Familiær hyperkolesterolæmi

Introduktion til familiel hypercholesterolæmi Familiehyperkolesterolæmi (FH) er en autosomal dominerende arvelig sygdom. Patogenesen af ​​denne sygdom er fraværet eller abnormiteten af ​​LDL-receptorer på overfladen af ​​cellemembranen, hvilket fører til unormal LDL-metabolisme i kroppen, hvilket resulterer i plasmaskolesterol ( TC) -niveauer og lipoprotein-kolesterol (LDL-C) -niveauer med lav densitet er forhøjet. Grundlæggende viden Andel af sygdommen: Der er en genetisk disponering, familiemedlemmer har denne sygdom, forekomsten er ca. 0,5% -0,7% Modtagelige mennesker: ingen specifik befolkning Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: koronar hjertesygdomme aneurisme

Årsagen til familiær hyperkolesterolæmi

(1) Årsager til sygdommen

Årsagen til FH er den naturlige mutation af LDL-receptorgenet. Goldstein og Brown identificerer forskellige typer af genmutationer, herunder deletioner, insertioner, nonsensmutationer og missense-mutationer. Indtil videre er der fundet snesevis af LDL-receptorgenmutationer. Opdelt i fem hovedtyper:

1. Klasse I-mutation

Det er kendetegnet ved det faktum, at det mutante gen ikke producerer en målbar LDL-receptor, og at der ikke er nogen LDL-receptor på cellemembranen.Det er den mest almindelige type mutation, der tegner sig for mere end halvdelen af ​​de fundne mutationer, og detekteres af polyklonalt eller monoklonalt antistof-LDL-receptor. Det bekræftes, at LDL-receptorgenet af denne type mutation næppe producerer eller kun producerer en meget lille mængde af LDL-receptorforløber, så det mutante LDL-receptorgen er en null-allel, også kendt som en ikke-receptor-syntetisk mutation, og benævnes som Receptor-O (RO), det molekylære grundlag for klasse I-mutationer, kan omfatte punktmutationer i LDL-receptorgenet, hvilket fører til terminering inden kodningen for receptoren; promotormutationer blokerer transkription af mRNA; introner og eksoner Mutationer ved krydset forårsager unormal splejsning af mRNA og deletion af DNA fra store fragmenter. For nylig blev det fundet, at en patient med negative receptorer havde et 5,0 kb fragment mellem exon 13 af LDL-receptorgenet og Alu-sekvensen af ​​intron 15. Ekson 13 rekombineres med Alu.

2. Klasse II-mutation

Det er kendetegnet ved modning og transportlidelse af LDL-receptorer, der er syntetiseret af mutante gener, og LDL-receptorer på cellemembranen er markant reduceret, hvilket også er en almindelig type mutation. Det mutante gen kan producere LDL-receptorforstadier, hvoraf de fleste har normal molekylvægt. Navngivet R-120 fandt analysen, at behandlingsmodifikationen af ​​disse receptorforstadier er forstyrret. Det molekylære grundlag for denne type mutation er ikke godt forstået. Det er bevist, at disse LDL-receptorer kan være monoklonale antistoffer mod LDL-receptorer. Identifikation, der indikerer, at der ikke er nogen ændring i strukturen af ​​disse forstadier, studerede Scheckman et al., Et gærkonverterende enzym svarende til en klasse II-mutation og fandt, at denne defekt af enzymet hovedsageligt skyldes en enkelt aminosyre i den NH2 terminale hydrofobe signalkæde. Ændringen, der resulterer i signalkæden, kan ikke adskilles fra enzymproteinet, hastigheden af ​​dette enzymprotein i Golgi-apparatet er kun 2% af det normale, gærens syrephosphatasegen inducerer lignende mutationer in vitro, hvilket resulterer i, at signalkæden ikke kan adskilles fra receptorforløberen For at gøre det til Golgi-apparatets behandlingsmodifikationsforstyrrelse påvirker type II-mutation hovedsageligt den 1. og 2. region i LDL-receptoren, og missense-mutationen er dog mere almindelig fra en enkelt aminogruppe Restkoncentrationer substitutioner eller deletion af afsnit DNA eller forårsage transport mekanisme af den modne LDL-receptor hindrede ikke fuldt belyst i cellen.

3. Klasse III-mutation

Det er kendetegnet ved det faktum, at LDL-receptoren, der er syntetiseret af det mutante gen, kan nå celleoverfladen, men ikke kan binde til liganden. Molekylvægten af ​​det mutante LDL-receptorgen er stort set normalt, og det kaldes R-160b- og har også R-140b- og -210b-, Type III-mutationer interfererer med normal binding mellem receptoren og liganden ved at involvere L-receptorregion 1-gentagelse 2-7 eller 2-region-gentagelse A. Undersøgelser har vist, at sådanne mutante LDL-receptorforløbere kan beskyttes af LDL-receptorer. Genkendelsen af ​​det monoklonale antistof af kroppen er 40 kD mindre end den for den modne receptor, hvilket indikerer, at processen med modifikation af receptorforløbet er normal. Receptorbindelsen af ​​125I-LDL overskrider imidlertid ikke 15% af det normale, hvilket antyder, at den modne LDL påvirkes. Det molekylære basis for binding af 125I-LDL til abnormiteten kan være aminosyresekvensen for receptorbindingsdomænet Det er kendt, at LDL-receptorbindingsdomænet har syv gentagelser, som hver har homologi, og dermed den kodede DNA-sekvens. Det er let at slette eller danne et misforhold i diploiden, og strukturen af ​​receptorbindingsdomænet er unormalt, hvilket resulterer i et fald i affinitet med LDL.

4. Klasse IV-mutation

Sådanne mutationer er hovedsageligt forårsaget af, at de modne LDL-receptorer når celleoverfladen og ikke er i stand til at blive fanget og integreret i cellen. Selvom cellerne kan binde til LDL, men der er ingen intern migration, også kendt som intern migrations-mangelfuld mutation, som involverer krydset af LDL-receptorer. I membranregionen (region 4) og den C-terminale haleregion (region 5) viste Lehrman et al., At en enkelt basemutation i 17,18-exonen af ​​LDL-receptorgenet kan forårsage en defekt indad-forskydning, og nyere studier har også fundet, at To klasse IV-mutante FH-homozygoter, hvis LDL-receptorgen blev muteret til deletionen af ​​henholdsvis 5,0 kb og 7,8 kb mellem intron 15 og exon 18 i den 3-utranslaterede region under dannelse af Alu-Alu Sekvensrekombination, receptorerne for cellesyntese mangler transmembrane domæne og det cytoplasmatiske domæne. Det meste af denne trunkerede LDL-receptor udskilles i kulturmediet, og kun en lille del klæber til den ikke-opløste overflade af celleoverfladen, skønt den kan binde LDL. , men intet internt skift forekommer.

5.V-mutation

Denne type LDL-receptormutation forekommer i den epilogiske vækstfaktorforløberhomolog, som er kendetegnet ved syntesen af ​​LDL-receptorer, der binder til LDL og efterfølgende intern forskydning, men receptoren kan ikke recirkuleres til cellemembranen. Efter at den defekte LDL-receptor binder til LDL og kommer ind i cellen, kan begge af dem ikke adskilles og nedbrydes samtidig i lysosomet.

Derudover rapporterede Lehrman, at forekomsten af ​​FH i Libanon er høj.L LDL-receptorgenundersøgelsen af ​​fire FH-homozygote patienter fandt, at genmutationen forekom midt i den kodende mutation i det andet domæne indeholdende Cys-sekvensen og mutationen blev afsluttet. Resultater LDL-receptor mangler O-bundet sukkerkæde, transmembrane domæne og cytoplasmatisk domæne, og i alt 160 aminosyrerester er deleteret. Dette mutante LDL-receptorgen kaldes "libanesisk allel".

For nylig studerede Kajinami et al 35 ikke-relaterede FH heterozygote receptorgener og analyserede derefter LDL receptorgenerne fra disse to familiemedlemmer. Det blev fundet, at alle patienter med FH viste de samme unormale DNA-fragmenter af LDL receptorgen på grund af deres Begge dyrkes i Tonami-området i Japan, og disse patienter kaldes "FH-Tonami."

(to) patogenese

Defekter i LDL-receptorer kan forårsage dobbelt abnormiteter i LDL-metabolisme in vivo, det vil sige, at LDL-produktionen stiger og nedbrydning bremses. Den mest markante abnormitet er, at LDL nedbrydes fra plasmakatabolisme og intravenøs injektion af LDL mærket med radionuklid til normal I den menneskelige krop var den gennemsnitlige kataboliske hastighed af LDL i plasma inden for 24 timer 45%; den samme LDL blev injiceret intravenøst ​​i heterozygote FH-patienter, den gennemsnitlige katabolske hastighed af plasma-LDL inden for 24 timer var 28,7%, og den gennemsnitlige katabolske hastighed af LDL i homozygote patienter Ved 17,6% understøtter disse resultater den homozygote FH til homozygot FH, og da LDL-receptoraktivitet falder in vivo, reduceres LDL-clearance fra plasma også.

Hos patienter med FH produceres LDL, foruden afmatningen af ​​LDL-katabolisme i plasma, overdreven i kroppen.Når LDL-receptoren er normal, kan nogle IDL direkte optages af leveren LDL-receptoren til katabolisme, og den anden del af IDL transformeres. For LDL, i FH, på grund af LDL-receptordefekter, blokeres den direkte katabolisme af IDL, hvilket resulterer i mere IDL-konvertering til LDL, så produktionen af ​​LDL hos FH-patienter øges markant.

Familieforebyggelse af hypercholesterolæmi

1. På nuværende tidspunkt er der ingen god forebyggende foranstaltning for denne sygdom. Det er nødvendigt at styrke forebyggelses- og behandlingspersonalets forståelse af sygdommen og forstå sygdommens skade og alvorlige konsekvenser.

2. Patienter med denne sygdom skal tage initiativ til at modtage diætbehandling med lavt fedtindhold og lavt kulhydratindhold og rettidigt bruge passende lipidsænkende lægemidler for at overholde behandlingen.

3. Patienter skal regelmæssigt kontrollere deres blodlipider for at opretholde normale niveauer.

4. Forhindre aktivt komplikationer.

Familie-hyperkolesterolæmi-komplikationer Komplikationer koronar hjertesygdomme aneurisme

Andelen af ​​patienter med koronar hjertesygdom er signifikant forøget i denne sygdom, tidlig debut, svær grad, dårlig prognose; derudover er aorta (faldende aorta, carotis arterie osv.) Omfattende åreforkalkning, koronar aneurisme-lignende ekspansion.

Familiehyperkolesterolæmi symptomer almindelige symptomer nodulær aterosklerotisk vaskemusling forkalkede angina

I henhold til antallet af I-DL-receptorer er der to typer: homozygot familiær hyperkolesterolæmi og heterozygot familiær hyperkolesterolæmi.

Homozygot familiær hyperkolesterolæmi er ekstremt sjældent klinisk med kun en million. På grund af manglen på LDL-receptorer har disse patienter høje serum totale kolesterolniveauer kort efter fødslen, generelt mellem 18,1 og 31,1 mmol / l. Hudgule tumorer og myomegule tumorer kan forekomme i mange dele af kroppen, når de ældes. De fleste patienter har alvorlig og omfattende åreforkalkning inden 40-årsalderen. Kranskirtel, carotis, iliac, femoral osv. Er påvirket og dør endda ved 3 års alder.

Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi er ikke ualmindeligt i klinisk praksis. Antallet af LDL-receptorer hos disse patienter er kun halvdelen af ​​det normale antal, så serumets samlede kolesterolniveau er signifikant højere end for normale mennesker. Det samlede serumkolesterolniveau for de fleste patienter kan nå 9,1 til 12,9 mmol / l, ledsaget af en gul hudkutan. Og forekomsten af ​​myoma af myocardium. Patienter har ofte for tidlig koronar hjertesygdom. Mandlige patienter har normalt koronar hjertesygdom symptomer i alderen 40 til 50 år, mens kvindelige patienter er ca. 10 år senere end mænd.

Familiel hypercholesterolemia-kontrol

1. Plasmakolesterolkoncentration steg mere end 9,1 mmol / l (350 mg / dl), normalt ikke forbundet med hypertriglyceridæmi, men ca. 10% af FH-patienter har også hypertriglyceridæmi.

2. Blod LDL-C øges kontinuerligt.

3. Bestemmelse af LDL-receptorfunktion

Cellekulturmetoden bruges til at bestemme funktionen af ​​LDL-receptor, som er nyttig til diagnosen FH. Den tidligste rapporterede metode er at dyrke 125 jod (125I) sammen med fibroblaster fra patienter og derefter udføre 125I kombineret med 125I intern migration. 125I nedbrydningsassay og sammenlignet med normal human fibroblastkontrol kan FL diagnosticeres, hvis LDL-receptoraktiviteten er under 25% af det normale.

4. Ultralydssystem af B-type: den mest følsomme over for hjerte-kar-ændringer hos patienter med FH-undersøgelse og -opfølgning. Ultralydsgrafik i B-tilstand kan ofte finde aortisk rodsklerose, aortisk rodsklerose forværres gradvist og forkalkning af aortaklappen og / eller aorta Den venstre koronararterie er stenotisk.

5. Koronar angiografi: 15% af dem havde koronar aneurisme-lignende dilatation (med henvisning til begrænsningen eller diffus dilatation af koronararterien, som var 1,5 til 2 gange større end den tilstødende normale koronararterie), mens alders- og kønsmatchede kontroller Kun 2,5% af patienterne (ikke-FH-patienter med koronar hjertesygdom) havde koronar aneurisme-lignende dilatation, og på samme tid blev det konstateret, at koronar aneurisme-lignende dilatation var negativt korreleret med plasma HDL-C-niveauer, hvorfor FH-patienter blev betragtet som tilbøjelige til koronar aneurisme-lignende sygdom.

Diagnose og diagnose af familiær hyperkolesterolæmi

Diagnostiske kriterier

1. Diagnosegrundlag for enkel familiel hypercholesterolæmi

(1) Koncentrationen af ​​plasmakolesterol overstiger 9,1 mmol / l (350 mg / dl), og der er næsten ingen problemer med at diagnosticere FH.

(2) Plasma-LDL øges kontinuerligt og kan påvises efter fødslen.

(3) Hvis følgende andre forestillinger kombineres, understøttes diagnosen FH mere:

1 Patienten selv eller hans familie i første grad har en sen xanthomas.

2 Patienter med førstegangs pårørende har hypercholesterolæmi.

3 Patienter med familiemedlemmer viste sig at have hypercholesterolæmi i barndommen.

2. Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi

Plasmakolesterolkoncentrationen er 6,5 til 9,1 mmol / l (250 til 350 mg / dl), og hvis en af ​​de andre egenskaber også er til stede, kan diagnosen FH stilles.

Baseret på patientens familiehistorie, alder, hvor den blev påvist, og plasmakolesterolniveauer, blev de diagnostiske kriterier for FH præsenteret (tabel 1) med specificitet og følsomhed på henholdsvis 98% og 87%.

Differentialdiagnose

Hvad der skal adskilles fra FH er multi-gen hypercholesterolemia. Generelt har de typiske multi-gen hypercholesterolemia patienter kun mildt forhøjede plasmakolesterolniveauer, som ikke manifesteres i barndommen og ikke ledsages af senegul. Tumorer viser ikke dominerende arv hos førstegangs slægtninge, men en positiv familiehistorie med koronar hjertesygdom, der er tidligt begyndt, hjælper ikke med at identificere begge, fordi både FH og polygen hypercholesterolæmi kan have tidlige begyndelseskroner. En positiv familiehistorie med hjertesygdomme, ca. 10% af patienterne med FH har også hypertriglyceridæmi, hvilket er vanskeligt at skelne fra familiel blandet hyperlipidæmi, medmindre patienten har andre kliniske træk.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.