Leucemia mieloide aguda

Introducción a la leucemia mieloide aguda La leucemia mieloide aguda (AML) o la leucemia no linfocítica aguda (ANLL) incluye todas las leucemias agudas no derivadas de linfocitos. Es una enfermedad maligna clonal del sistema hematopoyético causada por mutaciones en células madre pluripotentes o cariotipos de células precursoras ligeramente diferenciadas. Las personas que reciben grandes dosis de radiación o exposición prolongada al benceno pueden aumentar la incidencia de tales enfermedades. La AML es un grupo de enfermedades altamente heterogéneas que puede transformarse a partir de la transformación maligna de las células progenitoras hematopoyéticas en diferentes etapas de diferenciación y desarrollo de células mieloides normales. La AML que se origina en diferentes etapas de las células progenitoras tiene diferentes características biológicas. Según la morfología celular y las características histoquímicas, la AML se divide en diferentes tipos, como las características biológicas de las células tumorales de AML con la aplicación de M0 M7 en la tipificación de FAB con inmunología, citogenética y biología molecular. Con una comprensión y comprensión más profundas, sienta las bases para la clasificación precisa de la AML, el diagnóstico de pronóstico y la elección del mejor método de tratamiento. Para el tratamiento de la AML, además de la leucemia promielocítica aguda, combinada con quimioterapia es el principal paciente con AML. La tasa de respuesta completa es solo del 50% al 70%, y la tasa de supervivencia libre de enfermedad a largo plazo es del 25% al 30%. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.005% Personas susceptibles: no hay personas especiales Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: hemorragias nasales, leucemia del sistema nervioso central

Leucemia mieloide aguda

Primero, la causa de la enfermedad.

1. Sustancias químicas

El contacto cercano a largo plazo con solventes orgánicos, el riesgo de AML aumentó, un grupo de encuestas epidemiológicas en China mostró que los trabajadores en la fábrica de benceno tienen de 5 a 6 veces más probabilidades de desarrollar leucemia que la población general, por exposición al inicio, es decir, latencia, promedio Durante 11 y 4 años, los ratones experimentales inhalaron altas concentraciones de benceno continuamente, y la LMA ocurrió en el 11% de las ratas hembras y el 19% de las ratas machos después de 80 días.

El riesgo de leucemia en los fumadores es de 2 a 3 veces mayor que el de la población general. El tabaco contiene benceno, uretano, nitrosaminas y sustancias radiactivas. Si hay más de 40 cigarrillos por día, se encuentra que la AML tiene anormalidades en el cromosoma 5 o 7. .

El riesgo de leucemia en pacientes con tumores y sin tumores con la aplicación a largo plazo de agentes alquilantes o podofilotoxinas es 250 veces mayor que el de las personas normales. Los pacientes con psoriasis doméstica usan medicamentos citotóxicos como bis-morfolina y etilimina. Después de 7 años (promedio de 30 meses), se han producido más de 200 casos de leucemia, principalmente en la AML.

2. Radiación ionizante

Se ha confirmado la leucemia inducida por radiación ionizante. En 1984, 26 provincias, municipios y regiones autónomas encuestaron a más de 20,000 trabajadores clínicos de rayos X en 30 años. La tasa de estandarización de la leucemia fue 3 o 5 veces mayor que la del grupo control, y la AML representó el 34%. 4%, pacientes con espondilitis anquilosante que recibieron tratamiento con rayos X, la incidencia de leucemia fue 9 o 5 veces mayor que la del mismo grupo de edad. La población afectada por la radiación de la bomba atómica en Japón, la incidencia de leucemia fue de 4 a 40 veces mayor que la de la población normal. Y relacionado linealmente con la dosis de radiación, se produjeron un total de 766 casos de leucemia en la población irradiada mencionada anteriormente, de los cuales el 48% eran AML, y el riesgo de leucemia aumentó dos veces después de la radioterapia de varios tumores sólidos.

3. Genética

Se ha demostrado que la genética es uno de los factores de riesgo importantes para la aparición de leucemia. Después de uno de los gemelos monocigóticos, la probabilidad de desarrollar leucemia dentro de un año es cinco veces mayor que la de la población normal. Leucemia alta en la familia de leucemia de alto riesgo La tasa es 16 veces mayor que la de la familia normal Las enfermedades genéticas con anomalías cromosómicas especiales, como el síndrome de Down, la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom, la neurofibromatosis, etc., son mucho más altas que la población normal.

Algunas enfermedades adquiridas pueden transformarse en AML. La más común es la conversión del síndrome mielodisplásico (MDS) a AML. En el pasado, MDS antes de la transformación se llamaba preleucemia, y la mayoría de las leucemias transformadas por MDS era AML. Como la policitemia vera, la mielofibrosis primaria y otras enfermedades mieloproliferativas pueden convertirse en AML en las etapas posteriores de la enfermedad, algunas anemia aplásica atípica, la hemoglobinuria paroxística nocturna también pueden convertirse en AML .

Segundo, la patogenia.

No está claro cómo se desencadenan o transforman las diversas causas posibles anteriores en AML.

Discutido a partir del cromosoma y el nivel de genes.

1, anomalías cromosómicas

Las anomalías cromosómicas de AML, como la leucemia linfoblástica aguda, se pueden dividir en dos grandes categorías:

Falta una estructura cromosómica anormal, como una parte de la estructura cromosómica (del), repetición (dup), inversión (inv) o cierta estructura (gen) se rompe en dos cromosomas, translocación mutua (t), formando una fusión Gene

2 cambios en el número de cromosomas, como el brazo largo o corto de un cromosoma (-p, -q), o aumento (p, q).

2. La relación entre el cromosoma y las anormalidades genéticas y la patogénesis de las moléculas de AML.

La mayoría de los AML son causados por mutaciones genéticas en células madre o progenitoras hematopoyéticas adquiridas. Solo unas pocas son mutaciones genéticas o familiares, células madre hematopoyéticas y células progenitoras, la mayoría de las cuales son desconocidas. Las causas conocidas son la exposición a la radiación, algunas El papel de las sustancias químicas, especialmente los fármacos quimioterapéuticos como los agentes alquilantes, los inhibidores de la topoisomerasa II (como el etopósido), etc., debido al tratamiento de la AML llamada t-AML, se ha informado en los últimos años, una pequeña cantidad de AML La patogénesis se debe a una mutación genética acelerada, defectos de reparación del ADN y errores de replicación del ADN.

Las mutaciones en el gen pueden expresarse como anomalías cromosómicas, como las anomalías cromosómicas enumeradas en las Tablas 1 y 2, cuya naturaleza es la escisión o mutación de una determinada secuencia de nucleótidos del genoma.

(1) Gen de fusión: entre las anomalías cromosómicas enumeradas en la Tabla 1 y los genes involucrados en la misma, hay tres tipos de genes y genes de fusión que se han estudiado mejor y tienen una comprensión más clara de la patogénesis de la AML.

1 q23 del cromosoma 11: el gen involucrado se llama MLL (gen de leucemia mieloide), la MLL se expresa normalmente en los linfocitos de bazo, hígado, pulmón, corazón, cerebro, T y B, debido a su proteína tritorax con Drosophila Hay homología, por lo que también se llama gen HTRX o HRX. No hay menos de 30 genes que se fusionan con MLL a través de la translocación de genes. Normalmente, MLL es un factor de transcripción. En AML, MLL se fusiona con su gen emparejado. Se ha clonado, y el gen de fusión realiza la regulación transcripcional del trastorno genético normal de MLL, que puede ser el mecanismo que causa las características de la AML y su fenotipo (tipo M4, M5 común).

2 cromosoma 21 q22: el gen involucrado se llama AML1, AML1 normalmente se expresa en células hematopoyéticas, que es una subunidad de la proteína de unión central (CBL), que forma un complejo con CBF a través de un rhd (región homóloga runt). Esto último facilita la unión del CBF al ADN. El complejo AML1-CBF es un factor de transcripción que forma un complejo con los coactivadores ATEF / CREB y P300 / CBP y la proteína de unión al ADN LEF-1 y su proteína de enlace ALY. Un factor de transcripción que regula la IL-3, la mieloperoxidasa, el receptor de células T y el receptor de GM-CSF (CSF-1R). Estos receptores se unen al ADN a través de AML1 y funcionan como activación transcripcional, si Grocho O la unión de la proteína Ear-2, que juega un papel en la inhibición transcripcional. En condiciones normales, ETO se expresa en ciertas células del cerebro, células progenitoras hematopoyéticas CD34, en t (8; 21) (q22; q22), AML1 y ETO Combinando la formación de genes de fusión, ETO recluta coinhibidores nucleares Sin3A, N-CoR e histona desacetilasa (HDAC), que inhibe la activación transcripcional de AML1, un complejo de AML1-ETO e inhibidores nucleares. Objeto, no solo puede inhibir la función normal de AML-1, sino que también inhibe la función de ETO AML-1 y de este modo perturban la regulación de la transcripción, que puede ser la patogénesis de tipo AML M2b.

Tridimensional del receptor de ácido A alfa (RAR) y genes de leucemia promielocítica (PML).

(2) Genes sin fusión:

Gen 1p53: el gen p53 se encuentra en el cromosoma humano 17p13, 1, que codifica la proteína 53kD, la proteína P53 humana está compuesta de 393 aminoácidos, contiene cuatro regiones funcionales, la proteína P53 natural es una proteína de fosforilación en el núcleo, como factor de transcripción Puede combinarse con secuencias de ADN específicas, ciertos estímulos externos como el daño del ADN, el estrés pueden causar niveles elevados de proteína p53 intracelular, activar la transcripción de una serie de genes diana posteriores, inhibir la progresión del ciclo celular o inducir apoptosis, actualmente Hay al menos 7 genes diana conocidos, y la pérdida de la función supresora de tumores del gen p53 es uno de los fenómenos más comunes de los tumores malignos. En las neoplasias hematológicas, se ha prestado atención a la relación entre la inactivación del gen p53 y la crisis blástica de CML. Recientemente, los investigadores han encontrado CML. La estructura y expresión del gen p53 es anormal, la eliminación y recombinación de alelos, o mutación puntual, se encuentra en el 25% de los pacientes con LMC.

Gen 2nm23: el gen nm23 existe en los subtipos nm23-H1 y nm23-H2, ubicados en el cromosoma humano 17q21, 3 está separado por 4 kb, ambos contienen 5 exones, y los dos subtipos están ubicados en la región de unión exón-intrón. La mayoría de los sitios de escisión son idénticos. El gen nm23 codifica una proteína de 17kD. Las proteínas codificadas por los dos subtipos de genes corresponden a las subunidades A y B de nucleosi dediphos phate kinase (NDPK), respectivamente. El desarrollo celular, la proliferación, la diferenciación y la regulación de las células, y la inactivación de un alelo de nm23-H1 y nm23-H2 pueden conducir a un desequilibrio de la proporción de subunidades NDPK A y B, causando cambios en la actividad celular y promoviendo la invasión tumoral y la metástasis. En el proceso, la expresión del gen nm23 en algunos tumores está relacionada con el alto potencial metastásico. En las enfermedades de la sangre, está involucrado en la aparición y el desarrollo de la enfermedad como un gen inhibidor de la diferenciación. Sin embargo, no se ha aclarado cómo el gen nm23 participa en la leucemia y la promueve. Proliferación de células leucémicas y regulación de la diferenciación celular.

3BCL-2: BCL-2 es miembro de una familia de genes que controlan la apoptosis. Se encuentra en el cromosoma humano 18q21, 3 y consta de tres exones. Codifica una proteína de membrana que consta de 229 aminoácidos y tiene efectos antiapoptóticos. BCL-2 puede formar un heterodímero con BAX. La relación BCL-2 / BAX es el factor clave que afecta la apoptosis. Si la expresión de BCL-2 es alta, inhibirá la apoptosis. Por el contrario, si la expresión de BAX es alta, promoverá la apoptosis celular. In vitro, los experimentos in vitro mostraron que una mayor expresión de BCL-2 permitió que las células leucémicas resistieran la apoptosis inducida por glucocorticoides, VP-16, daunorrubicina, mitoxantrona, etc., y los investigadores encontraron que BCL-2 era alto. La expresión prolonga significativamente el tiempo de supervivencia de las células de leucemia, inhibe o bloquea varios factores, incluidos p53, c-myc, medicamentos de quimioterapia, eliminación de factores de crecimiento, etc., y la familia BCL-2 está asociada con resistencia a la leucemia y alta expresión. Las células leucémicas de BCL-2 no son sensibles a los fármacos quimioterapéuticos y tienen un pronóstico desfavorable.

4p16: el gen p16 es un gen supresor tumoral importante, ubicado en el cromosoma 7p21, que codifica la proteína 16kD, también conocida como gen supresor multitumoral, la proteína p16 inhibe la quinasa dependiente de ciclina (CDK) 4 y 6, es una transición de fase G1 / S de las células Genes reguladores clave, Hebert et al informaron que el gen p16 fue eliminado, y la tasa de mutación fue la más alta en la leucemia linfocítica T aguda (T-ALL), alcanzando 22/24, mientras que la tasa de detección de la deleción del gen p16 en la leucemia pre-B fue de 11/53. Sin embargo, en la AML, la eliminación del gen p16, los cambios estructurales y otras anormalidades son raros, lo que sugiere que p16 tiene diferentes efectos en la aparición y evolución de neoplasias hematopoyéticas.

5WT-1: el gen WT-1 está asociado con el tumor de Wilm (WT). Se ha confirmado mediante experimentos que WT-1 es una proteína antagonista funcional del gen de respuesta de crecimiento temprano humano (EGR1), y la expresión de WT-1 está restringida al riñón y al tracto urinario. Las células progenitoras del sistema reproductivo pueden inhibir la proliferación celular al inhibir el efecto proliferativo de ERG 1. La relación entre el gen WT-1 y las neoplasias hematológicas no está clara, pero se encuentra que las células de leucemia a menudo expresan WT-1. .

6 Otros genes: el FMS codifica el receptor CSFI, su mutación y deleción alélica pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de ciertas leucemias, como la alta incidencia de la mutación FMS en la AML M5 y la aparición de la mutación del gen ras en la AML. La tasa de hasta 30%, la incidencia de inactivación del gen RB del gen supresor de tumores en varios tipos de leucemia es de aproximadamente 10% a 30%, pero la relación entre las diversas anomalías genéticas anteriores y el mecanismo molecular de la AML aún no se ha aclarado aún más.

Prevención de leucemia mieloide aguda

1. Reduzca o evite sustancias nocivas: como radiaciones ionizantes, sustancias químicas, sustancias químicas.

2. El tratamiento activo debe administrarse temprano para ciertas enfermedades adquiridas que pueden convertirse en AML.

Complicaciones de la leucemia mieloide aguda Complicaciones, episodios, leucemia del sistema nervioso central

1, infección

La fiebre es la complicación más común de la leucemia aguda. Aproximadamente la mitad de los pacientes tienen fiebre. Cuando la temperatura corporal es> 38, 5 ° C a menudo es causada por una infección. El tipo de calor es diferente y el calor es diferente. La causa principal de la fiebre es la bacteria principal. Y dolor en los huesos.

2, sangrado

En todo el proceso de leucemia aguda, casi todos los pacientes tendrán diferentes grados de sangrado, 40% a 70% de los pacientes tienen inicio de sangrado, en ausencia de DIC, la incidencia de sangrado es de 67% a 75%, murió de sangrado 38% a 44%, concurrente con DIC, casi todos tienen sangrado, de los cuales 20% a 25% murieron de DIC, sitio de sangrado con piel, membranas mucosas más comunes, manifestadas como manchas de sangrado en la piel, equimosis, hemorragias nasales, sangrado gingival Las ampollas en la lengua oral y la menorragia, y el centro de la placa a menudo induran, los casos severos pueden tener una variedad de sangrado visceral, como sangrado del tracto digestivo, respiratorio y urinario, la hemorragia intracraneal a menudo puede ser fatal, la hemorragia retiniana puede causar visión Disminución o incluso ceguera, la hemorragia subaracnoidea a menudo causa la muerte súbita, la hemorragia intraocular puede causar mareos, tinnitus, pérdida de audición, etc., leucemia aguda con hemorragia AML-M3 y AML-M5, fácil de fusionar con DIC.

3, complicaciones extramedulares de la leucemia

Debido a que las células leucémicas pueden invadir varios tejidos y órganos, o afectar la función de varios sistemas, puede causar una variedad de complicaciones, que a veces se convierten en las principales manifestaciones clínicas de los pacientes, que pueden observarse en el síndrome de dificultad respiratoria del adulto, sarcoidosis, cavidad torácica. Fluido, fibrosis pulmonar, derrame pericárdico, arritmia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, abdomen agudo, hipertensión portal, insuficiencia renal, etc.

4, complicaciones del sistema sanguíneo

Se encuentra en trombocitopenia, DIC, trombosis, anemia hemolítica, estado alto de glóbulos blancos y síndrome de estasis de leucocitos.

5, complicaciones endocrinas y metabólicas

Se caracteriza por diabetes, diabetes insípida y desequilibrio electrolítico.

6, complicaciones del sistema nervioso

La hemorragia intracraneal es una complicación grave de los pacientes con leucemia y es una de las principales causas de muerte en los pacientes. La leucemia del sistema nervioso central LMA es más común en el tipo M4M5.

7, daño en la piel

La leucemia complicada por daño cutáneo es más común, se puede dividir en daño cutáneo específico (más relacionado con la infiltración cutánea de leucemia) y daño cutáneo no específico, lesiones cutáneas específicas expresadas como eritema, nódulos, masas, tipo M5, M3 es relativamente más.

8, enfermedad ósea y articular

La osteoartritis es una complicación común de la leucemia y otras complicaciones osteofíticas incluyen defectos del cráneo y necrosis de la cabeza femoral.

9, complicaciones oculares

La hemorragia omental, el edema del disco óptico es una manifestación común de pacientes con leucemia, otras complicaciones oculares incluyen hiperemia conjuntival, edema, empiema de cámara anterior, infiltración coroidea, infiltración del iris, opacidad vítrea, pérdida de visión, bultos de párpados, globos oculares, glaucoma agudo, etc. Se encuentra principalmente en el tipo M5.

10, tumor verde

Es la manifestación de infiltración extramedular de LMA o LMC. Se compone principalmente de granulocitos primitivos o inmaduros. Los monocitos forman tumores. Los sitios más comunes son piel, párpados, otras partes a lo largo del seno paranasal, hueso, pared torácica, seno, Tracto gastrointestinal, tracto respiratorio o urinario, SNC o ganglios linfáticos, la AML T (8; 21) tiene características de infiltración extramedular, los tumores verdes son más comunes y la leucemia con tumor verde generalmente se considera que tiene un efecto terapéutico pobre y un pronóstico desfavorable.

11, complicaciones orales

(1) hiperplasia gingival: hiperplasia gingival común de subtipo M4, M5 en AML, hiperplasia gingival de leucemia a lo largo del lado del labio

Y el desarrollo del lado lingual, la congestión es esponjosa, la calidad es suave, el local puede tener necrosis, hemorragia, hiperplasia gingival después de que la quimioterapia puede ser aliviada y desaparecida.

(2) lesiones de la mucosa oral: pueden expresarse como sangrado, erosión, úlceras, eritema, ampollas de sangre, etc., y leucemia

Los pacientes con hemorragia trombocitopénica, infecciones orales y quimioterapia están asociados con el daño de la mucosa. La importancia de las lesiones de la mucosa oral es que puede ser la puerta de entrada a la invasión bacteriana.

12. Síndrome paraneoplásico asociado a leucemia

Algunos síndromes clínicos asociados con pacientes con leucemia no tienen nada que ver con la infiltración extramedular de las células leucocitarias, llamados síndromes paraneplásicos asociados con leucemia. El principal síndrome paraneoplásico asociado con leucemia es el síndrome de Sweets, gangrenoso. Síndrome de pioderma, artritis y vasculitis.

Clínicamente, los antibióticos AML con lesiones cutáneas y fiebre son ineficaces. Las lesiones cutáneas o los hemocultivos no encuentran patógenos. Se debe considerar el síndrome de Sweet. El diagnóstico depende de la biopsia de la piel, infiltración de neutrófilos en la capa dérmica, infección por patógenos, leucemia La infiltración celular y la vasculitis se pueden diagnosticar.

Pyoderma gangraenosum es una enfermedad ulcerosa de la piel de etiología desconocida. 50% a 80% está relacionado con enfermedades sistémicas. Casi 1% de la pioderma gangrenosa está asociada con enfermedades de la sangre. AML y CML son las más Los tipos comunes, ALL y HCL con pioderma gangrenosa se informan ocasionalmente, la pioderma gangrenosa se puede usar como diagnóstico primario de leucemia, y algunos incluso antes del diagnóstico de leucemia.

Síntomas de leucemia mieloide aguda Síntomas comunes Tendencia hemorrágica Sangrado de nariz Palpitaciones cardíacas Hematuria Leucopenia Reduce el apetito y los trastornos de coagulación Nódulos de osteólisis

Anemia

Como palidez pálida, impotente, dificultad para respirar, etc., la anemia en pacientes de edad avanzada es más común, algunos casos pueden aparecer anemia refractaria (AR) varios meses antes del diagnóstico, y luego se convierten gradualmente en LMA (pero Raramente desarrollado como ALL), la causa de la anemia es: debido a que las células madre hematopoyéticas normales son inhibidas por la proliferación clonal leucémica, las células progenitoras eritroides tienen reactividad reducida a la eritropoyetina (EPO), se destruye el microambiente de la médula ósea y se producen glóbulos rojos. Producción reducida; formación ineficaz de glóbulos rojos; hemólisis combinada (rara) o recesiva, acortamiento de la vida de los glóbulos rojos; pérdida combinada aguda, crónica de sangre o hiperesplenismo.

2, fiebre e infección

La fiebre es un síntoma común en pacientes con supresión de médula ósea recién diagnosticada, especialmente en quimioterapia. La causa principal es la infección. La infección puede ocurrir en la superficie del cuerpo y en cualquier parte del cuerpo, neutropenia (cuando <1, 0 × 109 / L, la posibilidad de infección es obvia. Aumento) con defectos funcionales, quimioterapia y aplicación de corticosteroides para reducir el sangrado de la función inmune del cuerpo, la piel, la membrana mucosa (oral, gastrointestinal, etc.), la ulceración causada por el daño de la barrera es la principal causa de infección.

3, sangrado

Alrededor del 60% de las LMA recién diagnosticadas tienen diferentes grados de sangrado, la hemorragia de la mucosa de la piel (nariz, boca y encías) es la más común, el fondo, la hemorragia conjuntival es más fácil de ver, las mujeres pueden tener más menstruación, la hematuria es menos común, pero la hematuria microscópica no es fácil. Se encuentra que la hemorragia gastrointestinal, respiratoria e intracraneal severa, aunque rara, es a menudo la causa de la muerte.El mecanismo del sangrado de leucemia aguda es más complicado: la trombocitopenia es la causa más importante de insuficiencia de la médula ósea, generalmente cuando las plaquetas <20 × 109 / L Más con tendencia a sangrado de alto riesgo, si se combina con infección sistémica o anemia severa puede agravar el sangrado; la quimioterapia, la endotoxina bacteriana y la infiltración de células leucémicas dañan el endotelio vascular y la coagulopatía son factores que causan sangrado.

La hemorragia del subtipo AML-M3 (leucemia promielocítica aguda) es más grave que otros subtipos de ALL y AML, y su sangrado evidente a menudo es incompatible con el grado de trombocitopenia, porque las células leucémicas se destruyen (especialmente Después del inicio de la quimioterapia, una gran cantidad de sustancias procoagulantes y la liberación de factor tisular pueden causar coagulación intravascular diseminada (CID) con fibrinólisis en 50% a 75% de los casos de M3, ocasionalmente DIC Aparece en otros subtipos de AML, como M5 (leucemia monocítica aguda).

4, rendimiento de infiltración de leucemia

La infiltración extramedular de AML puede ocurrir en varios subtipos de esta enfermedad, pero M5 y M4 (leucemia monocítica granulocítica aguda) son más comunes.

(1) infiltración de la piel: más común en M5 y M4, la aparición de erupción maculopapular, nodular o masa, de color rojo púrpura, puede ser múltiple y de tela y un cuerpo entero o algunos dispersos en la superficie del cuerpo, y sensible a la radioterapia, y ocasionalmente En la imagen de la sangre, la infiltración de la piel antes de que cambie la leucemia, el daño cutáneo benigno asociado con AML y eritema multiforme, síndrome de Sweet, absceso, gangrena, etc., puede identificarse mediante biopsia de piel.

(2) cambios oculares: la retina de AML, la infiltración coroidea es menos común que la LLA, puede combinarse con sangrado o ceguera, la infiltración de fondo de ojo a menudo sugiere una afectación combinada del SNC.

(3) Cambios gingivales orales: del 25% al 50% de los pacientes con M5 y M4 pueden desarrollar hiperplasia gingival debido a infiltración de leucemia, hinchazón gingival severa como esponjosa, rotura de superficie y sangrado, pero otros subtipos de LMA son raros en la hiperplasia gingival, mucosa oral y nasal. La infiltración de amígdalas o lenguas es rara.

(4) Se observa hígado, bazo y linfadenopatía en aproximadamente el 40% de los casos (el tipo M5 es más común): en comparación con la ALL, la incidencia es menor y el grado de inflamación también es más ligero (el hígado y el bazo generalmente se tocan debajo de las costillas) Debajo de las costillas <4 cm), la incidencia obvia de hígado, bazo y linfadenopatía es generalmente 10%. Los pacientes con hepatoesplenomegalia significativa deben distinguirse de la fase aguda de la leucemia granulocítica crónica (CGL).

(5) osteoartritis: la incidencia es aproximadamente del 20%, menos común que la ALL, es fácil que se presente dolor en los huesos y las articulaciones en las costillas, vértebras o huesos largos de las extremidades y los codos, tobillos y otras articulaciones grandes, ocasionalmente osteonecrosis, pero el exudado articular es raro La sensibilidad en el pecho es un signo común que contribuye al diagnóstico de leucemia.

(6) Afectación del sistema nervioso central (CNSL): se desconoce la incidencia de LMA recién diagnosticada, pero la incidencia total de CNSL en el curso total de recurrencia es del 5% al 20% en niños, y alrededor del 15% en adultos, significativamente menor que la ALL, jóvenes (especialmente <2 años), el número de leucocitos de sangre periférica y células primordiales aumentó, hepatoesplenomegalia significativa, subtipo M4 o M5, y con el monómero cromosómico 7 o inv (16) (p13; q22) es un factor de riesgo para CNSL, supervivencia Cuanto más largo sea el tiempo, mayor será la incidencia de afectación del SNC, el paciente puede ser asintomático y también puede mostrar síntomas tales como aumento de la presión intracraneal o parálisis del nervio craneal (V, VII es principalmente para los nervios craneales) y la prevención de AML en el SNC. El tratamiento generalmente no es de rutina, pero hay afirmaciones de que los pacientes con M5 o leucocitos> 100 × 109 / L deben recibir tratamiento profiláctico.

(7) sarcoma de granulocitos: un tumor extramedular compuesto de gránulos primarios o células proto-mononucleares. Debido a que las células tumorales contienen una gran cantidad de mieloperoxidasa, la superficie del tumor es verde, por lo que también se conoce como cloroma. La incidencia es del 2% al 14% de la AML, y es más común en pacientes con anormalidades cromosómicas t (8; 21), el sarcoma de granulocitos que a menudo involucra hueso, periostio, tejidos blandos, ganglios linfáticos y piel, ocurre en los párpados, seno paranasal , la pared torácica, el seno, la glándula parótida, el mediastino, el nervio, el tracto gastrointestinal y el sistema genitourinario, la masa tumoral se puede encontrar en el diagnóstico de AML, también puede aparecer antes del diagnóstico de AML y es sensible a la radioterapia.

La AML también puede ocurrir en el corazón, el pericardio, los pulmones, la pleura, los riñones y los órganos gastrointestinales, la infiltración de los tejidos, pero generalmente rara vez conduce a síntomas clínicos, posibles síntomas asociados con órganos infiltrantes, signos de arritmia. , soplo sistólico anterior, pericardio, hemorragia pleural y derrame, cambios en los rayos X del pulmón, agrandamiento renal, proteinuria, orina roja, glóbulos blancos, pérdida de apetito, náuseas y vómitos, dolor abdominal, diarrea, sangrado o rendimiento gastrointestinal Para la apendicitis, la infiltración testicular, prostática, ovárica, uterina es menos común.

Examen de leucemia mieloide aguda

1. sangre periférica

Los leucocitos de sangre periférica pueden ser normales, elevados o disminuidos, cada uno representando 1/3 de la proporción, pero independientemente del número total de glóbulos blancos, que representan el 85% de las células de leucemia, del 10% al 15% de los casos de leucocitos de sangre periférica. Más de 100 × 109 / L, es decir, la enfermedad de glóbulos blancos alta, más común en pacientes con tipo M4 o M5, a menudo acompañada de infiltración pulmonar, sistema nervioso central, síndrome de lisis tumoral y viscerosis leucocitaria, es un tipo de alto riesgo, mal pronóstico, extremo Un pequeño número de pacientes con células de leucemia de sangre periférica mayor del 30% y menos del 30% de la médula ósea no cumplieron con los criterios de diagnóstico para la leucemia aguda, llamada leucemia aguda de tipo de sangre periférica, en algunos casos, el número de células de leucemia mieloide puede ser alto en los meses siguientes Para estos pacientes, especialmente en pacientes de edad avanzada con AML, la quimioterapia se puede suspender temporalmente cuando las plaquetas de sangre periférica y los granulocitos se reducen y tienen un riesgo significativo (plaquetas <20 × 109 / L, granulocitos <1 × 109 / L).

2, médula ósea

La mayoría de los pacientes tienen hiperplasia extrema, las células hematopoyéticas normales son reemplazadas por células de leucemia; algunos pacientes con hiperplasia de médula ósea baja, pero las células originales aún tienen más del 30%, las células de leucemia a menudo tienen anomalías morfológicas y desequilibrio nuclear, desarrollo de la pulpa, como el descubrimiento de cuerpos Auer en el citoplasma. Es más útil excluir ALL y diagnosticarse como AML. A veces puede ser causada por la sequedad de la médula ósea. La razón es que las células de leucemia están extremadamente acumuladas, la médula ósea es demasiado gruesa o combinada con mielofibrosis. En este momento, se debe confirmar la biopsia de médula ósea.

Basado en las características morfológicas y citoquímicas, el Grupo de Colaboración FAB designó criterios de diagnóstico para la tipificación de leucemia aguda en 1976 y revisó y amplió en 1985.

3. Tinción citoquímica

La tinción citoquímica puede complementar la insuficiencia morfológica y desempeñar un papel importante en la identificación de los tipos de leucemia aguda.Los métodos de tinción citoquímica más utilizados incluyen la tinción de mieloperoxidasa (MPO), la tinción negra de Sudán B (SBB) y el ácido cloroacético AS. -D tinción de naftol esterasa (NAS-DCE), tinción de naftol esterasa de ácido -butírico (-NBE), tinción de -naftil acetato esterasa (-NAE), tinción periódica de ácido-Schiff (azúcar La tinción original, PAS), la tinción con fosfatasa ácida (ACP), la tinción con fosfatasa alcalina (NAP), la lisozima, etc., si es necesario, se puede hacer mediante tinción doble con esterasa y cuerpo pequeño de Phl (), etc., de acuerdo con el método anterior, Los tipos de FAB se clasificaron inicialmente (Tabla 4).

4, microscopía electrónica

La microscopía electrónica puede mejorar la clasificación morfológica de la leucemia aguda al observar la ultraestructura de las células.La diferenciación de los leucocitos entre leucemia mieloide aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda y leucemia megacarioblástica puede determinarse mediante microscopía electrónica. La tinción citoquímica para confirmar el diagnóstico, la tinción citoquímica del microscopio electrónico actual tiene tinción MPO y peroxidasa plaquetaria (PPO), etc., sus ventajas son alta sensibilidad, alta especificidad, puede revelar algunas características de diferenciación temprana de las células leucémicas, como la reacción MPO es muy La leucemia mieloblástica ingenua tiene el mayor valor diagnóstico. Los protoblastos de AML son muy positivos para MPO (reacción). La respuesta de los protoplastos a MPO no se limita a gránulos, sino que también se encuentra en el retículo endoplásmico, la membrana nuclear y Golgi; mononucleares agudos Las células primordiales de leucemia celular son débilmente positivas (), algunas células son negativas; mientras que la leucemia linfoblástica aguda y las células primordiales de megacariocitos no responden, la reacción positiva de PPO es un marcador único de megacariocitos y plaquetas, y los megacariocitos son positivos para PPO () Y leucemia mieloide aguda, leucemia monocítica aguda y linfa aguda Las células originales de la leucemia celular fueron negativas.

5. inmunofenotipo celular

Los anticuerpos de células mieloides de uso común son MPO, CD33, CD13, CD11b, CDl5, CD14 y otros anticuerpos asociados con mieloides son CD34, HLA-DR, etc., anticuerpo monoclonal antiglicoproteína y glucoproteína antiplaquetaria IIb / IIIa, Ib (CD41a, CD41b, CD61, CD42a, CD42b) se consideran para identificar anticuerpos monoclonales sensibles y específicos de ANLL tipo M6 y M7, respectivamente. Más del 90% de ANLL tipo M3 se caracterizan por CD33 y HLA-DR, y CDl4 es mononuclear específico. Sin embargo, los anticuerpos no son lo suficientemente sensibles. En el ANLL tipo M4 y M5, la tasa positiva es de alrededor del 70%. La relación entre los marcadores mesangiales mieloides agudos y la tipificación de FAB se puede ver en la Tabla 5. El inmunofenotipo mieloide anterior también contribuye a los gránulos crónicos. Identificación de tipos agudos de leucemia celular.

6, examen citogenético

Según los métodos tradicionales, el 50% ± 10% de los casos de AML tienen cariotipos anormales, mientras que el análisis de bandas cromosómicas, la hibridación fluorescente in situ (FISH) y otras técnicas citogenéticas y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), Northern, El desarrollo y la aplicación de técnicas de biología molecular como la transferencia Southern y Western han llevado a una comprensión más profunda de la citogenética y la biología molecular de la leucemia aguda, incluidas las anomalías estructurales y cuantitativas.

(1) Estructura cromosómica anormal:

1t (8; 21) (q22; q22) e inv (16) (p13; q22): son las anormalidades citogenéticas más comunes en pacientes con LMA recién diagnosticada, y t (8; 21) explica la aparición de LMA en niños y jóvenes. La tasa de 5% a 10% se relaciona principalmente con el tipo M2. También se puede ver en los casos de M1 y M4. En la leucemia en adultos, la presencia de t (8; 21) indica que el paciente tiene una buena respuesta a la quimioterapia y tiene una alta tasa de remisión. El tiempo medio de supervivencia es largo, pero en la leucemia infantil, la presencia de t (8; 21) indica una respuesta deficiente al tratamiento, y los casos de AML con inv (16) yt (16; 16) tienen sus manifestaciones morfológicas únicas: Leucemia granulocítica aguda y M4E0, que representan del 10% al 12% de la LMA en adultos y jóvenes, eosinófilos> 5%, la mayoría de los casos de LMA con inv (16), especialmente en la morfología del tipo AML-M4-E0 El cambio indica un mejor pronóstico, y esta expresión cromosómica anormal también puede estar presente en otros casos de AML, como los tipos M2, M4 y M5.

2t (9; 22) (q34; q11): la incidencia de LMA recién diagnosticada es del 1%, y t (9; 22) generalmente aparece solo sin cambios cromosómicos complejos, pero a veces con t (9; 22) La translocación AML puede ocurrir -7 y diferentes triploides.

3t (15; 17) (q22; q21): es un cambio cromosómico específico de M3 (APL), que se encuentra en más del 90% de los casos de M3, 1% a 2% de los pacientes con APL tienen translocación t (11; 17), pacientes individuales Hay una translocación t (5; 17), y los pacientes con una t (15; 17) típica tienen una buena respuesta terapéutica al ácido retinoico todo trans (ATRA), mientras que los otros dos no responden a ATRA.

Reordenamiento 411q23: involucrando tiras 11q23 en la forma de reordenamiento más común en AML (M4), ALL, MDS y secundaria a AML causada por inhibidores de topoisomerasa II, actualmente se encuentran alrededor de 30 cromosomas diferentes La zona se puede translocar con 11q23. Por ejemplo, t (11; 19) es común en la leucemia infantil. Después de la diferenciación y el tratamiento, tiene características fenotípicas duales de células mieloides y linfoides, lo que indica que puede producirse una translocación cromosómica en la etapa de células madre hematopoyéticas pluripotentes; Más del 90% de los pacientes con leucemia con anormalidades del 11q23 pueden afectar diferentes genes. Generalmente se cree que los genes MLL (ALL-1, HRX, Ht-2X) involucrados en el 11q23 generalmente tienen un mal pronóstico.

5inv (3) (q2l; q26): AML con inv (3) (q2l; q26) es una subpoblación única, a menudo asociada con el crecimiento de células micronucleares y la hiperplasia plaquetaria anormal. Estas anormalidades hematológicas también se pueden ver en t (3; 3) En el caso de (q2l; q26), el pronóstico de los pacientes con enfermedades hematológicas que involucran anormalidades 3q es generalmente pobre.

(2) Número de cromosomas anormales:

1 + 8: es el cambio de cariotipo más común en la AML, representa aproximadamente el 20% de las anormalidades del cariotipo en pacientes con AML. +8 ya que el cambio primario es más común en M1, M4 y M5, menos común en el tipo M3 y como secundario Cambio, más común en el tipo M3, pero también ocasionalmente en el tipo M2.

2 + 21: Hay una incidencia del 1%, y ocurre principalmente en pacientes con AML con cambios cromosómicos del (5q) y -7.

3-7: La incidencia del 1% al 3% en pacientes con AML puede estar relacionada con la exposición a ciertos químicos, y los pacientes con AML con -7 no son sensibles al tratamiento y representan un mal pronóstico de la enfermedad.

4-5: Relacionado con la exposición tóxica, común en la AML relacionada con el tratamiento (t-AML).

Reducción del cromosoma en 5 sexos: común en el tipo M2, acompañado de t (8; 21), como una anomalía única del cariotipo, -X es significativamente menor que -Y, clínicamente, las células de la médula ósea -Y a menudo representan el envejecimiento masculino normal, pero a veces Es el único cambio de cariotipo en las células tumorales.

7, pruebas de biología molecular

Algunos genes de fusión como PML-RAR, AMLl-ETO necesitan ser diagnosticados por técnicas de biología molecular (el llamado tipo MCIM), o para observar leucemia residual, y algunos como se describió anteriormente, genes individuales como N-RAS, La expresión anormal o la expresión de oncogenes como K-RA y BCL-2 y los genes supresores de tumores RB1 y p53 pueden estar asociados con el desarrollo de cierta LMA. Estas pruebas genéticas tienen cierto valor para predecir el pronóstico de la LMA.

(1) p53: la expresión de p53 en AML es baja, lo que a menudo indica un mal pronóstico.

(2) nm-23: nm-23-H1, nm-23-H2 mRNA aumentado en AML, CML-BC, normal en CML-CP, nm-23-H1 y nm-23-H2 en cromosoma La expresión en AML-M2 y AML-M3 anormales fue menor que otros tipos de subtipos de AML sin aberraciones cromosómicas; mientras que en los casos de AML-M6, los niveles de expresión de nm-23 fueron extremadamente altos.

(3) BCL-2: en AML, la expresión de BCL-2 de los subtipos M1 y M2 es mayor que la de M3, M4, M5, y el tiempo de supervivencia de alta expresión es corto, y el efecto de la quimioterapia es pobre.

(4) p16: la tasa de inactivación funcional del gen homólogo p16 p15 en AML fue tan alta como 86%. Además, la actividad de expresión de p16 de las células de médula ósea en la LMA recién diagnosticada y en recaída fue significativamente menor que la del control normal y las células de médula ósea en la remisión a largo plazo de la AML.

(5) WT-1: el gen WT-1 en la médula ósea de los pacientes con leucemia se expresó altamente en la etapa inicial del diagnóstico, y el gen WT-1 desapareció después de que el paciente fue relevado clínicamente. Algunos investigadores observaron con éxito 33 casos de pacientes con leucemia. La expresión del gen WT-I en sangre periférica de 26 pacientes con LMA, 7 pacientes con LLA y 6 controles normales, y encontró que 6 individuos normales no detectaron el nivel más bajo de transcripción de WT-1 (<10-4). WT-1 de 3 pacientes (93, 9%) de los pacientes con leucemia mostró diferentes niveles de expresión en la etapa temprana de la enfermedad (10-4 101), y la expresión del gen WT-1 no fue diferente entre AML y ALL. Los niveles de sangre periférica y WT-1 se expresaron en 31 pacientes con leucemia después de RC, y 5 casos recurrieron (de los cuales 2/18 pacientes no pudieron detectar la expresión de WT-1, mientras que 3/13 pacientes detectaron niveles bajos) Expresión de WT-1), 3 de los 5 pacientes tuvieron un aumento en la expresión de WT-1 durante la recaída, lo que sugiere que T-1 es un marcador tumoral sensible que puede usarse para controlar la pequeña cantidad de pacientes con leucemia después de la quimioterapia o CR Lesiones residuales.

8. La lactato deshidrogenasa (LDH) y la lisozima aumentan

En algunos pacientes con AML, la lactato deshidrogenasa (LDH) y la lisozima están elevadas en suero y orina, y el aumento de estos indicadores indica la carga correspondiente del tumor. Es más común en pacientes con M5 y M4, y el trastorno del metabolismo del calcio es relativamente raro. , manifestado como hipercalcemia o hipocalcemia, puede estar relacionado con la producción y liberación de algunas sustancias similares a la hormona paratiroidea en las células leucémicas.

9, patología de la médula ósea

Las células leucémicas de los pacientes con leucemia tienen hiperplasia de células leucémicas. La médula ósea es de color marrón o verde grisáceo con un color similar al purp. Si hay sangrado, es rojo oscuro o marrón rojizo. Cuando las células leucémicas proliferan, la pulpa amarilla en los huesos largos también puede ser La pulpa roja se reemplaza (es decir, está ocupada por la proliferación de células leucémicas), la leucemia a menudo se acompaña de reducción ósea trabecular o defectos parecidos a gusanos, lo que está relacionado con un aumento de la presión intraósea y un suministro insuficiente de sangre trabecular, agrandamiento de la fibra reticular o colágeno Proliferación de fibra.

10, coagulación sanguínea anormal

La trombocitopenia puede ocurrir en presencia de DIC, protrombina prolongada y tromboplastina parcial, disminución del fibrinógeno plasmático, aumento de los productos de degradación de la fibrina y una deficiencia en los factores de coagulación V, VII, VIII, X y similares.

11, anomalías metabólicas

La hiperuricemia es común en pacientes con un aumento en el recuento de glóbulos blancos y quimioterapia de inducción, y está asociada con la lisis tumoral, pero la incidencia de hiperuricemia en la AML es menor que la ALL; la lactato deshidrogenasa sérica (LDH) puede ser elevada, especialmente M4, Subtipo M5, su elevación es generalmente más ligera que la ALL; la lisozima sérica (1ysozyme) aumenta en M4, tipo M5; la lisozima excesiva puede dañar los túbulos contorneados proximales renales, más anormalidades metabólicas de la leucemia en sí, antibióticos, diuréticos Los efectos de los tratamientos, como los agentes, pueden conducir a hipocalemia; la presencia de hipercalemia se asocia con lisis tumoral e hiperuricemia; a veces puede producirse un bajo nivel de calcio o hipercalcemia.

Diagnóstico y diferenciación de leucemia mieloide aguda

Criterios diagnósticos

Según las manifestaciones clínicas, la sangre periférica, la morfología de la médula ósea, la leucemia mieloide aguda no es difícil de diagnosticar.

1, blastos de leucemia mieloide aguda indiferenciada (M1) en la médula ósea tipo I (típicamente mieloblastos, sin gránulos en el citoplasma) + tipo II (con características de granulocitos, masa celular pequeña, un pequeño número de partículas finas)> 90%, los promielocitos son pocos, neutrófilos neutros y granulocitos en las siguientes etapas están ausentes o son raros, al menos 3% de las células primordiales son positivas para peroxidasa o negro de Sudán, y M1 representa 10% a 20% de AML. La mediana de edad es de 40 a 50 años. Solo 1/3 del hígado, el bazo o el edema están inflamados. La mayor parte de la sangre son glóbulos rojos y trombocitopenia, la mitad de los glóbulos blancos aumenta, 1/4 de los glóbulos blancos se reducen y no se encuentran anormalidades citogenéticas especiales. Generalmente sensible a la quimioterapia, el pronóstico es mejor.

2, el tipo de diferenciación de leucemia mieloide aguda (M2), las células blásticas de médula ósea tipo I + II representaron el 30% ~ 89%, los promielocitos y las siguientes etapas de granulocitos> 10%, el tipo M2 representó el 30% ~ 45% de la AML, el promedio La edad es de 30 años, anomalías citogenéticas comunes, de las cuales 29% a 40% son t (8; 21), y los cuerpos de Auer a menudo son positivos. El inmunofenotipo puede estar asociado con CD56 y CD19 además de las características mieloides.

t (8; 21) involucra dos genes, a saber, AML1 (21q22) y ETO (8q22), que forman el gen de fusión AMLl / ETO, que aún se puede detectar en CR a largo plazo, por lo que no es adecuado como indicador de recurrencia, t (8) ; 21) ocurre principalmente en el tipo M2 sin antecedentes de SMD, buena respuesta al tratamiento, alta tasa de RC, larga supervivencia, pero los niños con lesiones extramedulares aún tienen una tasa de recurrencia más alta, vida más corta, M2 masculino Los pacientes a menudo tienen pérdida de cromosoma Y, y las mujeres a menudo tienen pérdida de cromosoma X.

3(M3) (APL)>30%(M3a);(M3b);(M3v)Auer

APLAML5%10%30381090%DICA(ATRA)M3aM3bM3vAuer

17q21A(RAR)15q24(PML)95%t(15;17)PML/RARa15P RAR/PML17P-M32/3M3PML 153ATRAATRAAPLt(1 5;17)t(5;17)(NPM/RARt(11;17)(PLZF/RARa)APLATRA

4-(AMMOLM4) -M4a>20%;M4b>20%;M4c>30%;M4E5%30%

AMMOLAML5%10%404520%25%>100×109/LCNS-L

M4Einv(16)(p13;q22)(MYH11)(CBF)MYH11/CBF10%M4MYH11/CBFCRM4EMYH11/CBF

M4ECNSCNS-LM4ECR

M4t(6;9)

5(AMOLM5) 80%M5a<30%M5b

AMOLAML2%10%M5a75%<25M511t(11;9)t(11;17)t(11;19)11q23(MLL)MLL9AF919DNL

50%AMOLCNSCNS-L3%22%10%30%DICAPLATRADICAMLAMOLAMOLCR

6(M6) >50%>30%15%30%()

M6AML5%>50MDS1/3

7(AMKLM7) 30%

M7AML5%AMLAML30%>100×109/L(LDH)

M0AuerAMLCD13CD33CD345q-7q-

Diagnóstico diferencial

AML

1(ALL)

ALLAMLALL()

2

>30%()Auer

3(AA)

AMLAML()

4(IM)

IMALLAMLEBIM4

5(MH)

AMLM6AML>30%VitBl234

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