Pædiatrisk arvelig sfærocytose

Introduktion til pædiatrisk arvelig sfærocytose Hereditær sfærocytose (HS) er en arvelig hæmolytisk sygdom forårsaget af unormalitet af medfødt erytrocytmembranprotein. Dets vigtigste træk er, at der ses mere små sfæriske røde blodlegemer i det perifere blod. Klinisk, anæmi, gulsot, splenomegali, sfærocytose i blodet, sygdomsforløbet er kronisk anæmi og ledsaget af gentagen akut hæmolyse som det vigtigste træk. Det er nu klart, at HS er en arvelig sygdom forårsaget af abnormiteter i erytrocytmembranproteinet. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% Modtagelige mennesker: børn Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: gallesten

Årsager til pædiatrisk arvelig sfærocytose

(1) Årsager til sygdommen

Den væsentligste årsag til hæmolyse ved denne sygdom er erythrocyttmembran abnormalitet forårsaget af medfødt erythrocytmembranproteinmutation. De molekylære genetiske abnormiteter af HS inkluderer hovedsageligt manglen på kombination af ankyrin og membran-kontraktilt protein, manglen på 3 proteiner, manglen på enkle membran-kontraktile proteiner og 4.2. Proteinmangel, den mest almindelige kombination af ankyrin og membran-kontraktilt protein, kan forårsage, at den lodrette interaktion mellem membranskelettet og membranen svækkes, så membranlipid-dobbeltlaget bliver ustabilt og nogle lipider Den spirende form danner vesikler og går tabt, erytrocytmembranens overfladeareal reduceres, og til sidst danner de røde blodlegemer en lille sfærisk form. Derudover har HS-røde blodlegemer (især røde blodlegemer, der passerer gennem milten) en vis grad af dehydrering og abnormitet i monovalent ionpermeabilitet, som også kan I relation til membranskelettedefekter på grund af den lave volumenreserve af sfæriske celler reduceres deformationsegenskaberne således, og det er vanskeligt at blive opsolvet og ryddet i miltmargen ved miltmikrocirkulationen med en diameter, der er meget mindre end sig selv, i milten, Det kan skyldes, at de røde blodlegemer er fanget i miltenmargen i lang tid, de røde blodlegemer ATP produceres utilstrækkeligt, og pH-værdien sænkes for at gøre den røde fine Cellerne er mere sandsynligt, at de bliver sfæriske. Desuden er det på grund af den relative mangel på ATP i sygdommens røde blodlegemer svækket, at røde blodlegemer har fjernet calcium, og der afsættes calcium på cellemembranen for at gøre membranen hård, så det er mere sandsynligt, at det bliver brudt i milten og mere ubrudte røde blodlegemer. Efter miltcirkulationen øges skrøbeligheden yderligere, den sfæriske form er mere åbenlyst, og det er let at blive ødelagt i milten. Eksperimentet beviser, at graden af ​​korrektion af anæmi efter splenektomi er relateret til den oprindelige mangel på erytrocytmembran-kontraktilt protein, og det kontraktile protein er normalt 70%. Postoperativ anæmi kan korrigeres fuldstændigt; for normale 40% til 70% kan der opnås kompensation. <Normale 40% af patienterne har stadig anæmi efter operationen, heldigvis <40% af tilfældene er ofte recessive genetiske patienter, klinisk sjældne.

(to) patogenese

1. Patofysiologi

(1) Ændring i kationindhold og permeabilitet: Udveksling af stoffer i og uden for de røde blodlegemer skal passere gennem cellemembranen. Koncentrationerne af uorganiske ioner og sukkerarter inden i og uden for de røde blodlegemer varierer meget. Deres transport har deres egne mekanismer. Normale røde blodlegemer opretholder celler gennem Na / K-pumpen. I det normale Na / K-normale forhold pumpes 3 Na-pumpe ud af cellen og 2 K hver gang Na / K-pumpen påføres, så de røde blodlegemer er i en tilstand af højt kalium og lavt natrium og HS-røde blodlegemer, især fra De røde blodlegemer opsamlet af milten har unormal dehydrering og unormal permeabilitet for monovalente ioner, hvilket antages at være et resultat af mangel på skeletprotein. Vejen til selektiv tab af kalium og vand aktiveres for at forårsage unormal dehydrering af celler, såsom relativt lav pH og oxidation af milten. Beskadigelsen af ​​virkningen og kontakten af ​​røde blodlegemer i milten med makrofager til frembringelse af iltfrie radikaler kan stimulere K / Cl-koblingsindretningen. I HS røde blodlegemer er aktiviteten af ​​Na / K-pumpen, der regulerer det intracellulære natrium- og kaliumindhold, hyperaktiv, Da hver 2 kaliumatomer transporteres ind i cellen, og 3 natriumatomer presses ud af cellen, vil pumpens funktion forårsage dehydrering af de røde blodlegemer for at forhindre røde blodlegemer hævelse, ødelæggelse og protein. 4.2 Mangel på HS-røde blodlegemer har en forøget aniontransport, mens spectrin, ankyrin eller bånd 3 mangelfulde HS-røde blodlegemer anionlevering er normal eller levering er reduceret.

(2) Opbevaring af ikke-deformerede sfæriske røde blodlegemer i milten: Betydningen af ​​den patofysiologiske mekanisme af milten i patogenesen af ​​HS er velkendt. Der er to faktorer i den selektive ødelæggelse af HS-røde blodlegemer af milten: den ene er den dårlige deformerbarhed af HS-røde blodlegemer, og den anden er milt vaskulære system. Den unikke anatomiske struktur fungerer som et "mikrocirkulationsfilter". Forholdet mellem overfladeareal og volumen af ​​røde blodlegemer reduceres på grund af tab af overflademateriale, hvilket resulterer i dårlig deformerbarhed af røde blodlegemer, som er den vigtigste faktor i patogenesen. Normale discoidceller har en rig overflade, hvilket tillader De røde blodlegemer deformeres og passerer gennem den smalle mikrocirkulationskanal, mens de HS-røde blodlegemer mangler denne deformerbare ekstra overflade. Deformerbarheden er værre, fordi dehydrering af cellerne forværres yderligere. Hoveddelen af ​​de røde blodlegemer i milten er væggen i sinus sinus fra milten. Blodet fra den røde milttråd går ind i den venøse cirkulation. I rottenes milt er porernees længde og bredde henholdsvis 2 til 3 um og 0,2 til 0,5 um, hvilket er ca. halvdelen af ​​diameteren af ​​de røde blodlegemer. Elektronfiberfotografierne af miltprøverne viser kun en meget lille mængde. HS-røde blodlegemer passerer gennem dette sted, så anatomi kan observeres i den resekterede milt Ikke-deformerede position spherocytosis rød pulp aflejret i den røde overbelastning pulp tykkere.

(3) Regulering og ødelæggelse af røde blodlegemer ved milt: Røde HS-blodlegemer vil lide yderligere skade, når de tilbageholdes af milten på grund af tab af overfladeareal og celletæthed. Det er bevis på, at røde blodlegemer bevæger sig ud af milten under milten. Disse er blevet behandlet med milt. Røde blodlegemer vender tilbage til blodcirkulationen, og denne del af cellepopulationen kan påvises ved osmotisk skrøbelighed. Efter splenektomi forsvinder disse røde blodlegemer og tidligt ved at simulere miltbetingelser (inklusive lav pH-værdi, kan isolerede røde blodlegemer være i kontakt med reticuloendothelial-systemet osv.) In vitro-kulturundersøgelser af HS-erytrocytter viste, at manglen på sukker og manglen på intracellulær ATP ikke var årsagen til HS-erytrocyttødelæggelse i milten Effekten af ​​miltbetingelser viste kumulativ skade, og den gennemsnitlige tid for HS-røde blodlegemer, der opholdt sig i miltsnoren I 10 til 100 minutter tilbageholdes kun 1% til 10% af blodet, der flyder gennem milten, midlertidigt i milten og fyldes med milten, og de resterende 90% af blodet flyder hurtigt ind i den venøse cirkulation. Selvom HS-røde blodlegemer hovedsageligt tilbageholdes og ødelægges i milten, er HS-celler også I andre perifere organer udløser overfladen af ​​HS-røde blodlegemer ændringer fagocytosen i retikuloendotel-systemet. Systemet er stadig uklart. En vej kan være ødelæggelse af phospholipider i lipid-dobbeltlagsstrukturen, hvilket fører til den laterale eksponering af phosphatidylserin, hvilket fremmer vedhæftningen af ​​røde blodlegemer til det reticuloendotheliale system, hvilket forårsager ødelæggelse af andre organer uden for milten, skønt phospholipider Fordelingen i de to lipid-dobbeltlag er normal hos de fleste HS-patienter, men der er unormale ændringer i fordelingen af ​​phospholipider hos nogle patienter med svær HS.Der er også en hypotese om, at de terminale HS-røde blodlegemer, der behandles med milt, ikke har nogen phospholipider. Ensartet forekomst.

2. Molekylær mekanisme

Membranen til normale røde blodlegemer er en asymmetrisk phospholipid dobbeltlagsstruktur med ikke-esterificeret indsættelse af cholesterol og glycolipid.Det ydre lag af membranen er cholinphospholipid (phosphatidylcholin også kaldet lecithin og sphingomyelin), og det indre lag er aminosyrephospholipid. (phosphatidylaminoethanol og phosphatidylserin), erythrocytmembranen indeholder også asymmetriske proteinkomponenter, alle glycoproteiner udsættes for den ydre overflade af membranen med røde blodlegemer antigener og receptorer eller transportører, den samlede membranproteinpenetration eller Krydser lipid-dobbeltlaget, interagerer med kernen i det hydrofobe lipid og stram binder erytrocytmembranen, danner et uafhængigt proteinnetværk en lodret og horisontal interaktion med det integrerede membranprotein og lipid-dobbeltlag, hvilket membranskelettet inkluderer Spektrinet (eller kontraktilt protein, der yderligere er opdelt i α- og ß-spektrin), ankyrin (inkyrin), protein 4.1, protein 4.2 og actin, HS er klassificeret i følgende fem undertyper: enkelt spektrin-delmangel Manglen på en forbindelse mellem spektrinet og ankyrinet, manglen på en 3 del, manglen på protein 4.2 og andre almindelige mangler.

(1) Partiel spektrin partiel mangel: enkelt spektrin partiel mangel inklusive α-spektrin og ß-spektrin, et stort antal literaturer har bekræftet ß-spektrin hos patienter med dominerende genetisk HS manglende spektrinmangel Gen (SPTB) -mutationer findes, med en undtagelse, beta-spektrinet Houston har vist sig at være en rammeskiftmutation i nogle familier, disse mutationer er lokaliserede, er forskellige individuelle familier og kan være forbundet med beta-spektrin Relateret til akkumulering af reduceret mRNA er ß-spektrin Kissimmee en punktmutation i et stærkt konserveret område af ß-spektrin lokaliseret til interaktion med protein 4.1, et begrænset protein 4.1 og spektrin til actin Dysfunktionen af ​​bindingerne forbedrer derfor dens begrænsende funktion ved at behandle de røde blodlegemer i kredsløbet med reduktionsmidler Disse røde blodlegemer er rige på reduceret glutathion, og reduktionen af ​​spektrin / protein 4.1 er et ikke-funktionelt udtryk, enkelt blod. Hos patienter med ikke-dominerende genetisk HS, der mangler billedprotein, er en mangel på α-spektrin.I normale røde blodlegemer er mængden af ​​α-spektrinsyntese meget højere end β-spektrin, α-spektringenet (SPTA1). Varianter medføre reduceret α- spektrin proteinsyntese, da α- β- spektrin end spektrin proteinsyntese.

Der er således en normal mængde spektrin-heterodimer-kombination i membranen, derfor kan en normal alfa-spektrin og en defekt alfa-spektrin allel være asymptomatisk, ren Zygot eller kompleks heterozygot a-spektrinmangel HS-individer vil være svære HS-patienter, Wichterle et al. Rapporterede et tilfælde af heterozygot a-spektrinmangel i alvorlige HS-tilfælde med to forskellige a- Spektrin-genet er mangelfuldt, og der er en splejsningsdeletion forbundet med den opstrøms intervenerende sekvensmutation (αLEPRA) på den ene allel; en anden genmutation i den anden allel, dvs. aPRAGUE, αLEPRA-allelen Fremstiller et 6 gange mindre korrigeret serotype alpha spectrin transkript end det normale allel, og yderligere undersøgelser har vist, at mange ikke-dominerende spektriner mangler HS, αLEPRA og αBug Hill (i αII-domænet) Koblingen af ​​et aminosyresubstitueret domæne er ubalanceret, så alpha-LEPRA-allelen er forbundet med andre alfa-kontraktør-mangelfulde heterozygote individer, hvilket resulterer i en markant globulin-mangel globular erythrocyttforøgelse. Hemolytisk hæmolytisk anæmi ved anvendelse af pulsmærkede BFU-E-studier viste, at alfa-spektrinsyntese i nogle dødelige eller næsten fatale HS'er med alvorlig spektrinmangel (ca. 26% af normale komponenter) Selvom det molekylære grundlag af disse defekter er uklart, er der mødre med en mildt dominerende HS og en fars historie med en lille stigning i osmotisk skrøbelighed og normal hæmatologi, hvilket antyder mindst to genetiske defekter Muligheden for enkle heterozygoter.

(2) Mangel på binding af spektrin til ankyrin: Den biokemiske manifestation af manglen på binding mellem spektrin og ankyrin blev først foreslået af Coetzer et al i 1988, og ankerprotein repræsenterer det vigtigste forbindelsespunkt mellem spektrin på membranen. Selvom syntesen af ​​spektrin er normal, er det ikke overraskende, at ankyrinmangel er ledsaget af en tilsvarende andel af spektrinreduktion F.eks. Betapektrinsmutant HS, de fleste ankyrindefekter hører til mRNA-akkumulering. Reduktion af relaterede punktmutationer, bortset fra ankyrin Florisnopolis, som er forbundet med svær HS, som det fremgår af HS-patienter fra tre forskellige genetiske baggrundsfamilier, 15% til 20% af ankyrinerne rapporteret i den aktuelle rapport Genmutationen (ANK1) er en de novo-mutation, og der findes en parental mosaik-ankyrin-mutation i to familier, hvorfor der er tilfælde med forskellige kliniske symptomer i den samme HS-familie, herunder sletning af ankyringenet. Eller atypiske HS-tilfælde med fortrængte karyotypiske abnormiteter er også rapporteret. I en patient resulterede deletion af alle ankyrin-gener på kromosom 8 i en stor gap-deletion, anker Hvid deletion kan være typisk symptomer spherocytosis, mental retardering, og en del af en typisk flade støder op til genet for at reducere gonadefunktion syndrom.

(3) Delvis mangel på bånd 3-protein: mangel på 3 proteindele fundet hos patienter med let, moderat dominerende HS, ledsaget af svampelignende eller pincer-formede røde blodlegemer, hvoraf de fleste er forbundet med protein 4.2-mangel, indtil videre fundet Næsten 50 forskellige bånd 3-mutationer er forbundet med HS. Disse mutationer strækker sig over bånd 3 i det cytoplasmatiske område og membranspaltningsregionen og homozygot med 3 mutationer (med 3Coimbra) kan forårsage dødbringende eller næsten dødbringende HS Med føtalt ødem, metabolisk acidose og svær anæmi, der er forbundet med et fuldstændigt fravær på 3 og en mangel på protein 4.2, er allelen, der påvirker 3-proteinet (SLC4A1), blevet identificeret, og når 3-proteinmutationen kontinuerligt arves, vil den forværres. Bånd 3-mangel og forværring af de kliniske symptomer på sygdommen, nogle tilfælde med 3 mangel på HS, reticulocytter faldt, dette tilfælde med 3 syntese og mRNA niveauer er normale, men findes også i nogle tilfælde med 3 protein Stabilisering, mekanismen, der forårsager sletning af bånd 3. er uklar. Mekanismen for hypotese er: at svække forbindelsen mellem bånd 3-protein og ankyrin, hvilket resulterer i manglen på initialt band 3-protein eller ankyrin, eller mangler en "del" med en kombination af 3 på membranen. Nogle bands 3 patienter med HS-mangel, bånd 3-genekspression kan reduceres, eller en bånd 3-mutation kan interferere med den intrinsiske fælles transkriptionelle indsættelse af bånd 3 i den endoplasmatiske retikulummembran, eller hindre translokering af bånd 3 til protoplastmembranen, og nogle med 3 mutationsklynger Sorbitol-fedtsyreesterregionen (span) i membranen, sorbitanfedtsyreesterregionen (span) -regionen i disse membraner erstatter en lang række konserverede argininer, som alle er lokaliseret til den cytoplasmatiske transmembrane helix. I slutningen blev retningen af ​​det transmembrane sorbitol-fedtsyreesterfragment opretholdt. Det spekuleres i, at dette fænomen kan være, at mutantbåndet 3 ikke er foldet efter syntese, indsat i det endoplasmatiske retikulum, og DS-PAGE bruges til at studere det hurtigt bevægende bånd 3 og viste sig at have 3 sukkerarter. Defekter ved post-translationel oversættelse såvel som hurtigere migration af glycophorin A er involveret i bånd 3-glycosylering, og dets nøjagtige molekylære defekter og rolle i patogenesen hos disse patienter er uklar.

(4) Protein 4.2-mangel: I Japan er den recessive genetiske HS for protein 4.2-genet (EPB42) -mutation meget almindelig. Disse tilfælde har en tendens til at være homozygot. Proteinet 4.2 i deres erytrocytmembran er næsten fuldstændigt slettet, og de røde blodlegemer, der mangler protein 4.2, kan også bruges. Der er en mangel på ankyrin og bånd 3-protein, og nogle få rapporter har vist, at protein 4.2 mangler koblingen af ​​protein 4.2 til membran på grund af ændringer i det cytoplasmatiske område band 3. Disse ændringer inkluderer spekulative steder for protein 4.2 og bånd 3. Det er rapporteret i litteraturen, at hos to patienter med kompleks homozygot HS med mangel på 3 har erythrocyttmembranen en delvis bånd 3-mangel og en total protein 4,2-mangel, da andre mutantbånd 3 (med 3Fukuoka) indeholder en bånd 3-protein 4.2-interaktion. Mutation af regionen, hvor man spekulerer i, at et mutantbånd 3-protein (med 3Okinawqa), der forbinder alle tilgængelige proteiner 4.2 på erythroid progenitorceller, på grund af manglende evne til 3Okinawqa til at indsætte i erythrocyttmembranen, nedbrydes 3Okinawqa-protein 4.2-komplekset, hvilket forårsager ovenstående fænotype.

3. Det molekylære grundlag for manglen på overfladeareal

De iboende egenskaber ved arvelige sfæriske, røde blodlegemer er ustabile, såsom frigivelse af lipider i fravær af adenosintrifosfat (ATP) eller celleinduceret eksponering for nødskær og tabet af membranmateriale gennem 0,2-0,5 um spektrinholdigt protein. Frigivelsen af ​​små vesikler i membranens membran, som kan bekræftes ved stigningen i osmotisk skrøbelighed in vitro-kultureksperimenter, tabet af membranmateriale er resultatet af manglen på et bestemt overfladeareal af membranen, i fravær af enkelt spektrin eller spektrin og anker I tilfælde af proteindefekt mangler mangler overfladearealet en lipid-dobbeltlagsmembran, der ikke passer sammen under cytoskeletproteinet. Skeletproteinet fra normale røde blodlegemer danner et undermembranlag tæt på et enkelt molekyle, der optager mere end halvdelen af ​​membranoverfladen. Derfor spektrin Manglen på dette netværk reducerer netværkets tæthed. Som et resultat understøtter skeletproteinet frigivet fra mikrovesiklerne i cellen ikke direkte regionen af ​​lipid-dobbeltlagsmembranen. I tilfælde af HS med 3 proteinmangel kan to hypotetiske veje føre til overfladearealer. Tab (figur 2), en mekanisme, der består af bånd 3-proteintab fra cellen på grund af mange gange band 3-proteinet spænder over lipid-dobbeltlagsmembranen Den væsentlige mængde "grænse" lipider frigøres sammen med båndproteinet, hvilket resulterer i en mangel på overfladearealer. En anden mulig mekanisme er dannelsen af ​​en zone i membranen uden strimler 3, som igen danner en stor boble af membranen. Formen af ​​vesikler frigøres fra cellen. Denne hypotese er baseret på opdagelsen af, at sammenklyngen af ​​partiklerne i det resterende billede af cellemembranen (hovedkomponenten i bånd 3-proteinet) fører til dannelse af membranlipidvesikler snarere end mikropartikler. Bevis kommer fra en model med en knockout-mus, der mangler røde blodlegemer med 3 instinktivt adskiller vesikler, hvilket resulterer i svær sfærocytose og hæmolyse.

4.HS og ikke-røde kliniske manifestationer

I de fleste HS-tilfælde er kliniske manifestationer begrænset til et enkelt erythroid-system, muligvis på grund af ikke-røde kopier af erythrocytmembranproteiner (såsom spektrin og cytoskeletale proteiner), der kodes af uafhængige gener eller af visse proteiner (f.eks. Protein 4.1, - spektrin og cytoskeletale proteiner er underordnet vævsspecifik selektiv splejsning, men der er undtagelser, der rapporterer, at individuelle HS-familier har kombineret neuronal segregering eller muskel abnormiteter i rygmarvsdegeneration, kardiomyopati eller hukommelsestab, erytrocytt cytoskeletale proteiner og Beta-spektrin er også til stede i muskelhjernevæv og rygmarv, hvilket øger sandsynligheden for, at disse tilfælde mangler et af disse proteiner. Denne hypotese vil blive yderligere bekræftet af HS-modellen af ​​nb-mutante mus, homozygote nb / nb-mus Den alvorlige HS, der er forbundet med manglen på spektrin og det basale molekylære defekte skeletprotein, udviklingen af ​​sygdommen kan blive et neurologisk syndrom, der er konsistent med degenerationen af ​​cerebellum Purkinje-celler, Purkinje-celler udtrykker normalt erytrocytcytoskeletalt protein, og udtrykket i nb / nb-mus er Nedsat mangel på bånd 3 bekræftes også hos patienter med autosomal dominerende distal renal tubulær acidose, diverse Tilfælde med subband 3-genmutationer har normal renal forsuring og unormale røde blodlegemer, og to bånd med 3 mutationer, nemlig R589H og S613F, er forbundet med nedsat forsuring af nyrerne og normale røde blodlegemer, og det er rapporteret, at de skyldes mutationer i bånd 3-mRNA-behandlingen. To tilfælde af Hs-familie med svækket renal forsuring med 3Pribram og 3Okinawqa, i disse tilfælde forbliver den nøjagtige patogenese af renal tubular acidosis uklar.

5. Arvelig

Baseret på den ikke-enhedsmolekylære basis af HS, spekuleres det i, at HS-genet kan opdeles i adskillige kromosomændringer.I øjeblikket er de fundne kromosomale abnormaliteter abnormiteter på 1, 8, 14, 15 og 17, og α-spektrin er relateret til 1 Kromosom, kromosom 8 er forbundet med ankyrin, kromosom 14 er forbundet med ß-spektrin, kromosom 17 er forbundet med protein 3, og kromosom 15 er forbundet med protein 4.2. HS-patienter (ca. 75%) er autosomalt dominerende, et lille antal patienter er ikke-dominerende arv, denne del af sagen kan tilskrives genetiske mutationer, placeringen af ​​mutationen i CpG-dinucleotid, hvilket resulterer i en lille sletning på stedet Eller indsættelse, som også kan danne autosomal recessiv arv. Det er rapporteret, at nogle patienter med delvis recessiv HS er forbundet med svær hæmolytisk anæmi. Disse patienter er hovedsageligt tilbøjelige til manglen på erythrocyttespektrin, der hovedsageligt er α- Manglen på spektrin, en anden del af recessive arvelige patienter med protein 4.2-mangel, manifesteret som mild hæmolyse, røde blodlegemorfologier er oral og oval, meget få tilfælde er homozygote, der viser svær hæmolytisk anæmi Nogle patienter kan være dødelig efter hæmolyse, og deres symptomer er milde eller asymptomatiske forældre, HS kan indtræden i form af familie, men sådanne tilfælde er sjældne klinisk, kan disse fænomener forklares med følgende punkter:

1 mangel på variabel penetrance.

2 Nyfødte mutationer eller recessiv arv forekommer i familien.

3 Modifikation af alleler, der påvirker membranproteinekspression, resulterer i variation i kliniske manifestationer i familien.

4 mangel på vævsspecifik mosaik-type.

Pædiatrisk arvelig sfærocytosisforebyggelse

Sygdommen er en autosomal dominerende arvelig sygdom, de forebyggende foranstaltninger er de samme som arvelige sygdomme, og forebyggelsen bør være fra præ-graviditet til prenatal.

1. Førægteskabelig medicinsk undersøgelse: Præparater og indhold af førægteskab inkluderer hovedsageligt serologisk undersøgelse (såsom hepatitis B-virus, treponema pallidum, HIV), reproduktionssystemundersøgelse (såsom screening for livmoderhalsbetændelse), generel fysisk undersøgelse (såsom blodtryk, elektrokardiogram) og undersøgelse af sygdomsfamilien. Historie, personlig medicinsk historie osv. Gør et godt stykke arbejde i rådgivning om genetisk sygdom. Førægteskabelig medicinsk undersøgelse spiller en positiv rolle i forebyggelsen af ​​fødsler.

2. Gravide bør undgå skadelige faktorer så meget som muligt, herunder væk fra røg, alkohol, stoffer, stråling, pesticider, støj, flygtige skadelige gasser, giftige og skadelige tungmetaller.

Pædiatriske arvelige sfærocytosekomplikationer Komplikationer galdesten

Anæmi kan forekomme på ethvert stadie af sygdommen:

1. Hemolytisk krise: De mest almindelige, milde symptomer, ofte ingen signifikant klinisk betydning, sygdomsforløbet er selvbegrænsende, generelt sekundært til en række infektioner forårsaget af mononukleart makrofagsystem fungerer forbigående forbedret.

2. Aplastisk krise: sjældne, alvorlige symptomer, kan være livstruende, har ofte brug for blodoverføring, kliniske træk ved lav knoglemarvs-erythroid-hyperplasi, antallet af reticulocyt er faldet, krisen er generelt forårsaget af parvovirus B19-infektion, parvovirus B19 Det kan invadere erythroid progenitorceller og hæmme dens spredning og differentiering. Tegnene på parvovirus B19-infektion er influenzalignende syndrom og kindskyllingssyndrom (udtrykt som rødt makulopapulært udslæt i ansigt, bagagerum og lemmer).

3. Risikecelleanæmi-krise: Når udbuddet af folsyre i kosten er utilstrækkelig, eller kroppens behov for folsyre øges, såsom gentagen hæmolyse, graviditet osv. Uden rettidig tilskud, kan der forekomme megaloblastisk anæmi.

4. Galdeblæresten: Mere end halvdelen af ​​HS lider af gallesteinsvejr af bilirubin, den højeste forekomst er 10 til 30 år gammel (55% til 75%). Hyppigheden efter 30 år er den samme som for den almindelige befolkning, og hyppigheden af ​​børn under 10 år Satsen er mindre end 5%, og den yngste patient er kun 3 år gammel.

Pædiatrisk arvelig sfærocytosesymptomer almindelige symptomer erytrocytose gulsot hepatosplenomegaly hæmolytisk anæmi alle blodstrømmens organer langsomt

De kliniske manifestationer er signifikant heterogene. Alderen for begyndelse og sværhedsgraden af ​​sygdommen varierer meget. HS er mere almindeligt hos børn eller børn, fra asymptomatisk til livstruende anæmi og alvorlig i nyfødt eller spædbarn. Beijing børnehospital Blandt de 170 tilfælde forekom 139 tilfælde inden for 5 år gammel, svarende til 82%, og halvdelen af ​​dem var inden for 1 år. De kliniske manifestationer af forskellige familier kan variere meget. Forskellige patienter i samme familie har ofte den samme alvorlighed. I henhold til kliniske manifestationer kan HS opdeles i 4 typer: asymptomatiske bærere, lette HS, typisk HS og tung HS, de fleste af børnene er dominerende arvelige, de kliniske manifestationer er mild til moderat anæmi; meget få børn er recessive Genetiske homozygote eller alleler er muterede, kliniske manifestationer af svær HS, anæmi, gulsot og hepatosplenomegali er de mest almindelige kliniske manifestationer af HS, tre eller sameksisterer, eller forekommer alene, Beijing børnehospital indlagt 170 I HS udgør 169 tilfælde (99%) af anæmi, 133 tilfælde (78%) gulsot, 155 tilfælde (91%) lever og 168 tilfælde (99%) splenomegali de fire største manifestationer af denne sygdom. Mild til moderat anæmi, moderat splenomegaly og intermitterende gulsot, nogle få ( 25%) HS milde symptomer, selv om der hæmolyse, men på grund af knoglemarv kompenserende erythroid hyperplasi.

Generelt er der ingen anæmi, ingen eller kun mild gulsot, ingen eller mild splenomegali. Disse patienter opdages kun, når en familieundersøgelse eller en bestemt årsag medfører forværring af røde blodlegemer, den mest almindelige årsag er infektion, anstrengende fysisk styrke Aktiviteter kan også forværre hæmolyse, meget få HS kan forekomme livstruende hæmolyse, har brug for regelmæssig blodoverføring, vækst og udvikling kan også blive påvirket, langtidsanæmi, på grund af knoglemarvshyperplasi, knoglemarvskavitet udvidet, frontal knogler og skinneben udstikkende, nyfødt Sygdommens begyndelse, forekomsten af ​​gulsot er ca. 50%, forekommer ofte inden for 48 timer efter fødslen, og bilirubin-encephalopati kan forekomme på grund af hyperbilirubinæmi. Efter den neonatale periode er gulsot stort set let og intermitterende. Anfald, træthed og infektion kan fremkalde eller forværre gulsot.

Undersøgelse af pædiatrisk arvelig sfærocytose

Blodbillede

Mild, moderat eller svær anæmi kan forekomme uden anæmi. Reticulocytter steg med 5% til 20%, de laveste 2% og også højere end 20%. Antallet af hvide blodlegemer er normalt eller lidt øget og kan stige i tilfælde af hæmolytisk krise. Antallet af blodplader er normalt. I tilfælde af aplastisk krise forværres anæmi, og endda fuldblodceller reduceres, og reticulocytter reduceres også. Morfologi af røde blodlegemer: små kugleformede røde blodlegemer kan ses ved mikroskopisk undersøgelse af blodudstrygning (fig. 3) Antallet af disse celler varierer, svarende generelt til 20% til 30% af røde blodlegemer og kun 1% til 2%. Det er kendetegnet ved en lille cellediameter (6,2 til 7,01 um) og en forøget tykkelse på 2,2 til 3,4 um (normalt 1,9 til 2,0 um), og cellelegemet er lille og farvet dybt uden et centralt let farvet område og en dobbelt konkav skiveform. Små sfæriske røde blodlegemer er begrænset til modne røde blodlegemer, og nukleare røde blodlegemer og reticulocytter er normale i morfologi. I kraftig HS kan der ses blodudstrygning ud over et stort antal små sfæriske røde blodlegemer, såvel som mange spinøse røde blodlegemer. MCV reduceres kun lidt, og MCHC øges.

2. Morfologi af røde blodlegemer

Der kan ses blodudstrygning i små sfæriske røde blodlegemer, antallet af disse celler varierer, svarende til generelt 20% til 30% af røde blodlegemer, og kun 1% til 2%. Det er kendetegnet ved lille cellediameter (6,2 ~ 7,0μm) og tykkelsesforøgelse på 2,2 ~ 3,4μm (normalt 1,9 ~ 2,0μm), lille cellelegeme og dyb farvning, intet centralt lysfarvet område og dobbelt konkav diskform. Små sfæriske røde blodlegemer er begrænset til modne røde blodlegemer, og nukleare røde blodlegemer og reticulocytter er normale i morfologi. I kraftig HS kan der ses blodudstrygning ud over et stort antal små sfæriske røde blodlegemer, såvel som mange spinøse røde blodlegemer.

3. Knoglemarv

Spredning skyldes hovedsageligt spredning af midterste og sene erytrocytter. Dårlig hyperplasi i aplastisk anæmi, synlige enorme tidlige røde blodlegemer, splenektomi er en sikker og effektiv metode til behandling af pædiatrisk arvelig sfærocytose. Operationsalderen passer til aldersalderen. For tidlig milt kan påvirke kroppens immunfunktion og er tilbøjelig til alvorlige infektioner. Hvis anæmien imidlertid er alvorlig, påvirker barnets vækst og udvikling eller "katastrofekrisen" ofte. Overvej en tidligere operation. Efter splenektomi kan stigningen i gulsot og reticulocytter hurtigt forsvinde, blodrødheden kan nå det normale interval, og dannelse af galdesten kan forhindres, og truslen om "regenerationskrise" kan udryddes, men stigningen i sfæriske røde blodlegemer kan få de røde blodlegemer til at trænge igennem og skrøbelige. Stigningen er mere åbenlyst. Når der er mulighed for infektion såsom feber efter operationen, skal den behandles med antibiotika i tide.

4. Osmotisk skrøbelighedstest på røde blodlegemer

Det er den vigtigste metode til at diagnosticere denne sygdom. I de fleste tilfælde øges den osmotiske erytrocyttes skrøbelighed, og stigningsgraden er proportional med antallet af sfæriske celler. I tilfælde af et lille antal sfæriske røde blodlegemer kan den osmotiske skrøbelighedstest af røde blodlegemer også være normal, og de røde blodlegemer skal inkuberes ved 37 ° C i 24 timer, før den osmotiske skrøbelighed øges. Den mekaniske skrøbelighed af røde blodlegemer øges. Når den aplastiske krise og den kombinerede jernmangel, kan den erythrocytte osmotiske skrøbelighed reduceres i overensstemmelse hermed.

5. Autolyse af røde blodlegemer og autolysetest

Den hæmolytiske grad på 48 h øges åbenlyst, hvilket kan nå 10 til 50% (normal 5%). Tilsætningen af ​​glukose eller ATP er muligvis ikke korrekt korrigeret.

6. Forsuret glycerolopløsningstest (AGLT50)

Den normale humane røde blodlegeme AGLT50 er omkring 1800'erne, og den svære HS-patient AGLT50 kan være inden for 150'erne. Metoden er enkel at betjene og er egnet til diagnose og screening.

7. Kvalitativ analyse af erythrocyttmembranprotein

Kvalitativ analyse af membranproteiner kan udføres ved SDS-PAGE. Mere end 80% af HS'er kan findes unormale, og immunoblotting kan forbedre troværdigheden. Kvantitativ analyse af membranproteiner fra hver erytrocyt kan også udføres direkte ved radioimmunoassay eller ELISA.

8. Andet

Serumet binder ikke til bilirubin, urinvejene var normal eller forøget, og fækal galde blev øget. 51Cr-mærket måler den forkortede levetid for røde blodlegemer og har en halveringstid (T1 / 2) på 8 til 18 dage. Serum-haptoglobin faldt, og lactatdehydrogenase steg. Coombs-testen var negativ. Serumfolatniveauer er generelt reduceret.

Rutinemæssig billeddannelsesundersøgelse, såsom røntgenbillede af brystet, B-ultralyd, er opmærksom på tilstedeværelsen eller fraværet af lungeinfektioner, galdesten og hepatosplenomegali.

Diagnose og differentiel diagnose af pædiatrisk arvelig sfærocytose

Diagnose

Typiske tilfælde kan diagnosticeres i henhold til gulsot, anæmi, splenomegali, sfærocytose, stigning i reticulocyt, erytrocytt skrøbelighed og positiv familiehistorie. Lette tilfælde, især sfæriske røde blodlegemer og osmotisk skrøbelighed, skal være Efter inkubering af røde blodlegemer kan skrøbelighedstesten og den autologe hemolysetest diagnosticeres Diagnosen af ​​et lille antal HS'er afhænger af analyse eller måling af erythrocytmembranproteiner. Ved splenomegali og kolelithiasis, som ikke er ukendt for unge, er infektion, især parvovirus B19-infektion, smitsom. I tilfælde af uforklarlig hæmolytisk anæmi ved mononukleose bør HS mistænkes, og yderligere undersøgelse er nødvendig.

Differentialdiagnose

1. Autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA): Denne sygdom har hæmolysesymptomer, øget sfærocytose og øget osmotisk skrøbelighed, men ingen familiehistorie. Positiv anti-human globulin-test er et vigtigt grundlag for diagnosen af ​​denne sygdom. Generelt er HS Morfologien af ​​små sfæriske røde blodlegemer i perifert blod er relativt ensartet, mens størrelsen af ​​sfæriske røde blodlegemer i perifert blod fra andre hæmolytiske sygdomme er forskellige. Det er vanskeligt at skelne med HS ved multiple negative AIHA Coombs-test. MCHC-måling, røde blodlegemer osmotisk skrøbelighedstest og autolysetest Hjælp med identifikation, men når de AIHA sfæriske røde blodlegemer er mere, kan den osmotiske skrøbelighedstest af røde blodlegemer også være positiv. Selvom erytrocyttmembranproteinanalysen eller komponentkvantificering har en vis diskriminerende betydning, er den ikke unik for HS.

2. Lægemiddelinduceret immunhæmolytisk anæmi: Sfæriske celler kan også forekomme, og erythrocyttens osmotiske skrøbelighed øges, men der er en klar historie med medicin, anti-human globulin-test er positiv, og hæmolyse falder efter stop af lægemidlet.

3. Neonatal hæmolyse: Perifert blod kan forveksles med arvelig sfærocytose på grund af den midlertidige forekomst af sfæriske røde blodlegemer, men den tidligere mor og barn ABO og Rh blodtyper er forskellige, anti-human globulin test er positiv, hvilket er nyttigt til identifikation.

4. Andre: G-6-PD-mangel, ustabil hæmoglobinsygdom (inklusive HbH) og Rhemia-mangel forårsaget af hæmolytisk anæmi kan have et par sfæriske celler, men G-6-PD-mangel anæmi er ofte stødende Mere kan finde årsagen til genetisk associering, reduktion af røde blodlegemer G-6-PD, ustabil hæmoglobinsygdom varmestabilitetstest og globin lille kropsproduktionstest positiv, hæmoglobinelektroforese kan diagnosticeres, Rh-mangel er ekstremt sjælden, perifert blod Et stort antal orale røde blodlegemer og et lille antal sfæriske røde blodlegemer kan ses, og Rh-antigenet er delvist eller fuldstændig fraværende.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.