus tels que le foie, les reins et les muscles du corps.La mutation du gène GBA provoque la GBA en l'absence de production de GBA ou de production in vivo. La GC dans les macrophages mononucléés ne peut pas être efficacement hydrolysée et une grande quantité de GC saccumule dans les macrophages mononucléés du foie, de la rate, des os, de la moelle osseuse, du poumon et du tissu cérébral pour former des cellules de Gaucher typiques.

Le gène pathogène de la maladie de Gaucher est situé sur le chromosome 1. Il a été découvert que de nombreuses mutations ponctuelles de GBA étaient impliquées dans la pathogenèse: le gène codant pour GC était situé sur l'autosome 1q21, le gène faisait 7 kb de long, contenait 8 exons et 16 kb en aval de ce gène. Il existe un pseudogène très homologue et les patients atteints de GD peuvent observer des mutations faux-sens, des mutations d'épissage, des métastases, des délétions de gènes, une fusion de gènes et de pseudogènes, etc., les mutations faux-sens étant les plus courantes, ce qui entraîne une diminution de la fonction catalytique et de la stabilité de la GC. Différents génotypes humains présentent différentes variations, par exemple le N370S est le plus courant dans la population juive ashkenzi, mais uniquement chez les patients de type I. Létat homozygote est bénin, mais il nexiste pas de tel variant chez les patients de type I. L444P concerne les patients de type I, II et III. Il existe des cas de maladie homozygote au milieu et souvent des symptômes neurologiques.Plus de 100 mutations génétiques ont été identifiées chez des patients atteints de GD. Le génotype de la GD chinoise a été rapporté dans 10 cas, dont 5 cas de type G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P et R48W / R120W; 2 cas de type II sont F213I / L444P; 3 cas de type III sont N409H / N409H, G202R / N409H et L444P, dont le gène gén. Allèle L'occupation de 40%, et apparaît dans divers types de GD dans, F37V et Y205C pour une mutation de novo unique du peuple chinois.

Prévention de la maladie de Gaucher

Le diagnostic prénatal des maladies métaboliques héréditaires est lune des mesures efficaces pour prévenir lapparition de maladies génétiques, cest lapplication pratique des connaissances en génétique humaine et une mesure importante pour leugénisme. La deuxième grossesse de la mère peut être utilisée pour le diagnostic génétique prénatal, mais également pour l'examen hétérozygote.

Lamniocentèse peut se pratiquer au travers de la paroi abdominale au bout de 17 à 20 semaines de grossesse. C'est toujours un moyen important de diagnostic prénatal.

Les villosités proviennent du trophoblaste embryonnaire et peuvent être prélevées de la paroi abdominale au bout de 10 à 12 semaines de gestation. Elles peuvent être utilisées pour la détermination de l'activité enzymatique ou l'analyse génétique. En conséquence, une fois que le ftus est malade, la femme enceinte peut choisir lavortement artificiel à temps, lopération suivante est relativement facile et le fardeau psychologique de la femme enceinte peut être soulagé dès que possible.

Les conditions préalables au diagnostic prénatal sont un diagnostic précis du demandeur. Il est seulement possible pour la mère de rechercher une enzyme ou un test génétique dans le diagnostic prénatal quand elle est à nouveau enceinte, en particulier le diagnostic génétique prénatal, à l'exception des données manquantes et manquantes. La méthode PCR / ASO permet de détecter directement les anomalies génétiques et dautres méthodes danalyse de liaison reposent sur le diagnostic clinique, en raison du fait que certaines maladies génétiques présentent une hétérogénéité génétique et que le même phénotype peut être provoqué par des mutations de plusieurs loci, par exemple. La dystrophie musculaire, plus fréquente, est la DMD / BMD, mais dautres mutations génétiques peuvent être à lorigine de la dystrophie musculaire: si le diagnostic clinique nest pas précis, le diagnostic génétique de la maladie B avec le polymorphisme de la maladie A est inévitablement introduit. Induisant en erreur, entraînant des erreurs de diagnostic et, deuxièmement, pour éviter la contamination des échantillons, la contamination de l'ADN maternel contenu dans le matériel ftal ne peut être ignorée. Le liquide amniotique sanglant est souvent l'une des causes fondamentales des erreurs de diagnostic. Le liquide amniotique sanglant grave doit être éliminé par culture pour éliminer les globules blancs des femmes enceintes. Après la collecte, il est nécessaire de vérifier et de sélectionner sous le microscope inversé pour retirer le tissu endométrial.

Dans la période prénatale, il est clair que le ftus est malade ou non, et certains peuvent aussi poser un diagnostic prénatal au cours du premier trimestre de la grossesse, ce qui signifie «prévention» en eugénique, car il permet dempêcher la naissance du ftus en clinique selon le diagnostic prénatal clair. Ce n'est pas seulement le seul eugénique viable, il réduit également le fardeau des familles et de la société et améliore la qualité de la population.

Complications de la maladie de Gaucher Complications rupture de la rate

1. La principale complication est un infarctus de la rate ou une rupture de la rate menaçant le pronostic vital, la structure normale de la rate est détruite et une fibrose; le foie présente différents degrés de fibrose.

2. Des fractures pathologiques, communes dans la fracture du fémur inférieur, peuvent également être observées dans les fractures du col du fémur et de la colonne vertébrale.

3. Dégénérescence neuronale dans le noyau nerveux crânien, les noyaux gris centraux, le thalamus, le cervelet et le tractus pyramidal dans le cerveau.

Symptômes de la maladie de Gaucher Symptômes courants Convulsions hémorragiques convulsives Difficultés de déglutition Douleur osseuse Angle abdominal aigu Angor antérieur

Tout âge peut être malade de la naissance à 80 ans, mais il est plus fréquent chez les enfants et les enfants de plus de 7 ans peuvent être divisés en trois types:

1. Le type adulte (type I) est le type de maladie le plus répandu et est également courant dans les maladies de stockage des lipides, plus fréquent chez les juifs (nation juive ashkénaze), mais il est présent dans tous les groupes ethniques. Jusqu'à 5 000 cas, pouvant commencer à tout âge, vont souvent à la rate pour traitement, les progrès peuvent être rapides ou lents, progrès lents, surtout la rate, parfois un infarctus de la rate ou une rupture de la rate et des symptômes aigus de l'abdomen, le foie est progressif Gonflement, mais pas aussi évident que l'élargissement de la rate, la maladie est longue, la peau et les muqueuses sont jaune thé, souvent diagnostiquées à tort comme un ictère, les parties exposées telles que le cou, les mains et les mollets sont les plus évidentes, jaune brunâtre, se divisant en forme de coin sur la conjonctive du globe oculaire. Le fond est au bord de la cornée, la pointe pointe vers l'intérieur, les hémorroïdes externes, d'abord blanc jaunâtre, puis virant au jaune brunâtre, les poumons peuvent affecter les échanges gazeux et les symptômes à temps, les patients tardifs peuvent avoir des douleurs osseuses aux membres, même des fractures pathologiques, au fémur L'extrémité inférieure est la plus fréquente et peut également concerner le col du fémur et l'os de la colonne vertébrale.En cas d'hypersplénisme, il peut y avoir une tendance au saignement en raison d'une thrombocytopénie.La taille et le poids des enfants sont souvent affectés.

2. Type de nourrisson (type II) Les enfants peuvent avoir un foie et une rate volumineux après la naissance.Il est évident après 3 à 6 mois: succion, difficultés à avaler, croissance et développement médiocres, symptômes importants du système nerveux et raideur de la nuque. Inclinaison de la tête, tension musculaire accrue, renversement de l'arche de la corne, réflexes tendineux et enfin voile du palais, absence de réponse, atteinte du nerf crânien pouvant présenter une oblique interne, une paralysie faciale et d'autres symptômes, facilité d'infection concomitante La période de la mort, donc le foie, l'élargissement de la rate n'est pas aussi évident que le type adulte, pas de pigmentation de la peau, les changements osseux ne sont pas significatifs.

3. Le type juvénile (type III) survient souvent entre l'âge de 2 ans et l'adolescence. La splénomégalie est souvent détectée lors d'un examen physique. Elle est généralement modérément gonflée et progresse lentement. Les symptômes du système nerveux central apparaissent progressivement, tels que: convulsions myocloniques. Le mouvement n'est pas coordonné, l'esprit est fou, et finalement, le foie est légèrement enflé, mais il peut aussi être enflé et gravement endommagé par la fonction hépatique.

Contrôle de la maladie de Gaucher

Inspection de laboratoire

1. La routine sanguine peut être normale et la splénomégalie peut réduire les trois lignées, ou seulement la thrombocytopénie.

2. Le frottis de la moelle osseuse se trouve dans la queue de la cellule Gossip. Cette cellule est grande, mesure environ 20 ~ 80 µm de diamètre, est riche en cytoplasme, remplie de structures entrelacées en réseau ou en pelure d'oignon, avec un ou plusieurs noyaux excentriques. . La coloration au glycogène et à la phosphatase acide est un corps d'inclusion de glycoside fortement positif, et se retrouve également dans les ganglions du foie, de la rate et de la lymphe.

3. Examen enzymatique La CPG est une protéine membranaire périphérique, qui est souvent agrégée dans les cellules humaines avec la protéine activatrice Saposine C. Lors de la mesure de l'activité enzymatique, il est nécessaire de la dissoudre avec du taurocholate de sodium détergent au sodium pour mesurer les globules blancs du patient. On peut également diagnostiquer la GD chez les fibroblastes cutanés. Cette méthode est également utilisée pour le diagnostic prénatal et permet de déterminer si le ftus est normal en mesurant l'activité enzymatique dans les villosités et les amniocytes.

Les parents des enfants sont hétérozygotes et leurs activités enzymatiques se situent entre la normale et les enfants et, du fait que lactivité enzymatique des hétérozygotes chevauche la limite inférieure normale, elle ne peut pas être utilisée pour lexamen hétérozygote. Un petit nombre de patients atteints de MG ayant une activité enzymatique normale doit être considéré comme un défaut de la protéine d'activation Saposin C, qui améliore la capacité de la GC à hydrolyser 4MU / GLC. L'augmentation des niveaux d'activité enzymatique dans le plasma des patients atteints de GD, notamment la phosphatase acide et d'autres enzymes lysosomales, telles que l'hexosaminidase, facilitera le diagnostic de la maladie. La détermination de l'activité de la -glucocérébrosidase est généralement effectuée à l'aide de leucocytes du sang périphérique ou de fibroblastes cutanés en culture. Les tissus humains contenant diverses -glucosidases, si la méthode choisie est incorrecte, les résultats ne sont pas fiables et doivent Attention

4. Le rapport entre le CPG de fibroblastes de la peau et le galactocérébroside était de 0,16 ± 0,08, et celui des patients du type I était réduit à 0,04 ± 0,02.

5. Le diagnostic génétique est supérieur au diagnostic enzymologique. Il est qualitatif et le diagnostic enzymatique est quantitatif et léchantillon est stable. Le pronostic de la maladie peut être déduit par lanalyse du type mutant.Par exemple, le dépistage de L444P peut confirmer la présence de GD et le patient présentant le génotype N370S. Homozygote, le pronostic est bon. En général, aucun symptôme neurologique après la détermination du génotype de l'enfant, la mère peut effectuer un nouveau diagnostic génétique prénatal, peut également être détecté chez les hétérozygotes.

Le diagnostic génique peut être effectué à l'aide d'une méthode PCR en deux étapes, sans lien définitif entre génotype et phénotype clinique.

6. Il convient de réaliser d'autres tests de la fonction hépatique et de la coagulation du sang, ainsi que le liquide de ponction de la moelle osseuse, de la rate, du foie ou des ganglions lymphatiques des enfants.

Examen d'imagerie

1. L'examen radiographique de l'ostéoporose étendue affecte le fémur, l'humérus, l'humérus, etc., montrant un changement de zone transparente poreuse ressemblant à une éponge, une destruction osseuse semblable à un ver, un élargissement de la colonne vertébrale ou un élargissement de l'extrémité inférieure du fémur. Malformation; amincissement de l'os cortical et développement du noyau osseux relativement tardif et autres troubles du développement.

2. L'examen EEG peut détecter une infiltration du système nerveux à un stade précoce.

3. Une échographie B peut indiquer une hépatosplénomégalie.

Diagnostic et différenciation de la maladie de Gaucher

Diagnostic

Selon le foie, la splénomégalie ou les symptômes du système nerveux central, un examen de la moelle osseuse montre des cellules de Gaucher typiques, une phosphatase acide sérique augmentée pour permettre un diagnostic préliminaire, un diagnostic plus approfondi doit être posé pour l'activité des GC de fibroblastes cutanés Oui, on observe parfois dans la moelle osseuse une cellule de pseudo-jauge semblable aux cellules de Gaucher, ce qui peut se produire dans les cas de leucémie myéloïde chronique, de thalassémie, de myélome multiple, de lymphome de Hodgkin, etc. Le lymphome plasmacytoïde et la leucémie myéloïde chronique, qui diffèrent des cellules de Gaucher en ce quil nexiste pas de structure tubulaire typique dans le cytoplasme, et que lactivité enzymatique de la GC peut être déterminée en diagnostic différentiel.

LEEG peut détecter rapidement linfiltration du système nerveux.Il existe une grande variété de formes d'onde anormales avant les symptômes du système nerveux.Les patients de type III sont difficiles à différencier du type I. Avant que les symptômes du système nerveux n'apparaissent.EEG peut prédire l'avenir du patient. Est-il possible d'avoir des symptômes neurologiques?

Diagnostic prénatal: la mère du patient peut poser le diagnostic prénatal des cellules des villosités ou du liquide amniotique après la grossesse et, si le génotype de la patiente a été déterminé, le diagnostic génétique prénatal peut également être effectué.

Des cellules typiques peuvent être trouvées dans des échantillons de biopsie du foie, de ponction de la rate ou de la rate, ainsi que dans des cultures sans activité cérébroside estérase. La maladie de Gaucher peut être diagnostiquée avant la naissance par amniocentèse ou prélèvement de villosités. Un allèle spécifique de la maladie de Gaucher peut être diagnostiqué et le gène codant pour le glucuronide est situé à la position Iq21 du chromosome humain.

Diagnostic différentiel

La maladie doit être identifiée avec les maladies suivantes.

1. La maladie de Niemann-Pick (maladie de stockage de la sphingomyéline) est présente chez les nourrissons, le foie et la rate sont également enflés, mais le foie est plus gros que la rate; les symptômes du système nerveux central ne sont pas aussi importants que ceux de la maladie de Gaucher, le principal Les cellules spécifiques observées dans la moelle osseuse sont très différentes de la maladie de Gaucher et la réaction de la phosphatase acide est négative, ce qui peut être identifié en combinant une autre coloration histochimique.

2. Certaines maladies métaboliques telles que la maladie du stockage des gangliosides GM1 dans la maladie du stockage des lipides, la maladie du stockage de la fucosidose et la mucopolysaccharidose de type IH (syndrome de Hurler) présentent une hépatomégalie et une rate Performances du système nerveux et grandes, mais maladie du stockage des gangliosides GM1 à 50%, taches rouges cerise à points jaunes, cellules spumeuses de la moelle osseuse, tous ont le visage laid, la grande langue, l'hypertrophie cardiaque, les radiographies ont de multiples La dysplasie sexuelle osseuse change, la maladie du stockage du fucoside entraîne un épaississement de la peau et une difficulté à respirer.

3. Maladies associées à une hépatosplénomégalie, telles que leucémie sanguine, maladie de Hodgkin, maladie Hand-Schüller-Christian, anémie grave à la globine, l'identification n'est en général pas difficile, Han - Outre l'hypertrophie du foie et la splénomégalie, il existe encore des défauts osseux et / ou de l'exophtalmie et / ou du diabète insipide, qui doivent être différenciés du kala-azar et de la schistosomiase.

4. Maladies à cellules de Gaucher On trouve des cellules de Gaucher dans les cas de leucémie myéloïde chronique, d'anémie sévère produisant de la globine, de leucémie lymphoïde chronique, dans lesquelles la -glucocérébrosidase est normale, mais en raison d'un excès de globules blancs. Par exemple, dans la leucémie myéloïde chronique, le taux de conversion quotidien des sphingolipides est de 5 à 10 fois supérieur à la normale; en cas d'anémie générant de la globine, le taux de conversion des globules rouges par les sphingolipides augmente également, dépassant ainsi la capacité catabolique du système macrophage des tissus. Et le dépôt de glucocérébroside, la formation de cellules de Gaucher, le SIDA et les infections à mycobactéries et la maladie de Hodgkin peuvent aussi avoir des cellules de Goss. L'identification dépend de l'examen clinique, des examens auxiliaires et de la -glucosamine. Détermination de la lipase.

5. Lymphome de rate / leucémie: cellules de lymphome microscopiquement cohérentes / infiltration de cellules leucémiques dans la rate, croissance clonale immunophénotypique de cellules tumorales hétérotypiques, hépatosplénomégalie inexpliquée et anémie légère ou associée Le retard de croissance sexuel, le retard mental, les fractures pathologiques doivent être pensés à la possibilité de la maladie, le frottis de ponction de la moelle osseuse, la section pathologique de l'échantillon pour éliminer les cellules de Gaucher, aider au diagnostic de la maladie, le diagnostic repose sur la culture de leucocytes sanguins et de fibroblastes cutanés, Le glucoside marqué par un isotope a été utilisé comme substrat pour mesurer l'activité de la -glucagonase; celle de la glucosidase était <20% (celle des porteurs était inférieure à 60%) et celle de la phosphatase acide sérique était élevée.

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