Paroxysmal natlig hæmoglobinuri hos børn

Introduktion til paroxysmal nattlig hæmoglobinuri hos børn Paroxysmal nattlig hæmoglobinuri (PNH) er en kronisk hæmolytisk sygdom forårsaget af erhvervet hæmatopoietisk stamcellemutation, der fører til erytrocytmembransygdom Klinisk, intermitterende intravaskulær hemolyse, hæmoglobinuri efter søvn Hemolyse er kendetegnet ved forværring. Både mænd og kvinder kan være syge, flere mænd, mere almindelige hos unge voksne, sjældent set i barndommen. Grundlæggende viden Sygeforhold: 0,0001% Modtagelige mennesker: børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: cholelithiasis trombose mavesmerter anæmi leukæmi

Årsagen til paroxysmal nattlig hæmoglobinuri hos børn

(1) Årsager til sygdommen

Det antages i øjeblikket, at årsagen til PNH er erhvervet erhvervet hæmatopoietisk stamcelle-genmutation, perifert blod af normale og unormale røde blodlegemer, granulocytter, monocytter og blodplader hos PNH-patienter, hvilket antyder, at unormale celler stammer fra en klon i knoglemarven. Undersøgelsen fandt, at kvinder med heterozygote G6PD-mutationer viste unormale PNH-erytrocytter med et isoenzym, som er placeret på X-kromosomet. Det spekuleres i, at disse unormale celler stammer fra en enkelt stamcelle med ovennævnte isozyme. Denne konstatering og et stort antal undersøgelser i de senere år har stærkt understøttet synspunktet om, at unormale cellepopulationer stammede fra enkelte stamfaderceller. Den nøjagtige årsag til genmutationer i hæmatopoietiske stamceller er stadig uklar. Klinisk kan PNH og aplastisk anæmi transformeres eller co-eksistere. Derfor spekuleres det i, at den mulige patogenese er, at en bestemt mutagen kilde forårsager mutationer i hæmatopoietiske stamceller, plus vira, visse lægemidler og andre faktorer fører til immundysfunktion, hvilket får normale hæmatopoietiske stamceller til at blive beskadiget og reduceret, og mutante hæmatopoietiske stamceller har en mulighed. Spredning og sygdom, denne teori har stadig brug for forskning for at bekræfte,

(to) patogenese

1. Patofysiologi PNH's patofysiologi er hovedsageligt relateret til manglen på en gruppe glycositolphospholipid (GPI) connexin på cellemembranoverfladen, og manglen på GPI-connexin er sekundær til defekten ved GPI-ankersyntese.

(1) GPI-ankersyntese-defekter: næsten alle PNH-patienter har unormalt svin / α-gen (lokaliseret i Xp22), hvilket kan forårsage, at N-acetylglucosamin føjes til phosphatidylinositol, og dermed ikke kan danne en komplet GPI-anker,

(2) GPI-connexinmangel: Det har vist sig, at mindst 15 proteiner i abnorme celler hos PNH-patienter har forskellige grader af mangel, hvilket er tæt knyttet til funktionen af ​​unormale celler. Disse proteiner kan opdeles i komplementære forsvarsproteiner og immunmolekyler. Enzymer, receptorer og granulocytproteiner med ukendte funktioner,

2. Patogenese Det antages i øjeblikket, at hovedårsagen til den øgede følsomhed af røde blodlegemer for at komplementere hæmolytisk aktivitet hos PNH-patienter er, at cellemembranen mangler både CD55- og CD59-membranproteiner, hvilket resulterer i en svækket regulering af aktivering af membranoverfladekomplement. CD55 er også kendt som decay-acceleration. Decasure-accelererende faktor (DAF) kan øge dissocieringshastigheden eller forfaldet af invertasekomplekset Manglen på CD55 på membranen af ​​unormal PNH øger aktiviteten af ​​invertase, hvilket får mere C3 til at afsætte sig på membranen. CD59 kaldes også reaktion. Membraninhibitor af reaktiv lysis (MIRL), som hæmmer interaktionen mellem C8 og C9 under komplementaktivering. CD59-mangel på PNH-erytrocytter kan føre til øget følsomhed af røde blodlegemer for at komplementere hæmolyse; CD59-mangel på unormal blodplader forårsager ikke ødelæggelse af blodplader, men spiller hovedsageligt en rolle i PNH kompliceret med venøs trombose På grund af dysreguleringen i dannelsen af ​​poly C9-komplekser på PNH-blodplader indsættes flere C9-komplekser i membranen. Der produceres mere thromboxan, og unormale PNH-blodplader er især følsomme over for thromboxan, så PNH-patienter er modtagelige Samtidig trombose, mangler af Fcγ-receptor IIIa (CDl6a) hos granulocytter hos patienter med PNH kan gøre patienter modtagelige for infektion, især blodbårne infektioner. Reduktionen af ​​acetylcholinesterase-aktivitet er en af ​​egenskaberne ved denne sygdom, og graden af ​​acetylcholinesterase-aktivitet for PNH-erythrocytter reduceres. Parallelt med sygdommens sværhedsgrad antages det i øjeblikket, at faldet i enzymaktivitet kan være sekundært med erythrocytmembranlipid-abnormaliteter, uafhængigt af hæmolyse, andre proteiner af PNH-celler, såsom CD58, CD14, CDw52, acetylcholinesterase, leukocytalkalisk phosphatase Betydningen af ​​tab af urokinase-receptor og folatreceptor er ukendt 3. PNH-røde blodlegemer er opdelt i tre typer i henhold til følsomheden af ​​røde blodlegemer for at komplementere hæmolyse. PNH-røde blodlegemer kan opdeles i tre typer:

(1) ekstremt følsomme røde blodlegemer: dens følsomhed for at komplementere hæmolyse er 25 til 30 gange den for normale røde blodlegemer.

(2) Moderat følsomme røde blodlegemer: det er 3 til 5 gange mere følsomt over for komplement end normale røde blodlegemer.

(3) Normale røde blodlegemer. Klinisk har ca. 78% af PNK-patienter både (1) og (3) celler, og ca. 9% af begge celler (1) og (2) findes samtidig, og de resterende patienter eksisterer samtidig (2) Og (3) to slags celler, kun meget få patienter (2) celler, sværhedsgraden af ​​kliniske manifestationer er relateret til (1) andelen af ​​cellepopulation, generelt, når (1) celler tegner sig for 20% til 50% Hæmoglobinuri kan forekomme på det tidspunkt, men (2) andelen af ​​celler er høj, de kliniske manifestationer er for det meste lette, og hæmoglobinuri kan muligvis ikke forekomme. Desuden kan andelen af ​​følsomme røde blodlegemer ændre sig med sygdomsudviklingen; Efter flere måneder eller år reduceres andelen af ​​følsomme røde blodlegemer, og tilstanden reduceres eller lindres.

4. Fremkaldelse af hæmolysefaktorer Sygdommen forværres under søvnen Årsagen er ukendt Det antages, at blodgennemstrømningen i væv og organer kan øges på grund af langsom blodgennemstrømning under søvn, hvilket får blod til at blive surt og forårsage hæmolyse. Desuden infektion, især Virale infektioner, medikamenter (såsom aspirin, chlorpromazin, ammoniumchlorid, furantan, jern osv.), Blodoverføring, kirurgi, træthed, traumer osv. Kan fremkalde hemolyse.

Pædiatrisk paroxysmal natlig hæmoglobinuri forebyggelse

Den nøjagtige årsag til erhvervede genetiske mutationer i hæmatopoietiske stamceller er stadig uklar, infektioner, især virusinfektioner, medikamenter (såsom aspirin, chlorpromazin, ammoniumchlorid, furantan, jern osv.), Blodtransfusion, kirurgi, træthed , traumer osv. kan fremkalde hæmolyse, derfor er forebyggelse og behandling af ovennævnte incitamenter befordrende for forebyggelse af sygdomsindtræden.

Pædiatriske paroxysmale nattlige hæmoglobinuri-komplikationer Komplikationer cholelithiasis trombose mavesmerter anæmi leukæmi

På grund af langvarig hæmolyse kan det forårsage kolelithiasis. Interaktionen mellem blodplademembranen og plasmakomplementet af denne sygdom er unormal, hvilket resulterer i hyperkoagulerbarhed i blodet og forårsager trombose. Trombose i nedre ekstremitetsvenen og mesenterisk vene er mere almindelig, og abdominal veneemboli forekommer. Akut mavesmerter som akut mave, hvis portalvenøs emboli kan forårsage portalhypertension eller endda leversvigt, kan langvarig hæmoglobinuri forårsage hæmosiderin i nyrerne, hvilket resulterer i hæmosiderin, langtidshemoglobinuri og jernholdigt blod Luteinuri kan forårsage jerntab i kroppen, hvilket resulterer i jernmangelanæmi på grund af trombocytopeni og unormal funktion, men der er en tendens til blødning, på grund af overdreven langvarig ødelæggelse af røde blodlegemer eller overdreven blodtransfusion kan forårsage gulsot eller hudpigmentering, lever og milt Hævelse, nogle kan have kliniske manifestationer af aplastisk anæmi, og et lille antal patienter kan omdannes til akut leukæmi eller myelofibrosis.

Pædiatrisk paroxysmal nattlig hæmoglobinuri symptomer almindelige symptomer gulsot kold krig hemoglobin urin farve rød sauce eller sojasovs sort urin

Indtræden er langsom, det første symptom er anæmi med forskellig sværhedsgrad. De fleste patienter har hæmoglobinuri. Urinen er sojasovs eller brun, men 25% af patienterne har ingen hæmoglobinuri i løbet af sygdommen.Hæmoglobinuri opstår efter nattesøvn. Når du vågner op, er det tungere, eftermiddagen er lettere, og søvn om dagen kan også forårsage anfald. Episoderne ledsages ofte af kulderystelser, feber, hovedpine, mavesmerter, lændesmerter og andre symptomer. Begyndelsen på hæmoglobinuri varierer meget, og nogle lejlighedsvis forekommer, nogle Hyppige anfald, ofte ledsaget af gulsot, årsagen til anfald er mere almindelig med infektioner, medikamenter, transfusionsreaktioner, træthed og kirurgi kan induceres, mængden af ​​hemolyse er relateret til mange faktorer:

1. Størrelse på unormale kloner Andelen af ​​komplementfølsomme røde blodlegemer i blodcirkulationen varierer meget og spænder fra 1% til 90%. Disse celler risikerer hæmolyse.

2. Graden af ​​abnormitet i røde blodlegemer er også meget forskellig, hvilket er relateret til forskellen i indholdet af komplementforsvarsprotein på cellemembranoverfladen.

3. Graden af ​​komplementaktivering, infektion, transfusionsreaktion osv. Kan forårsage komplementaktivering Karakteristisk søvnhemolyse kan være relateret til komplementaktivering forårsaget af endotoxinabsorption gennem tarmen Langvarig hæmoglobinuri kan forårsage nedsat hæmosiderinaflejring. Årsagen til hæmosiderin, langvarig hæmoglobinuri og hæmosiderin kan forårsage jerntab i kroppen, hvilket resulterer i jernmangelanæmi, nogle patienter har blødningstendens på grund af reduktion af blodplader og deres dysfunktion, såsom Blødning, næseblødninger og hudblødning osv., Hyppig hæmoglobinuri, på grund af for langvarig ødelæggelse af røde blodlegemer eller overdreven blodtransfusion kan forårsage mild gulsot eller hudpigmentering, lever og milt ofte mildt udvidet, nogle patienter kan være i løbet af sygdommen I de kliniske manifestationer af aplastisk anæmi kan et lille antal patienter konverteres til akut leukæmi eller myelofibrosis.

Undersøgelse af paroxysmal nattlig hæmoglobinuri hos børn

1. Blodbilledet er for det meste positiv cellepigmenteret anæmi. Hvis jernmangel kombineres, er det en lille cellehypokrom anæmi. Retikulocytterne øges ofte og undertiden falder; antallet af hvide blodlegemer reduceres ofte, infektionen øges ofte, og blodpladerne reduceres ofte.

2. Knoglemarvs- og knoglemarvskultur Forskellige patienter eller den samme patient kan have forskellige knoglemarvsbilleder i forskellige stadier.De fleste patienter har aktiv knoglemarvshyperplasi, hovedsageligt unge og mellemrøde blodlegemer og sene røde blodlegemer, som er mere almindelige i hæmoglobinuri; Hos et lille antal patienter reduceres eller reduceres knoglemarvshyperplasi Det er mere almindeligt ved hæmoglobinuri. Knoglemarvsjernfarvning er ofte negativ. Efter flere transfusioner eller lav myeloide hyperplasi er knoglemarvsjernet normalt eller forøget. CFU-E kan ofte findes i knoglemarvskultur. Antallet af kolonier med CFU-GM og lignende er mindre end normalt.

3. Urinundersøgelse viste hæmoglobinuri, okkult blodprøve var positiv, og hæmosiderin (Rous-test) var positiv.

4. Speciel hæmolysetest

(1) Syrehemolysetest (Ham-test): Princippet er: PNH unormale røde blodlegemer efter forsuret serum (pH 6,2), let sprængt ved komplement aktivering aktiveret komplementangreb, denne test har stærk specificitet, positiv er Et vigtigt grundlag for diagnosticering af denne sygdom afhænger testens følsomhed af koncentrationen af ​​magnesiumioner i serumet. Hvis koncentrationen af ​​magnesiumioner i serum hæves til 5 mmol / l, kan eksperimentets følsomhed forbedres, men testen er vanskelig at opdage. Små unormale cellepopulationer og røde blodlegemer, der er moderat følsomme over for komplement.

(2) Sukrosehæmolysetest: Dette er en simpel screeningstest. Princippet er, at i saccharoseopløsningen med lav ionkoncentration styrkes bindingen af ​​komplementserum til erythrocyttmembranen, hvilket får manglen på erythrocyttemembranen og får hemoglobinet i de røde blodlegemer til at strømme over. Hemolyse, denne test er mere følsom end syrehemolysetest, men specificiteten er dårlig, såsom megaloblastisk anæmi, immunhæmolytisk anæmi og granulocytleukæmi kan være positiv.

(3) giftfaktorhemolysetest: Dette eksperiment har også en stærk specificitet, følsomheden er stærkere end skinke, lidt værre end svovlvandhemolyseforsøg, princippet er en giftfaktor ekstraheret fra cobra (ingen hemolyse i sig selv) i serum Synergistisk sprænges og aktiveres de unormale røde blodlegemer i PNH og aktiveres ved aktivering af komplementbypasset, og normale røde blodlegemer er det ikke.

(4) Komplementær hæmolysefølsomhedstest: Ved at observere den mængde komplement, der kræves til hæmolyse af antistof-sensibiliserede røde blodlegemer, kan andelen af ​​unormale røde blodlegemer og deres følsomhed over for komplementhæmolyse bestemmes.

5. GPI-connexin-detektion Generelt kan ekspressionen af ​​CD55 og CD59 i blodceller detekteres ved flowcytometri-analyse ved anvendelse af det tilsvarende monoklonale antistof, som har fordelen ved let betjening i granulocytter og blodplader og i disse to cellepopulationer Andelen af ​​unormale celler er større end andelen af ​​unormale celler i røde blodlegemer, som er relateret til den normale levetid for unormale granulocytter og blodplader i blodcirkulationen. Generelt er CD59-mangel den mest almindelige, og CD16a-mangel er den mindst almindelige. Det antages i øjeblikket, at detektering af granulocytter Eller GPI-bundet protein på erytrocytter er meget følsom, specifik og pålidelig. Rutinebillederundersøgelser, såsom røntgenbillede af brystet, B-ultralyd, opmærksomhed på lungeinfektion, galdesten og lever, splenomegali osv., Kan angiografi findes Venøs trombose, CT-undersøgelse i hjernen kan finde cerebral trombose.

Diagnose og diagnose af paroxysmal nattlig hæmoglobinuri hos børn

Diagnose

I henhold til de kliniske manifestationer af hæmolytisk anæmi er hæmoglobinuri og syrehemolysetest positive, kan diagnosticeres, til manifestation af hyperplastisk anæmi, og beviset for hæmolyse er ikke indlysende, behov for opfølgningsobservation for at bekræfte diagnosen, Kinas nuværende PNH-diagnostiske kriterier og De diagnostiske kriterier for aplastisk anæmi-PNH-syndrom er som følger.

1.PNH diagnostiske kriterier

(1) Kliniske manifestationer: på linje med PNH.

(2) Laboratorietest: Skinketest, siruptest, giftfaktorhemolysetest, okkult urinblod (eller urinhæmosiderin) og andre eksperimenter kan diagnosticeres, hvis en af ​​følgende betingelser er opfyldt:

1 eller flere positive.

2 er en positiv, men skal have følgende forhold: mere end to positive eller en positive, men operationen er normal med en negativ kontrol, resultaterne er pålidelige, øjeblikkelig gentagelse er stadig positiv; der er andre direkte eller indirekte bevis på hæmolyse, der er en positiv hæmoglobin Urinarisk udseende; kan udelukke anden hemolyse, især arvelig sfærocytose, autoimmun hæmolytisk anæmi, glukose-6-phosphatdehydrogenase (G-6-PD) -mangel og paroxysmal kold hæmoglobinuri .

2. Diagnostiske kriterier for aplastisk anæmi-PNH-syndrom til omdannelse af aplastisk anæmi til PNH eller omdannelse af PNH til aplastisk anæmi, eller begge af sygdommens karakteristika, er aplastisk anæmi-PNH-syndrom, hvilket indikerer, at de to sygdomme forekommer i rækkefølge, eller Når der er to karakteristika ved sygdommen, som er de vigtigste kliniske manifestationer, kan syndromet opdeles i fire tilfælde, og dem, der kan skilles, skal markeres:

(1) Aplastisk anæmi-PNH: Henviser til den oprindelige bekræftelse af aplastisk anæmi (snarere end den tidlige diagnose af PNH), der omdannes til en bestemmbar PNH. Udførelsen af ​​den aplastiske anæmi er ikke åbenbar.

(2) PNH-Aplastic Barrier: Henviser til den oprindelige positive PNH (i stedet for den fjerde kategori nedenfor), der omdannes til en klar aplastisk anæmi, og PNH's ydeevne er ikke indlysende.

(3) PNH med aplastisk anæmiegenskaber: Det betyder, at de kliniske undersøgelser og laboratorieundersøgelser indikerer, at tilstanden stadig er PNH-baseret, men ledsaget af et eller flere steder med lav knoglemarvs hyperplasi, megakaryocytter, reticulocytter er ikke forøget, osv. Hindring udøver.

(4) Aplastisk anæmi med PNH-egenskaber: Kun kliniske undersøgelser og laboratorieundersøgelser viste, at den syge person hovedsageligt var aplastisk anæmi, men testresultaterne med PNH var positive.

Differentialdiagnose

Sygdommen skal differentieres fra aplastisk anæmi, autoimmun anæmi, myelodysplastisk syndrom (MDS), ernæringsmæssig megaloblastisk anæmi og andre årsager til hæmoglobinuri, generelt baseret på det kliniske og laboratorium for hver af de ovennævnte sygdomme Det er ikke svært at identificere egenskaberne ved undersøgelsen. Hvis knoglemarvshyperplasi af aplastisk anæmi er lav, og de unormale røde blodlegemer som PNH kan påvises, eller de kliniske manifestationer af PNH og laboratorieundersøgelser er lave, er knoglemarvshyperplasien lav, og den aplastiske anæmi-PNH-syntese bør mistænkes. Nogle patienter med MDS kan også have unormale blodlegemer, der ligner PNH, men deres grundlæggende egenskaber og udvikling af sygdommen domineres stadig af MDS, og typisk hæmoglobinuri eller PNH vises sjældent.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.