Tödliche familiäre Schlaflosigkeit

Einführung in die tödliche familiäre Schlaflosigkeit Die Erkrankung stellt eine subakute familiäre TSE dar. Sie ist durch ineffektive Schlaflosigkeit, autonome Dysfunktion und motorische Zeichen gekennzeichnet. Zuvor war die Krankheit mit familiärer CJD gemischt. Im Jahr 1986 berichteten und beschrieben Lugaresi et al. Seitdem hat Human Prion ein neues Mitglied hinzugefügt. Grundkenntnisse Der Anteil der Krankheit: 0,001% (selten, mit genetischer Vorgeschichte.) Anfällige Personen: keine bestimmte Bevölkerung Art der Infektion: nicht ansteckend Komplikationen: Hirnatrophie

Ursachen für tödliche familiäre Schlaflosigkeit

(1) Krankheitsursachen

Fatal Familial Insomnia (FFI) ist eine kürzlich bestätigte familiäre Prionkrankheit des Menschen.

PrP-Genmutation

FFI ist eine autosomal dominante Erbkrankheit, die mit dem 129Met 178Asn-Haplotyp assoziiert ist. 17 FFI-Patienten von 5 Familien, die nicht verwandt waren, weisen PRNP 178-Codonmutationen auf, und das einzige Allel dieses Codons ist Asp Asn-Substitution (178Asn), zusätzlich ist der FFP-Patienten-PRNP-Gen-129-Codon-Met / Val-Polymorphismus signifikant ungleich verteilt, die Verteilung dieses Polymorphismus in der normalen kaukasischen Bevölkerung ist Met / Met 0,37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; bei FFI-Patienten Me / Met 0,82, Met / Val 0,18, Val / Va10 ergab eine weitere Analyse, dass die 129 Codons der PRNP-Mutanten-Allele von FFI-Patienten alle Met waren.

Kann an Mäuse weitergegeben werden

Die Krankheit kann auf Mäuse übertragen werden, die Erfolgsrate ist jedoch geringer als bei anderen Prionkrankheiten.Nachdem die Krankheit 1986 entdeckt wurde, wurde versucht, sie auf Versuchstiere zu übertragen.Mehrere Versuchstiere wurden zum Beimpfen einer Vielzahl von Versuchstieren verwendet, darunter 18 Nichtmenschliche Primaten scheiterten: Im August 1995 berichteten der japanische Gelehrte Li Shirun und ein anderer britischer Gelehrter Collinge, dass infizierte Mäuse fast gleichzeitig erfolgreich waren.

Li Shirun et al., Inokulierte 19 NZW-Stammmäuse mit einem Thalamushomogengehirn von 1 Patienten mit FFI. Der Patient hatte eine 24-bp-Deletion zwischen den PrP-Gencodons 51 und 91, die zu der von Bosque et al., 1992, berichteten FFI-Familie gehörten und die gleichen 24 bp aufwiesen. 24 NZW-Mäuse wurden in die Frontalrinde von Patienten mit defekter, aber ohne PrPsc-Demenz als Kontrolle geimpft. In der Versuchsgruppe starben 19 Mäuse, 1 kurz nach der Inokulation, 1 starb 218 Tage nach der Inokulation und 14 starben 397506 nach der Inokulation. Tagsüber zeigten sich typische Symptome einer spongiformen Enzephalopathie: Die verbleibenden 3 waren 620 Tage alt. Die histopathologische Untersuchung ergab, dass 218 Tage nach der Inokulation keine neuropathologische Veränderung bei einer Maus auftrat. 14 klinisch infizierte Mäuse hatten charakteristische Läsionen wie spongiforme Degeneration, Astrozytose, Neuronenverlust und PrPsc-Ausfällung.Die klinischen Manifestationen und neuropathologischen Veränderungen von FFI-inokulierten Mäusen waren von CJD-inokulierten Mäusen mit Ausnahme der Ausfällung von PrPsc im Thalamus nicht zu unterscheiden. Andere hatten eine signifikante Sputum-Impfung bei den primär geimpften Mäusen.Die Kontrollgruppe starb oder wurde zu verschiedenen Zeiten während des Beobachtungszeitraums getötet.Die anderen 19 waren noch 620 Tage alt. Collinge et al., Verwendeten zwei Gehirne von FFI-Patienten, um zwei transgene Mäuse zu inokulieren, die menschliches PrP, Tg110 und Tg152, Tg110 und Tg152, menschliches PrP, exprimieren, was 50% des normalen Expressionsniveaus des menschlichen Gehirns entspricht. Und 200% der geimpften Patienten mit Gehirnhomogenisat jeder Gruppe transgener Mäuse haben einen oder mehrere Fälle, die Inzidenz von Tg152-Infektionen ist höher (Tabelle 1), die Inkubationszeit beträgt 438 bis 641 Tage ab dem Auftreten neurologischer Symptome Die Dauer der Stagnation (Keulung) betrug 19 Tage mit einem Durchschnitt von 3,8 ± 1,1 Tagen. Die transgenen Kontrollmäuse lebten noch 700 Tage. Die histopathologische Untersuchung ergab, dass der Cortex, die tiefgraue Substanz und die weiße Substanz der Mäuse schwammige Nervenvakuolen zeigten. Erweiterte, diffuse Astrozyten-Hyperplasie, verstärkte immunzytochemische Färbung des sauren Gliazellen-Fibrillen-Proteins, Färbung mit Amyloidpräzipitation, Färbung mit Kongorot und immunohistochemische PrP-Färbung waren alle negativ, altersangepasstes Kontrollgehirn transgener Mäuse Es wurden nur die senilen Veränderungen gezeigt, und das Maushirnhomogenat wurde durch FFI zum Immunblotten inokuliert, ob es der monoklonale Antikörper 3F4 war, der für menschliches PrP spezifisch ist, oder der polyklonale Antikörper R073, der auf menschliche und Maus-Mäuse ansprach, alle getesteten Mäuse. Alle Sex; direkte Neurotoxizität beimpft CJD Prüfung unter den gleichen Bedingungen transgenen Mäuse positiv waren, was darauf hindeutet, das Auftreten von negativer Maus PrP Nachweis von PrP nicht möglich, aber eher durch den Verlust der Funktion des normalen PrP.

Niedrige PrPsc-Werte im Gehirn von FFI-Patienten

Das Gehirnhomogenat von FFI-Patienten enthielt PrPsc, war jedoch niedriger als das von CJD und anderen Prionkrankheiten.Medori et al untersuchten 5 Fälle und 4 Fälle waren positiv.Nach der Behandlung mit Proteinase K ergab das Westen-Blotting 2 Hauptfragmente von 29 und 27 kDa, während es sporadisch auftrat CJD produziert immer 3 Hauptsegmente mit 29, 25 und 21 kDa. Monar et al. Berichteten, dass FFI 2 Hauptsegmente mit 28 und 26 kDa produzierte. Nach langer Belichtung zeigte der Film auch ein Nebensegment mit 19 kDa. Enthält der FFI PrPsc-Modus und andere Modi? Die familiäre Prionkrankheit ist eine andere, für FFI spezifische und noch zu bestimmende Erkrankung: Die Menge der Antiprotease PrP scheint mit dem Krankheitsverlauf, nicht aber mit dem Schweregrad der Läsionen in den einzelnen Hirnregionen in Zusammenhang zu stehen, da sie sich im Thalamus von FFI-Patienten befindet. Die Menge ist nicht signifikant höher als in anderen Hirnregionen, ist jedoch in den Basalganglien eines Patienten mit hypothalamischen histologischen Läsionen häufig.

(zwei) Pathogenese

Die Histopathologie dieser Erkrankung ist hauptsächlich die Atrophie des Thalamus (Tabelle 2). Der vordere und hintere mediale Kern des Thalamus sind stark befallen. Der mediale Kern und der Hinterhauptkern des Thalamus sind häufig geschädigt. Die anderen Kerne des Thalamus sind betroffen. Die Kortikalis zeigt in der Regel eine sehr leichte bis mittelschwere astrogliale Hyperplasie, betrifft die tiefe Schicht und reicht bis in die flache weiße Substanz. Im Fall des Tests sind nur zwei Fälle eines weit verbreiteten schwammigen Ödems häufiger Lang (2532 Monate), hat auch ein periodisches EEG, ein Patient mit einem 13-wöchigen Verlauf eines fokalen schwammigen Ödems ist auf den Hippocampus beschränkt, die unteren Oliven sind oft stark verkümmert und die Kleinhirnrinde ist nur leicht bis mittelschwer. Atrophie, andere Hirnareale sind im Allgemeinen normal, von den 14 untersuchten Fällen weisen 4 Fälle von Basalganglien eine sehr milde Gliose und 1 Fall eine moderate Gliahyperplasie auf.

Vorbeugung gegen tödliche familiäre Schlaflosigkeit

Angesichts der Tatsache, dass es keine wirksame Behandlung für die Skorpiongiftkrankheit gibt, ist es äußerst wichtig, dies zu verhindern. Es gibt keine impfstoffanfällige Population.

1. Kontrollieren Sie die Infektionsquelle, um Skorpiongiftkrankheiten und verdächtige kranke Tiere zu schlachten, und behandeln Sie die Tierkadaver ordnungsgemäß. Töten Sie dabei Skorpiongiftmethoden wie Verbrennung, Autoklavieren bei 132 ° C für 1 Stunde, 5% Calciumhypochlorit oder 1 Mol / L Natriumhydroxid für 60 Minuten Einweichen usw .; Beschränkung oder Verbot der Herstellung von Medizinprodukten aus Blutprodukten und tierischen Stoffen in infizierten Gebieten; Patienten mit Skorpiongift und jeglichen neurodegenerativen Erkrankungen, die mit Organextraktionshormonen behandelt wurden; Personen mit einer Familienanamnese von Skorpiongiften und Personen, die für einen bestimmten Zeitraum in dem betroffenen Gebiet gelebt haben, dürfen nicht als Spender von Organen, Geweben und Körperflüssigkeiten fungieren, sondern werden auf erbliche Prionenfamilien, genetische Beratung und Eugenik-Screening überwacht.

2. Unterbrechen Sie den Übertragungsweg, um den Missbrauch von menschlichem Gewebe zu verhindern. Essen Sie kein Tierfleisch und keine Produkte der Skorpiongiftkrankheit. Füttern Sie keine Tiere mit Tiergewebefutter. Befolgen Sie die Desinfektionsverfahren und empfehlen Sie die Verwendung von neurochirurgischen Einweginstrumenten.

Tödliche familiäre Schlaflosigkeitskomplikationen Komplikationen Hirnatrophie

Gleichzeitige Hirnatrophie.

Tödliche familiäre Schlaflosigkeit Symptome Häufige Symptome Halluzinationen, Träume, Schlafstörungen, Lethargie, Dysarthrie, Myoklonus, Holz, Steifheit, Ataxie, unklar

Generell gibt es zu Beginn der Erkrankung drei verschiedene Manifestationen: 1 Schlafstörung, in der Regel Patienten, die über Schlaflosigkeit, Aufregung während des Schlafes, multiple Träume klagen, 2 Sportarten wie Dysarthrie und Ataxie, 3 Gedächtnisstörungen mit der Entwicklung der Erkrankung Der Patient präsentiert alle Symptome der FFI, die Systeme wie körperliche Betätigung, endokrine und autonome Nerven betreffen, wie folgt:

1. Schlaf und Schlaflosigkeit Progressive Schlaflosigkeit, Schlaflosigkeit nimmt zu, was bei 8 Patienten in 4 Familien nachgewiesen wurde, die eine Polysomnographie oder eine EEG-Aufzeichnung über Nacht mit Diazepam und Barbiturat durchführten Wenn die Schlaftabletten nicht wirken, zeigt der Patient auch einen fortschreitenden Traumzustand und Halluzinationen, und das Stadium ist dumm und lethargisch.

2. Identifizieren Sie funktionale Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit und visuelle Motorik (Visummotorik) Funktion ist beeinträchtigt, aber immer noch die globale Intelligenz aufrechtzuerhalten.

3. Patienten mit autonomem Nervensystem zeigen Hyperhidrose, Tachykardie, Fieber, hohen Blutdruck und unregelmäßige Atmung.

4. Die Dysarthrie des motorischen Systems wird progressiv gewichtet, bis die Zähne unklar sind und die Schwierigkeiten beim Schlucken, Ataxie, spontane und stimulierende Myoklonien, Hyperreflexie und Babinski-Symptome auftreten.

5. Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) im endokrinen System verringert, Cortisol- und Katecholamin-Spiegel erhöht, Wachstumshormon-, Prolaktin- und Melatonin-24-Stunden-Rhythmus-Anomalien.

Tödliche familiäre Schlaflosigkeit

Die Routineuntersuchung des peripheren Blutes ist normal

1. Die mit dem Tiefschlaf verbundene EEG-Aktivität ist verringert oder verschwunden.

2. [18F] Bei der PET-Untersuchung ist der Metabolismus im Thalamus-Bereich bevorzugt reduziert.

3. Während des EEG-Schlafes: -Aktivität, fusiforme Welle im Schlaf, K-Komplex reduziert oder sogar vollständig verschwunden; Abnormalität der Phase der schnellen Augenbewegung (REM); während des Erwachens: progressive flache Hintergrundaktivität, langsame Aktivität, nicht in der Lage, Medikamente zu produzieren Induzierte Schlafaktivität [nur 2 der 7 untersuchten Patienten zeigten periodische Spitzenaktivität, und die beiden Patienten hatten einen langen Krankheitsverlauf von 25 bzw. 32 Monaten und eine sporadische Splegiose der Großhirnrinde.

4. 4 Fälle von Positronenemissionstomographie (PET), 2 Fälle von Stoffwechselverlust (-36%), tatsächlich beschränkt auf den anterioren Thalamus, die anderen 2 Fälle von Stoffwechselabfall existieren auch in der Großhirnrinde (insbesondere im Frontallappen und Parietal) (-40%), Hippocampus, Basalganglien und Kleinhirn, aber der Thalamus ist der schwerste.

5.PrPsc erkennt die Variabilität von Phänotypen zwischen verschiedenen FFI-Familien FFI ist eine gut definierte Krankheit mit verschiedenen Phänotypen und Genotypen Die Variabilität dieses Krankheitsphänotyps ist unter allen FFI-Familien sehr gering und die PRNP-Genotypen sind identisch. Der Patient (Codon 129 ist homozygot für Met) ist besonders offensichtlich (Tabelle 2), jedoch können FFI-ähnliche Phänotypen mit ähnlichen, aber unterschiedlichen Genotypen assoziiert sein. 1992 berichteten Bosque et al Es gibt eine Familie mit einer 24-bp-Deletion zwischen 91, der mutierte Haplotyp dieser Familie entspricht FFI, 129Met und 178 Asn befinden sich alle auf dem PRNP-Mutations-Allel, aber es gibt eine weitere 24-bp-Deletion, leider drückt diese Familie diese Krankheit aus Der Phänotyp war unklar: Drei Patienten berichteten in drei Fällen von Schlaflosigkeit, es wurde jedoch keine Polysomnographie durchgeführt. [18F] Fluordesoxyglucose zeigte einen geringfügig niedrigeren Grad des zerebralen Kortexmetabolismus als der Thalamus. Histopathologische Befunde Auch im Einklang mit diesem Befund waren zerebrale kortikale Läsionen signifikant schwerer als der Thalamus, aber der dorsale mediale Kern des Thalamus wurde nicht untersucht, die Menge an PrPsc in der Großhirnrinde war größer als die im Thalamus.

Diagnose und Diagnose von tödlicher familiärer Schlaflosigkeit

Diagnosekriterien

1993 schlugen Gambetti ua folgende diagnostische Kriterien vor:

1. Häufig gefärbte dominante Krankheit im Erwachsenenalter mit einem Verlauf von 6 bis 32 Monaten.

2. Vorliegen von ineffektiver, schwer zu behandelnder Schlaflosigkeit, familiärer autonomer Dysfunktion, Gedächtnisstörung, Ataxie und / oder Myoklonus, Pyramidentrakt und extrapyramidalen Symptomen.

3.129Met- und 178Asn-Haplotypen.

Beliebige zwei der Kriterien 15 können für die Verdachtsdiagnose von FFI verwendet werden, und Standard 6 kann beliebige andere Kriterien zur Bestätigung von FFI aufweisen.

Differentialdiagnose

Wie bei CJD kann es zusätzlich zu tödlicher familiärer Schlaflosigkeit zu sporadischer tödlicher Schlaflosigkeit kommen.

1988 berichteten Mizusawa et al. Über einen Fall von sporadisch tödlicher Schlaflosigkeit, 37 Jahre alt, männlich, 30 Monate Schlaflosigkeit, Demenz, Myoklonus, Ataxie, nächtlicher Unruhe und autonomer Dysfunktion, Organisation Die pathologische Untersuchung ergab, dass die dorsolaterale Seite des Thalamus, die dorsale mediale Seite, der dorsolaterale Kern und der Hinterkopfkern stark atrophiert waren, die Großhirnrinde ein leichtes Ödem der Schwammschicht aufwies und es in der Kleinhirnrinde vereinzelte "Torpedos" auftraten. Für die PrPSC-Untersuchung und PRNP-Genanalyse war PrPSC positiv, PRNP wurde jedoch nicht mutiert.Von 1939 bis 1975 berichteten Stem et al., Schulman et al., Garcin et al. Und Martin et al., Fälle von Thalamusatrophie oder Thalamus-CJD. Es kann auch sporadisch tödliche Schlaflosigkeit sein.

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