Síndrome nefrótico

Introducción al síndrome nefrótico. El síndrome nefrótico (NS) no es una enfermedad independiente sino un grupo de síndromes clínicos en enfermedades glomerulares. El rendimiento típico es una gran cantidad de proteinuria (> 3.5 g / 1.73 m2 de superficie corporal por día), hipoalbuminemia (albúmina plasmática <30 g / L), edema con o sin hiperlipidemia, los criterios de diagnóstico deben ser una gran cantidad de proteínas Orina e hipoproteinemia. Una gran cantidad de proteinuria es una característica de la enfermedad glomerular, y es raro tener una gran cantidad de proteinuria en la enfermedad vascular renal o en la enfermedad tubulointersticial. Debido a que la hipoproteinemia, la hiperlipidemia y el edema son las consecuencias de grandes cantidades de proteinuria, se cree que los criterios para el diagnóstico deben basarse en grandes cantidades de proteinuria. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.006% Personas susceptibles: sin población específica Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: glomerulonefritis rápida, nefritis intersticial, uremia

Causas del síndrome nefrótico.

Causa de la enfermedad

En general, cualquier factor que pueda causar daño a la membrana de filtración glomerular puede conducir al síndrome nefrótico. Según la causa, se puede dividir en primario y secundario. El diagnóstico anterior se basa principalmente en la exclusión del síndrome nefrótico secundario. Se desconoce la causa del síndrome nefrótico primario. Los resultados sugieren que el mecanismo inmunitario, especialmente los cambios inmunes celulares, puede estar relacionado con la patogénesis. Además, los trastornos del metabolismo de los lípidos, los cambios en los factores de coagulación y las grandes cantidades de proteinuria también están involucrados en la enfermedad, la nefropatía secundaria. Las causas comunes de los síndromes son las siguientes.

Infección (25%):

Infección bacteriana, que se encuentra en la infección estreptocócica después de la nefritis, endocarditis bacteriana, nefritis de derivación, lepra, sífilis, tuberculosis, pielonefritis crónica con nefropatía por reflujo, etc., infecciones virales que se encuentran en la hepatitis B, citomegalovirus, infección única La neumocitosis, el virus de la inmunodeficiencia humana, las infecciones parasitarias se encuentran en los parásitos de la malaria, toxoplasmosis, helmintos, esquistosomiasis y filariasis.

Drogas (22%):

Envenenamiento, alergias, mercurio orgánico o inorgánico, oro y plata orgánicos, penicilamina, diacetina, probenecid, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, trimethesica y otras drogas, picadura de abeja, veneno de serpiente, polen, vacuna, antitoxina, etc. Alergias

Tumor (15%):

Pulmón, estómago, colon, mama, ovario, tiroides y otros tumores, leucemia y linfoma, tumores de Willm, etc.

Enfermedad sistémica (10%):

Lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, púrpura alérgica, amiloidosis, etc.

Enfermedad metabólica (5%):

Diabetes, enfermedad de la tiroides.

Enfermedades hereditarias, síndrome nefrótico congénito, síndrome de Alport, enfermedad de Fabry, anemia de células falciformes, síndrome de saco ungueal, desnutrición grasa, síndrome renal familiar.

Otros: eclampsia, rechazo crónico del riñón trasplantado, esclerosis renal maligna, estenosis de la arteria renal, etc.

En el síndrome nefrótico secundario de China, el lupus eritematoso sistémico, la nefropatía diabética y la púrpura alérgica son los más comunes, y aquí se destaca el síndrome nefrótico primario. Los cambios histopatológicos comunes en el síndrome nefrótico primario en niños son principalmente lesiones pequeñas, mientras que los adultos son principalmente nefritis segmentaria focal, nefropatía membranosa y lesiones mínimas.

En los últimos años, la etiología del síndrome nefrótico en adultos ha cambiado significativamente. La nefropatía de membrana fue la causa más común entre 1970 y 1980, seguida de nefropatía por lesión mínima y glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Algunas personas piensan que los glomérulos focales segmentarios El endurecimiento no debería producirse síndrome nefrótico, pero la biopsia renal clínica confirmó que la glomeruloesclerosis segmentaria focal superó la nefropatía membranosa, Mark et al informaron que la nefropatía membranosa representó el 36% de 1976 a 1979, y las lesiones microscópicas fueron del 23%. La esclerosis segmentaria focal (FSGS) representó el 15%, y el FSGS fue la principal causa del síndrome nefrótico de 1995 a 1997, representando el 35%. También encontraron que en el grupo 1995-1997, el FSGS representaba el 50% del síndrome nefrótico negro. Y el 67% de la edad tiene menos de 45 años, el síndrome nefrótico de pequeña lesión muestra una tendencia decreciente y la nefritis proliferativa de membrana también muestra una tendencia decreciente, mientras que la nefropatía mesangial por IgA aumenta año tras año. Los datos muestran que el 10% de los casos tienen más de 44 años. AL amiloidosis, pero no pudo confirmar el mieloma múltiple y la paraglobulinemia.

Patogenia

El síndrome nefrótico primario tiene una patogenia diferente debido a sus diferentes tipos patológicos.

1. Varios tipos patológicos comunes al síndrome nefrótico

(1) Lesiones mínimas (MCNS): los glomérulos son básicamente normales bajo microscopía óptica, ocasionalmente las células epiteliales están hinchadas, proliferación celular mesangial leve, sin inmunofluorescencia fluorescente positiva, incluso microinmunoglobulina y depósito de C3 del complemento, microscopía electrónica La amplia fusión de la parte inferior del pie desaparece, acompañada de la degeneración vacuolar de las células epiteliales, la formación de microvellosidades y la ausencia de depósitos de electrones densos. Es el tipo patológico más común de síndrome nefrótico pediátrico.

(2) Nefritis proliferativa mesangial (MSPGN): la proliferación de células mesangiales glomerulares difusas con matriz aumentada es un cambio característico de la enfermedad, la proliferación de células mesangiales glomerulares bajo microscopía óptica, cada célula mesangial En más de 3, la matriz mesangial aumentó, las lesiones graves de expansión de la matriz mesangial oprimieron el vasoespasmo capilar local, lo que condujo a estenosis de la luz, degeneración hialina arteriolar pequeña, y algunas pueden desarrollar esclerosis glomerular segmentaria focal, intersticial La infiltración celular inflamatoria y la fibrosis, la atrofia tubular, los vasos sanguíneos renales son generalmente normales, bajo el microscopio electrónico, la proliferación de células mesangiales y el aumento de la matriz, inserción mesentérica segmentaria severa, depósitos densos de electrones debajo del área mesangial, proteína severa Las células epiteliales viscerales visibles urinarias se hinchan y el pie desigual medio y ligero procesa la fusión, y el área mesangial puede tener depósito de IgG, IgM y / o C3 complementario.

(3) glomeruloesclerosis segmentaria focal (FSGS): caracterizada por lesiones focales, que afectan a un pequeño número de glomérulos (focales) y glomerulares locales (segmento), comenzando desde el riñón medular proximal La bola está involucrada, la luz involucra solo unas pocas áreas sacras capilares, y la mayoría afecta a la mayoría de los glomérulos. Las lesiones son uniformes y no tienen degeneración hialina libre de células o células. Observe severamente la adhesión del globo, la otra es La esclerosis glomerular focal, las células epiteliales tubulares renales de la nefrona afectada a menudo se atrofian, las células periféricas ven infiltración celular, fibrosis, microscopios electrónicos que muestran la mayoría de los glomérulos o todos los procesos del pie glomerular, células epiteliales y El proceso del pie y la membrana basal se desprenden de los cambios patológicos tempranos de la enfermedad y se depositan depósitos densos en electrones en las células endoteliales y las células mesangiales. IgM y C3 son irregulares, bultos, depósitos nodulares y no hay riñones enfermos en el área endurecida. La bola es negativa o difusa IgM, depósitos C3, IgA, IgG son raros.

(4) Nefritis proliferativa de membrana (MPGN): también conocida como nefritis capilar mesangial, cambios patológicos con proliferación de células mesangiales, vasoespasmo capilar y doble vía de la membrana basal como características principales, proliferación difusa de células mesangiales, proliferación La matriz mesangial se inserta entre el endotelio y la membrana basal, y la membrana basal sufre un cambio de doble vía. MPGN se clasifica en el tipo III de acuerdo con el sitio de deposición de la sustancia densa en electrones. Las áreas subendoteliales y mesangiales de tipo I tienen sustancias densas en electrones, y la inmunofluorescencia muestra IgG. , IgM, C3, C4 depositados a lo largo de la membrana basal, sustancia densa en forma de tira de electrones en la membrana basal tipo II, la inmunofluorescencia es principalmente deposición de C3, la inmunoglobulina es rara, área subendotelial, subepitelial y mesangial tipo III Hay sustancias densas en electrones, la inmunofluorescencia es principalmente deposición de C3, con o sin IgG, deposición de IgM, a menudo acompañada de infiltración intersticial de células mononucleares, fibrosis y atrofia tubular.

(5) Nefropatía membranosa (MN): el engrosamiento de la pared capilar se puede observar con microscopía óptica, deposición del complejo inmunitario debajo de las células epiteliales del sótano glomerular, múltiples picos finos en la membrana basal y proliferación de células glomerulares No es obvio que las lesiones avanzadas pueden agravarse, y puede convertirse en una escleroterapia y un cambio hialino. La degeneración vacuolar de las células epiteliales del túbulo contorneado proximal puede observarse mediante microscopía electrónica, y puede haber depósito de depósitos densos de electrones debajo de las células epiteliales, que están separadas por los procesos ungueales y los podocitos están separados. La inmunofluorescencia mostró que la inmunoglobulina subepitelial se caracterizaba por un depósito granular fino, siendo la IgG la más común, y 1/3 de los casos tenían depósito de C3. El estadio era el estadio I para el depósito temprano de células epiteliales y el estadio II para la formación de la uña. La etapa III es el período de deposición en la membrana basal y la etapa IV es el período de endurecimiento.

(6) Nefropatía por IgA: depósito significativo de IgA en el área mesangial, la OMS clasificó las manifestaciones histológicas de la nefropatía por IgA en 5 grados: lesiones leves grado I, lesiones mínimas grado II con pequeña proliferación segmentaria, glomérulos segmentarios focales grado III Nefritis de bola, lesión mesangial difusa de grado IV con proliferación y esclerosis, glomerulonefritis esclerosante difusa de grado V que afecta a más del 80% de los glomérulos, las lesiones tubulointersticiales son marcadores importantes de daño glomerular progresivo, túbulos renales Los pacientes con lesiones intersticiales graves sugieren mal pronóstico.

Los estudios patológicos han encontrado que existen inmunoglobulinas, proteínas del complemento, células hematopoyéticas linfoides y densidades de electrones correspondientes al depósito inmune en muestras de biopsia de riñón humano. El análisis riguroso de los resultados del modelo animal experimental es una patogénesis inmunológica de las lesiones glomerulares. La comprensión del mecanismo proporciona la base para varios tipos de glomerulonefritis humana mediada por el sistema inmunitario activado. La patogenia inmunológica de las lesiones glomerulares se puede dividir en mecanismos primarios y secundarios, y el mecanismo primario se centra en causar riñones. Factores primarios de las lesiones glomerulares (aunque los factores primarios rara vez causan lesiones significativas por sí solas), el sistema inmunitario humoral depende de los anticuerpos activados producidos por los linfocitos, y el sistema inmunitario humoral causa lesiones glomerulares a través de dos mecanismos básicos: 1 anticuerpo y La respuesta de antígeno glomerular in situ (que puede o no conducir a la formación de complejos inmunes), 2 la unión de anticuerpos a antígenos solubles circulantes conduce a la deposición de complejos inmunes en el glomérulo, el mecanismo secundario se refiere al mecanismo primario Vías mediadas por mediadores inflamatorios, incluidos leucocitos polimorfonucleares, monocitos, plaquetas y suplementos activados. La composición corporal, las células endoteliales glomerulares activadas, las células mesangiales y las células epiteliales están involucradas en la respuesta inflamatoria, y los mediadores involucrados en los mecanismos secundarios incluyen: citocinas, factores de crecimiento, especies reactivas de oxígeno, lípidos bioactivos, proteasas, sustancias vasoactivas ( Endotelina y factor relajante derivado del endotelio).

2. Mecanismo inmune humoral que induce lesiones glomerulares

Las lesiones glomerulares mediadas por anticuerpos son causadas principalmente por la respuesta inmune involucrada en las células B. Hay una gran cantidad de moléculas de inmunoglobulina en la superficie de la membrana de las células B, que se pueden combinar con antígenos presentados por macrófagos y células dendríticas. Mediante el contacto directo o la liberación del factor de crecimiento de células B solubles involucrado en el proceso anterior, las células B activadas proliferan y se diferencian aún más, y forman células plasmáticas secretoras de anticuerpos y células de memoria, las células T auxiliares pueden ser inhibidas por las células supresoras T, la producción de anticuerpos y La actividad puede ser bloqueada por anticuerpos antiidiotípicos (que se unen a la región hipervariable del anticuerpo primario), que reconoce los antígenos que se unen a las moléculas MHC clase II, por lo que se infiere que ciertos genes MHC clase II son glomerulonefritis inmunomediada Relacionado, los componentes naturales de la membrana basal glomerular, como el colágeno IV, la laminina, la fibronectina, la glucoproteína heparina, etc., pueden convertirse en objetivos de ataque de autoanticuerpos, lo que lleva a la aparición de nefritis de membrana basal anti-glomerular. La patogénesis de la nefritis de membrana basal anti-glomerular puede ser: 1 reactividad cruzada (simulación molecular) de antígeno extraño con antígeno de membrana basal glomerular, El determinante antigénico oculto original está expuesto, 3 la membrana basal glomerular produce un nuevo antígeno o la membrana basal glomerular cambios en los componentes fisiológicos estimulan la producción de anticuerpos circulantes y la unión de la membrana basal glomerular, el anticuerpo y la membrana basal glomerular conducen directamente al riñón Cambios en la estructura y función de los glóbulos, los experimentos han demostrado que, en ausencia de mediadores inflamatorios (como proteínas del complemento, células hematopoyéticas linfoides), la infusión de riñones aislados con anticuerpos anti-membrana basal glomerular puede provocar cargas de la pared capilar glomerular. Destrucción de la barrera, que resulta en proteinuria y disminución de la tasa de filtración glomerular, cambios ultraestructurales en el reordenamiento de laminina del sótano glomerular, fusión del proceso del pie, pérdida del sitio de unión al anión en la membrana basal glomerular y Daño celular, aunque la matriz mesangial y la membrana basal glomerular tienen algunos componentes comunes, puede haber algunos antígenos específicos de la matriz mesangial como objetivo del ataque inmune. El anticuerpo monoclonal contra el componente de la matriz mesangial puede inyectarse en el ratón. Condujo a la deposición de densidades de electrones, pero no se encontraron cambios histológicos y proteinuria. La literatura informó que se encontró antimesis en el suero y eluato renal de un paciente con nefropatía por IgA. Anticuerpos matriciales, existen tres modelos animales experimentales asociados con los anticuerpos de unión a antígeno de la superficie celular intrínseca glomerular, los anticuerpos contra las células epiteliales pueden conducir a la nefritis de Heymann activa o pasiva, y los anticuerpos contra las células mesangiales pueden causar Nefritis por anticuerpos Thy-1, los anticuerpos contra las células endoteliales pueden causar nefritis convertidora de angiotensina I. Estas lesiones glomerulares están relacionadas con la formación de complejos inmunes in situ glomerulares, algunos con células normales. Está relacionado con la disfunción y no tiene nada que ver con la formación de complejos inmunes.

La implantación de macromoléculas exógenas en el glomérulo también puede ser el objetivo del ataque de anticuerpos, lo que lleva a la formación de complejos inmunes in situ, que pueden explicar la exposición humana a ciertos medicamentos, toxinas, microorganismos o tumores. Muchos tipos de nefritis del complejo inmunitario, los antígenos endógenos lejos del riñón pueden causar enfermedad renal a través de un mecanismo similar.

Los complejos inmunes circulantes también pueden causar glomerulonefritis humana. Los antígenos supuestos son: proteínas séricas exógenas, fármacos, antígenos alimentarios, microorganismos infecciosos (bacterias, parásitos, virus, hongos, micoplasmas) y algunas fuentes endógenas. Antígenos sexuales tales como ácidos nucleicos, antígenos tiroideos, antígenos tumorales, materiales nucleares que no son de ADN, antígenos eritrocitarios y antígenos tubulares renales. En la década de 1950, se reconoció el papel de los complejos inmunes circulantes solubles en causar lesiones glomerulares. La combinación de factores determina la deposición de complejos inmunes circulantes en el glomérulo y causa lesiones glomerulares. El antígeno debe ser inmunogénico, que a menudo se determina por la dosis y la ruta del antígeno utilizado. El antígeno debe permanecer en la circulación durante un período de tiempo suficiente. Para unirse al anticuerpo, el tamaño del complejo inmune depende de la relación antígeno-anticuerpo. El número de sitios de unión del anticuerpo determina el tamaño del complejo inmune y la forma en que se deposita en el glomérulo. Los complejos inmunes que contienen antígenos multivalentes a menudo se depositan. Las células mesangiales y los complejos inmunes que contienen antígenos de bajo costo se depositan a lo largo de la pared capilar glomerular, antígeno La capacidad de carga afecta la unión del antígeno a los glomérulos y la formación de complejos inmunes in situ. La nefrotoxicidad de los antígenos catiónicos es más fuerte que la de los antígenos neutros o negativos. Si las lesiones glomerulares persisten, persisten altos niveles de antígeno circulante. Para aliviar las lesiones glomerulares, puede ser que el antígeno cambie la estructura reticular del complejo inmune que se une al glomérulo y lo convierta en un pequeño complejo inmune soluble. También es posible que el exceso de antígeno pueda promover la eliminación del complejo inmunitario subepitelial, anticuerpo La cantidad y la afinidad también afectan las propiedades fisiológicas del complejo inmunitario: el complejo inmunitario del anticuerpo antigénico cercano a la estructura reticular grande equivalente puede ser eliminado efectivamente por el sistema fagocítico mononuclear, y el complejo inmunitario pequeño puede pasar libremente a través del glomérulo. Solo se retienen complejos inmunes moderadamente grandes en el glomérulo, y la afinidad del anticuerpo (unión al antígeno) afecta la estabilidad del complejo inmunitario y, en última instancia, afecta el tamaño del complejo inmunitario, con anticuerpos de baja afinidad. Los complejos inmunes preparados se disocian fácilmente y se recombinan en la pared capilar glomerular, y los anticuerpos de alta afinidad forman complejos inmunes estables que a menudo ocurren en las células mesangiales.

El sistema fagocítico mononuclear desempeña un papel importante en la depuración de los complejos inmunes circulantes. La aparición de glomerulonefritis está relacionada con la saturación del sistema fagocítico mononuclear. El complejo antígeno-anticuerpo soluble en primates se une al receptor de eritrocitos CR1, y los glóbulos rojos pueden inmunizar. El complejo se lleva al hígado para su eliminación, un proceso que se basa en la activación del complemento.

3. Mecanismo inmune celular que induce lesiones glomerulares.

A diferencia de las células B, los linfocitos T no pueden unirse directamente a los antígenos, las células presentadoras de antígenos procesan y presentan los antígenos a las células auxiliares T. Los receptores de células T reconocen complejos en la superficie de las células presentadoras de antígeno y las moléculas de antígeno, y las células auxiliares T se diferencian y proliferan. La secreción de una variedad de citocinas solubles, ayuda a las células T, B y a las respuestas inmunes de los macrófagos, puede producir efectos directos de las células T activadas, como la muerte de las células T y la reacción alérgica de tipo tardío (DTH), los monocitos agregados son Las principales células efectoras del daño tisular, los linfocitos T sensibilizados están involucrados en la mayoría de las respuestas inmunes humorales, y muchas observaciones sugieren que la micropatía renal humana es una enfermedad mediada por linfocitos, y la proteinuria por enfermedad microscópica puede ser Mediada por linfoquinas, estas linfoquinas se producen localmente en el riñón y no se pueden medir a nivel general.

4. Mediadores secundarios de lesiones glomerulares.

Después del inicio de la patogénesis inmune primaria de las lesiones glomerulares, se activan y agregan una serie de mediadores secundarios, lo que resulta en una respuesta inflamatoria.Los leucocitos polimorfonucleares aparecen en una variedad de glomerulonefritis, proteínas del complemento activadas C3a, C5a Tiene características quimiotácticas y atrae a los leucocitos polimorfonucleares para que se acumulen en el sitio de inflamación. Los leucocitos polimorfonucleares también pueden unirse directamente a los anticuerpos implantados en la membrana basal glomerular a través de los receptores Fc. Hay un número considerable de receptores en la superficie de las membranas de los leucocitos polimorfonucleares. Puede unirse a las células endoteliales y a las moléculas de la matriz (que pueden estar expuestas durante la inflamación), y los leucocitos polimorfonucleares sintetizan y almacenan múltiples sustancias tóxicas en las partículas azurofílicas y otras partículas especiales, que se liberan cuando se activan los leucocitos polimorfonucleares. Extracelular, en el cual las enzimas proteolíticas están involucradas en el desarrollo de lesiones glomerulares, las serina proteasas (elastasa, catepsina) y dos metaloproteinasas (colagenasa de leucocitos polimorfonucleares, gelatinasa) pueden degradar las proteínas de la matriz, mientras que los riñones son pequeños. La degradación de la membrana basal de la bola conduce a proteinuria, muchas sustancias derivadas de leucocitos polimorfonucleares pueden causar lesiones glomerulares y las enzimas proteolíticas pueden activar otras Una reacción en cascada de proteínas plasmáticas, como una cascada de coagulación, una proteína catiónica liberada por leucocitos polimorfonucleares puede unirse y neutralizar el sitio aniónico de la membrana basal glomerular, y los leucocitos polimorfonucleares pueden sintetizar metabolitos fosfolípidos (prostaglandinas, tromboxano) , leucotrienos y factor activador de plaquetas) y sustancias vasoactivas (histamina) y metabolitos de oxígeno activo.

Se ha encontrado que la unión de anticuerpos monoclonales a muestras de biopsia de riñón humano está involucrada en una variedad de enfermedades glomerulares con macrófagos mononucleares, especialmente glomerulonefritis creciente y postinfecciosa, aunque la mayoría de los macrófagos mononucleares se infiltran desde la circulación. El glomérulo, pero también puede propagarse in situ. En teoría, el mecanismo de agregación de los macrófagos mononucleares y los leucocitos polimorfonucleares es en gran medida el mismo, pero también se ha demostrado que los experimentos son a través de mecanismos no dependientes del complemento. La infiltración de monocitos en la reacción alérgica está mediada por linfocinas solubles liberadas por linfocitos T activados, que parecen tener las características de las quimiocinas mononucleares de macrófagos, especialmente para las células mononucleares en la media luna. La adhesión de las células a las células endoteliales glomerulares es un paso básico en la migración de los macrófagos mononucleares a las lesiones glomerulares. Los macrófagos mononucleares tienen moléculas de adhesión de membrana similares a los leucocitos polimorfonucleares, y por lo tanto pueden interactuar con las células endoteliales y La unión del receptor correspondiente en el componente de la matriz extracelular, la integrina 1, VLA-4 (expresada en macrófagos mononucleares, pero no en leucocitos polimorfonucleares) puede unirse a fibronectina y VCAM-1. El posible papel de los macrófagos nucleares en las lesiones glomerulares es: 1 fagocitosis: puede ayudar en la eliminación de reactivos inmunes, pero también activar otras reacciones de biosíntesis, 2 presentación de antígeno: los macrófagos mononucleares infiltrantes expresan principalmente antígenos MHC clase II Y desencadenan la respuesta inmune celular in situ glomerular, 3 producen citocinas, median la respuesta inflamatoria glomerular, 4 actividad procoagulante y fibrinolítica, 5 factor activador de plaquetas, 6 enzima degradante de la matriz: enzima degradante de la matriz riñón degradable Membrana basal de bola pequeña, 7 otras: proteasa, ayuda a la disolución de complejos inmunes unidos a glomérulos, 8 metabolitos reactivos de oxígeno, 9 sustancias vasoactivas, 10 proteínas catiónicas.

El mecanismo de agregación plaquetaria en las lesiones glomerulares aún no está claro. Algunas sustancias liberadas por las plaquetas pueden dañar los glomérulos. Los lípidos bioactivos incluyen el factor activador de plaquetas y el tromboxano A2, un vasoconstrictor que reduce el riñón. Tasa de filtración de bola pequeña, el factor de crecimiento derivado de plaquetas puede promover la proliferación y contracción mesangial, y puede promover la atracción química de los leucocitos mesangiales, amplificar la respuesta inflamatoria, el factor plaquetario IV no es solo un factor quimiotáctico de leucocitos, sino también un catión Proteína, en la nefritis lúpica, la glomerulonefritis membranosa, la glomerulonefritis proliferativa membranosa y la glomeruloesclerosis segmentaria, el factor plaquetario IV se puede encontrar en combinación con sitios de aniones de la pared capilar glomerular, plaquetas La heparanasa de origen también puede romper la barrera aniónica de la membrana basal glomerular.Otras actividades plaquetarias y productos que pueden causar lesiones glomerulares incluyen: C3 y C5, que activan la cascada del complemento, y aminas vasoactivas como la histamina y la serotonina. Este último tiene nefrotoxicidad directa, el factor activador de plaquetas tiene inflamación, contracción del músculo liso, actividad de elevar la presión sanguínea, factor activador de plaquetas de la sangre. Placa pequeña, leucocitos polimorfonucleares, monocitos, células endoteliales, células estromales medulares renales y liberación de células mesangiales, endotoxina, C3, C5, segmento Fc de inmunoglobulina, leucotrienos, derivados de plaquetas Los factores de crecimiento, los iones de calcio y los péptidos vasoactivos están involucrados en el proceso de fagocitosis.El factor activador de plaquetas puede causar agregación plaquetaria, activación y desgranulación, quimiotaxis y activación de leucocitos, activación y contracción de células mesangiales para producir metabolitos y actividades de ácido araquidónico. Los metabolitos de oxígeno, que alteran la permeabilidad y el tono de la microcirculación, activan el complemento y tienen efectos inmunosupresores.Los factores de crecimiento y las citocinas son moléculas de polipéptidos que se unen a receptores específicos en la superficie de las células objetivo e inician una serie de respuestas celulares. Algunos de estos factores son producidos por las células y / o células inflamatorias del riñón en sí, actuando de manera paracrina en células adyacentes o actuando de manera autocrina. Recientemente, se han hecho esfuerzos para identificar varios factores para las células glomerulares. Los efectos biológicos se pueden predecir en el siglo 21. Esta área de investigación proporcionará nuevos conocimientos sobre la patogénesis de las lesiones glomerulares inmunomediadas.

Algunas enfermedades glomerulares tienen depósito de fibrina en el glomérulo, lo que sugiere que el sistema de coagulación desempeña un papel en la formación de la media luna. Algunos creen que el depósito sostenido de fibrina conduce al endurecimiento del riñón, y los estudios morfológicos sugieren que cuando la lesión inicial Cuando el fragmento de membrana basal glomerular y el factor Hageman se liberan en la cápsula Bauman, la activación de la vía de coagulación endógena produce fibrina, un agente quimiotáctico de leucocitos, que conduce a la agregación de monocitos y a la formación de media luna, productos de degradación de la fibrina. Tiene efectos tóxicos sobre las células endoteliales y las células mesangiales. Además de sus actividades procoagulantes y fibrinolíticas, el factor Hageman también tiene muchos efectos biológicos como la quimiotaxis y la activación de los leucocitos, la activación del complemento, la producción de calicreína y bradiquinina, y el crecimiento renal pequeño. En relación con las lesiones de bola, se ha demostrado que la fibrina, que está implicada en la enfermedad inmune glomerular, se produce principalmente por vías de coagulación exógenas.Los monocitos que invaden los glomérulos son una fuente clave de actividad procoagulante del factor tisular, y las células mononucleares cooperan con T. La célula produce al menos 3 factores procoagulantes diferentes, complejos inmunes, anticuerpos de unión celular, endotoxina y fitohemaglutinina que desencadenan finos mononucleares. La actividad procoagulante de las células, los monocitos también liberan factores mononucleares (como TNF o IL-1) para estimular la actividad del factor tisular de las células endoteliales, y la disminución en la tasa de degradación de la fibrina también promueve lesiones glomerulares relacionadas con la fibrina.

El sistema del complemento tiene una doble función en la prevención de la deposición de complejos inmunes en los tejidos y también en la promoción de respuestas inmunes. Los complementos causan lesiones glomerulares a través de dos mecanismos diferentes: 1C5a desencadena la respuesta leucocitaria, daño directo 2MAC (complejo de ataque de membrana) Capacidad, C4a, C3a, C5a tienen actividad quimiotáctica después de la activación del complemento, lo que puede conducir a la agregación y activación de leucocitos polimorfonucleares. Los leucocitos polimorfonucleares también pueden inmunoadhererse con componentes del complemento activados a través de CR1 y CR3. MAC puede conducir directamente al riñón. Lesiones de bola pequeña sin la necesidad de muestras de biopsia renal mediada por células en pacientes con glomerulonefritis mediada por complejos inmunes humanos (nefritis lúpica, glomerulonefritis membranosa, nefropatía por IgA, glomerulonefritis infecciosa estreptocócica) El MAC se puede encontrar en el MAC, el MAC puede destruir la integridad de la membrana celular, lo que conduce a la entrada de iones de calcio, alterando la función metabólica intracelular, la formación de MAC finalmente conduce a lesiones glomerulares y proteinuria. Los experimentos in vitro muestran que el componente del complemento involucrado en la vía clásica puede ser Manteniendo la solubilidad de los complejos inmunes circulantes al interferir con la agregación de los complejos inmunes por fagocitosis por el sistema fagocítico mononuclear, el complemento puede ser acondicionado El papel de promover el complejo inmune de eliminación de hepatocitos, la vía de activación de reemplazo del complemento in vitro puede disolver el complejo inmune precipitado, la incidencia de glomerulonefritis aumenta en pacientes con deficiencia hereditaria del complemento.

Los metabolitos activos incluyen anión superóxido, peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y ácido hipocloroso, metabolitos de oxígeno activo, interacciones con ácidos grasos insaturados de la membrana celular, nucleótidos de ADN y grupos de proteínas tiol. Los metabolitos de oxígeno activo pueden ser directamente o Inhibe indirectamente la membrana basal glomerular activando proteasas (colagenasa, gelatinasa) para facilitar la degradación de la membrana basal glomerular, y la estructura glomerular se halogena por interacción con derivados del ácido hipocloroso para mediar la citotoxicidad y la citotoxicidad. La lisis de células de membrana, la expansión de la microcirculación conduce a cambios en la actividad metabólica celular intrínseca glomerular (aumento de AMPc, metabolismo del ácido araquidónico, síntesis de RAF y TNF), los efectos indirectos de los metabolitos reactivos de oxígeno incluyen: quimiotaxis y adhesión leucocitaria, complejación inmunológica Entrecruzamiento, cambio de la inmunidad celular.

Los ácidos grasos insaturados eestables son sustancias eficaces autólogas derivadas del ácido araquidónico y otros ácidos grasos poliinsaturados. Las prostaglandinas y el tromboxano se derivan de la vía de la ciclooxigenasa, los leucotrienos se derivan de la vía de la lipoxigenasa, las prostaglandinas. E2 puede reducir la deposición de complejos inmunes, inhibir la síntesis de colágeno, reducir la esclerosis glomerular, inhibir la función de los linfocitos T y B, inhibir la agregación de macrófagos y expresar el antígeno Ia, e inhibir las citocinas (factor de necrosis tumoral e interleucina). -1), la liberación de enzimas lisosómicas y metabolitos de oxígeno activo, puede mantener el flujo sanguíneo renal para mantener la tasa de filtración glomerular, las células mesangiales son la fuente principal de prostaglandina E2, el tromboxano A2 puede reducir el glomérulo Velocidad de filtración, el leucotrieno B4 tiene un efecto quimiotáctico sobre los leucocitos, que puede promover la expresión del receptor 1 del complemento y liberar enzimas lisosomales y metabolitos reactivos de las especies de oxígeno, y también aumentar su adhesión a las células endoteliales.

La endotelina incluye un grupo de sustancias peptídicas cuyos efectos sobre la función renal incluyen: aumento de la resistencia vascular renal, disminución de la tasa de filtración glomerular, flujo sanguíneo renal y coeficiente de ultrafiltración, transporte de sodio alterado y endotelina glomerular desde el endotelio. Se producen células y células mesangiales, las células mesangiales expresan el receptor de endotelina, el factor de crecimiento transformante beta, la trombina y el tromboxano pueden estimular las células mesangiales cultivadas para producir endotelina, que puede contraer y proliferar las células mesangiales. Y los ácidos grasos insaturados de 20 carbonos sintéticos, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de activación plaquetaria, varios factores derivados del endotelio pueden causar vasodilatación, el factor relajante derivado del endotelio es sinónimo de óxido que contiene nitrógeno y el factor relajante derivado del endotelio puede aumentarse El nivel de monofosfato de guanosina cíclico de las células mesangiales inhibe la mitosis, inhibe la contracción mesangial inducida por angiotensina II e inhibe la adhesión y agregación plaquetaria.

Prevención del síndrome nefrótico

El inicio y el pronóstico de esta enfermedad están relacionados con muchos factores: la prevención debe comenzar desde su propia salud, prestar atención a una dieta razonable, mejorar el estado físico, mejorar la inmunidad, evitar el contacto con sustancias tóxicas, medicamentos nocivos y productos químicos para reducir su daño al cuerpo. La prevención activa de infecciones y diversas enfermedades, un factor importante que afecta la eficacia y el pronóstico a largo plazo de los pacientes con síndrome renal son las complicaciones del síndrome nefrótico, y debe prevenirse y tratarse activamente.

Complicaciones del síndrome nefrótico Complicaciones, glomerulonefritis progresiva, nefritis intersticial, uremia.

(a) infección

La razón principal de la disminución de la resistencia a la infección en pacientes con síndrome nefrótico se debe a: 1 se pierde una gran cantidad de IgG en la orina. La falta de factor 2B (un componente de la vía alternativa del complemento) conduce a defectos en los efectos inmunomoduladores de las bacterias. 3 desnutrición, la respuesta inmune no específica del cuerpo se debilita, lo que resulta en una función inmune deteriorada. 4 La transferrina y el zinc se pierden en gran medida de la orina. La transferrina es necesaria para mantener la función normal de los linfocitos, y la concentración de iones de zinc está relacionada con la síntesis de timosina. 5 factores locales, derrame pleural, ascitis, edema cutáneo causado por la ruptura de la piel y edema severo causaron que los factores humorales locales se diluyeran, la función de defensa debilitada, son todos factores susceptibles para pacientes con síndrome nefrótico, antes del advenimiento de antibióticos, la infección bacteriana era Una de las principales causas de muerte en pacientes con síndrome nefrótico, las infecciones graves se producen principalmente en niños y ancianos, y los adultos son menos comunes. Las infecciones clínicamente comunes incluyen: peritonitis primaria, celulitis, infecciones respiratorias e infecciones del tracto urinario. El diagnóstico de infección está establecido y debe tratarse de inmediato.

(B) estado hipercoagulable y trombosis venosa

Existe hipercoagulabilidad en el síndrome nefrótico, principalmente debido a cambios en los factores de coagulación de la sangre, que incluyen la disminución del factor IX, XI, V, VIII, factor X, fibrinógeno, niveles de -tromboglobulina y plaquetas, adhesión de plaquetas El aumento de la cohesión, la disminución de la actividad antitrombina III y antiplasmina, por lo tanto, el aumento de la aglutinación y los factores procoagulantes, la disminución de la anticoagulación y los factores anticoagulantes, y el daño al mecanismo fibrinolítico, es una enfermedad integral de la nefropatía. La causa del estado hipercoagulable, la aplicación de antibióticos, hormonas y diuréticos es un factor agravante para la trombosis venosa, las hormonas juegan un papel en las proteínas de la coagulación, mientras que los diuréticos concentran la sangre y aumentan la viscosidad de la sangre.

En el síndrome nefrótico, cuando la albúmina plasmática es inferior a 2,0 g / d1, aumenta el riesgo de trombosis de la vena renal. La mayoría de las personas piensan que el trombo se forma primero en la vena pequeña, luego se extiende y finalmente afecta la vena renal, la trombosis de la vena renal, en la membrana. Hasta el 50% de los pacientes con enfermedad renal, en otros tipos patológicos, la tasa de incidencia es del 5% al 16%, el tipo agudo de trombosis de la vena renal se puede caracterizar por la aparición repentina de dolor lumbar, hematuria, leucocyteuria, aumento de proteínas en la orina y Disfunción renal, pacientes crónicos sin ningún síntoma, pero la sangre de la pelvis renal después de la trombosis a menudo empeora la proteinuria, o la respuesta pobre al tratamiento, debido al desprendimiento de trombos, es común la embolia extra trombótica, puede ocurrir embolia pulmonar, pero también Hay disfunción tubular renal, como diabetes, aminoácidos, acidosis tubular renal y urinaria, el diagnóstico claro requiere venografía renal, la ecografía Doppler, CT, IMR y otros exámenes no invasivos también son útiles para el diagnóstico, el potencial de aumento de la tromboproteína beta en plasma La trombosis, el aumento de 2-anti-plasmina en sangre también se considera un marcador de trombosis venosa renal, y la tasa de trombosis venosa profunda periférica es de aproximadamente 6%, lo cual es común en pequeñas Venas profundas, solo el 12% tiene síntomas clínicos, el ultrasonido Doppler puede encontrar el 25%, la incidencia de embolia pulmonar es del 7%, el 12% todavía no tiene síntomas clínicos, otras venas son raras, la trombosis arterial es rara, pero en niños Aunque la incidencia de trombosis es bastante baja, las arterias son tan comunes como la afectación venosa.

(tres) insuficiencia renal aguda

La insuficiencia renal aguda es la complicación más grave del síndrome nefrótico, que a menudo requiere tratamiento de diálisis. Las causas comunes son: 1 cambios hemodinámicos: el síndrome nefrótico a menudo tiene hipoproteinemia y enfermedad vascular, especialmente en pacientes ancianos con insuficiencia renal pequeña La arteriosclerosis, muy sensible al volumen sanguíneo y la caída de la presión arterial, por lo que cuando la pérdida aguda de sangre, vómitos, pérdida de líquidos causada por diarrea, lesiones quirúrgicas, ascitis, diuresis masiva y el uso de medicamentos antihipertensivos, pueden reducir aún más la presión arterial, lo que lleva a la perfusión renal. Una disminución repentina, que a su vez reduce la tasa de filtración glomerular, y debido a la hinchazón, la degeneración y la necrosis de las células epiteliales tubulares después de la isquemia aguda, lo que conduce a insuficiencia renal aguda. 2 edema intersticial renal: la hipoproteinemia puede causar edema de tejido periférico, también puede provocar edema intersticial renal, compresión del edema intersticial renal de los túbulos renales, de modo que los túbulos proximales de la cápsula aumentan la presión hidrostática, disminuye la TFG. 3 nefritis intersticial aguda causada por drogas. 4 trombosis venosa renal bilateral. 5 vasoconstricción: los pacientes con síndrome nefrótico parcial ven un aumento de la concentración de renina en la hipoproteinemia, la renina reduce las arterias renales y disminuye la TFG. Esta condición es más común en pacientes de edad avanzada con lesiones vasculares. 6 Los moldes concentrados de proteínas bloquean los túbulos distales: pueden estar involucrados en uno de los mecanismos de la insuficiencia renal aguda en el síndrome nefrótico. 7, el síndrome nefrótico a menudo se acompaña de una fusión extensa de los procesos del pie epitelial glomerular, y los agujeros de fractura desaparecen, lo que reduce efectivamente el área efectiva de filtración. 8 glomerulonefritis rápida. 9 obstrucción del tracto urinario.

(cuatro) disfunción tubular renal

Disfunción tubular renal en el síndrome nefrótico, más común en niños, se cree que el mecanismo es una gran cantidad de reabsorción de la proteína del filtro por el túbulo renal, lo que causa daño a las células epiteliales tubulares, a menudo se manifiesta como diabetes, aminoiduria, orina con alto contenido de fosfato, riñón La pérdida de tubos pequeños de potasio y acidosis alta en cloruro, donde una variedad de disfunción tubular renal a menudo conduce a un mal pronóstico.

(5) metabolismo anormal de los huesos y el calcio

En el síndrome nefrótico, la proteína de unión a VitD (Mw65000) y el complejo de VitD en la circulación sanguínea se pierden de la orina, lo que hace que disminuya el nivel en sangre de 1,25 (OH) 2VitD3, lo que resulta en una mala absorción intestinal de calcio y tolerancia ósea a la PTH. El síndrome nefrótico a menudo se presenta con hipocalcemia, a veces con ablandamiento fibroso y osteítis fibroquística causada por hiperparatiroidismo, y desnutrición ósea asociada con insuficiencia renal en el síndrome nefrótico, generalmente menor que la enfermedad no renal. La uremia es más grave.

(6) Anormalidades endocrinas y metabólicas

Síndrome de enfermedad renal: pérdida urinaria de proteína de unión a la tiroides (TBG) y proteína de unión a corticosteroides (CBG), la función clínica de la tiroides puede ser normal, pero los niveles séricos de TBG y T3 disminuyen, T3 y T4 libre, los niveles de TSH son normales, debido a los niveles de CBG en sangre y El 17-hidroxicortisol se reduce, la proporción de cortisol libre y unido se puede cambiar, la respuesta del cortisol tisular a la dosis farmacológica también es diferente de lo normal, debido a la ceruloplasmina (Mw151000), la transferrina (Mw80000) y la albúmina perdida de la orina El síndrome nefrótico a menudo tiene una disminución de las concentraciones séricas de cobre, hierro y zinc, la deficiencia de zinc puede causar impotencia, alteraciones del gusto, daño inmune refractario y mediado por células, etc. La reducción continua de la transferrina puede causar tratamiento clínico del hierro. La anemia hipocrómica de células pequeñas resistente, además, la hipoproteinemia severa puede conducir a una alcalosis metabólica persistente, el bicarbonato de proteínas plasmáticas se reducirá en 3 mmol / L debido a una reducción de 10 g / L en proteínas plasmáticas.

Síntomas del síndrome nefrótico síntomas comunes proteinuria hipoproteinemia insuficiencia renal post-renal edema orina aceite edema persistente sistémico obstrucción extrarrenal uñas semicirculares glomerular "tres" alta glomerular membrana basal polilla

Hay cuatro características principales del síndrome nefrótico, a saber, proteinuria masiva, hipoproteinemia, hipercolesterolemia y edema sistémico significativo.

1, una gran cantidad de proteinuria

Una gran cantidad de proteinuria es un marcador de síndrome nefrótico. El componente principal es la albúmina, que también contiene otros componentes de proteínas plasmáticas. La permeabilidad de la membrana basal glomerular es la causa básica de proteinuria, barrera de carga y barrera mecánica (capilar de glomérulo). Los cambios en la barrera del poro vascular), la reabsorción de células epiteliales tubulares renales y la capacidad catabólica también tienen un efecto sobre la formación de proteinuria, la tasa de filtración glomerular, la concentración de proteínas plasmáticas y la ingesta de proteínas afectan directamente el grado de proteinuria, riñón Cuando se baja la tasa de filtración de la pelota, se reduce la proteinuria. En la hipoproteinemia severa, la excreción urinaria de proteínas puede aumentar, y una dieta alta en proteínas puede aumentar la excreción urinaria de proteínas. Por lo tanto, solo el método de cuantificación diaria de proteínas no puede determinar con precisión el grado de proteína urinaria, puede aumentar aún más la tasa de aclaramiento de albúmina, proteína urinaria / creatinina (> 3.5 a menudo rango de nefropatía proteinuria), detección de electroforesis de proteínas urinarias de componentes de IgG urinaria Mayor sugerencia de que la selectividad de la proteína urinaria es baja, y el valor clínico de la selectividad de la proteína urinaria no es positivo, y se ha utilizado con moderación.

2, hipoproteinemia

Es la segunda característica del síndrome nefrótico. La albúmina sérica es inferior a 30 g / L. La síntesis de albúmina aumenta en el hígado durante el síndrome nefrótico. Cuando se administran suficientes proteínas y calorías en la dieta, el hígado del paciente sintetiza albúmina todos los días. Aproximadamente 22,6 g, que es significativamente mayor que los 15,6 g diarios de la persona normal. Cuando el efecto compensatorio de la albúmina sintética hepática no es suficiente para compensar la pérdida de proteína en la orina, se producirá hipoproteinemia, hipoproteinemia y excreción de proteínas en la orina. La diferencia no es la misma.

Los pacientes con síndrome nefrótico generalmente tienen un balance negativo de nitrógeno. Con una alta carga de proteína, pueden convertirse en un balance positivo de nitrógeno. Una alta carga de proteína puede aumentar la excreción de proteína en la orina debido al aumento de la proteína de filtración glomerular, por lo que la elevación de la proteína plasmática no es obvia. Sin embargo, tomar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina al mismo tiempo puede inhibir la excreción de proteína en la orina, y la concentración de albúmina puede aumentar significativamente.

Vale la pena señalar que en el caso de la hipoproteinemia, se reduce la unión del fármaco a la albúmina y aumenta la concentración de fármaco libre en la sangre, lo que puede aumentar la toxicidad del fármaco.

En el síndrome nefrótico, se pueden cambiar una variedad de componentes de proteínas plasmáticas, el aumento de globulina 2 y , la globulina 1 es normal, el nivel de IgG disminuye significativamente y los niveles de IgA, IgM, IgE son normales o elevados, fibrinógeno, factor de coagulación V, VII, VIII, X pueden aumentar, pueden estar relacionados con un aumento de la síntesis hepática, con un aumento en el recuento de plaquetas, disminución de la antitrombina III (factor relacionado con la heparina), concentraciones normales o elevadas de proteína C y proteína S, pero actividad disminuida Esto contribuirá al estado hipercoagulable, el aumento de los productos de degradación de la fibrina urinaria (FDP), que refleja los cambios de la permeabilidad glomerular, en resumen, aumentan los diversos factores pro de la coagulación y la aglutinación de la sangre. El mecanismo de antiaglomeración y fibrinólisis se ve afectado debido a los efectos combinados de la hipercolesterolemia y la hiperfibrinogenemia, aumenta la viscosidad plasmática y, cuando el endotelio vascular está dañado, es probable que se produzca trombosis espontánea.

Además, los transportadores también se reducen, como las proteínas con iones metálicos importantes (cobre, hierro, zinc), proteínas que se unen a hormonas importantes (tiroxina, cortisol, prostaglandina) y 25- (OH) D3 activo. Disminuido, este último puede conducir a hiperparatiroidismo secundario, trastornos del metabolismo del calcio y el fósforo, causando enfermedad ósea renal, reducción sostenida de la transferrina, cambios en la proporción de hormonas que los glucocorticoides están libres y unidos en los pacientes tratados. , lo que lleva a cambios en el metabolismo y la eficacia de la droga.

3, hiperlipidemia

La enfermedad tiene un aumento significativo en el colesterol total, triglicéridos, lipoproteínas de baja densidad (LDH), niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDH), hiperlipidemia asociada con hipoalbuminemia y LDL / HLDL solo en suero blanco. Cuando la proteína es inferior a 10-20 g / L, la lipoproteína de alta densidad (HDL) es normal o disminuye, y la relación LDL / HDL aumenta, lo que aumenta el riesgo de complicaciones ateroscleróticas, hiperlipidemia y trombosis. Y esclerosis glomerular progresiva.

El paciente puede presentar orina con lípidos, un cuerpo gordo birrefringente en la orina, posiblemente una célula epitelial que contiene colesterol o un molde de cuerpo gordo.

4, edema

El síntoma más notable del paciente es un aumento progresivo de edema sistémico, párpados iniciales, edema en la cara y el tobillo.() (ANP)

Inspección de laboratorio

124h0.1g/kg

2(<30g/L<25g/L)(>5.7mmol/L>5.1mmol/L)

3

4C3

5IgG0.1()0.5()

6DNASmRNP

7(FDP)

8N---(NAG)-

Otra inspección

1B

2

Diagnóstico

3.5g/d30g/L

Diagnóstico diferencial

1IgAIgAC3

22040ds-DNASMC3

310Kimmelstiel-Wilson

4

5WegnerIgGIgA

635

7

810%125610

9D-()()

10(HIV-AN)AIDSHIVHIV(HIV)HIVHIVHIV()HIV-ANHIV-AN20%HIV-AN(80%90%HIV-AN)

11RNPSM5%

122050

131/3

141%20%3050

15406060%70%50%T

16

1714593050%(PAS)PAS

18

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