Mannosidose

Introduktion til mannosidlagringssygdom Mannosidose er en systemisk sygdom forårsaget af manglen på a-mannosidase. Dets kliniske træk ligner Hurler syndrom, intet mucopolysaccharid, men de mannoseholdige komponenter i væv øges. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,003% Modtagelige mennesker: godt for børn i alderen 1-2 år Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: udviklingsforsinkelse

Årsager til mannosidlagringssygdom

(1) Årsager til sygdommen

Genetiske defekter, syre alfa-mannosidase mangel hos patienter er den vigtigste årsag til sygdommen.

(to) patogenese

Den grundlæggende biokemiske abnormitet af denne sygdom er manglen på syretype a-mannosidase. Genet er placeret ved 19p13,2 ~ q12. Normalt hydrolyserer dette enzym oligosaccharidets a-bindingsbundne mannosid på grund af sygdommens surhed. Typen a-mannosidase er mangelfuld, så glycoproteinet kan ikke nedbrydes, og det mannoserige oligosaccharid aflejres i vævet, hovedsageligt i hjernen, og udskilles i urinen. Neuronerne i hjernen er hævede og ballonlignende og deponeringen deraf Stoffet er et glycoprotein, der indeholder mannose.

Patologi: Generel neuronal hævelse i hjernebarken, hjernestamme og rygmarv, ballonlignende forandringer, på den frosne sektion, inkluderingslegemets materiale PAS farvning af positive, trigeminale og paraspinal sympatiske ganglier indeholder også den samme indeslutningskrop Derudover er der diffust tab af nerveceller, demyelinering og gliose i det hvide stof, cerebellær atrofi, histologiske ændringer er omfattende, Purkinje-celler og granulosa-celler går tabt, og leverbiopsi viser cytoplasma Inklusionslegemer, i størrelse fra 1 til 9 μm, elektronmikroskopi viste, at nerveindeslutningerne viste en enkeltlags membran-lukket vakuol med elektron-clearing finkornet materiale, moderigtigt og fint fibrøst materiale og elektronmikroskopisk undersøgelse af leveren. Celleindeslutningerne er synlige med vakuoler, der omgiver membranen, som indeholder retikuleret partikelformigt stof, elektron-uigennemsigtige kugler, membranfragmenter og myelin i Kupffer-celler og sinusformede epitelceller. Inklusionslegemer blev fundet i miltlymfocytter, lymfeknuder, perifere blodlegemer, submucosalt bindevævsceller og knoglemarv.

Mannosidopbevaring af sygdomsforebyggelse

1. Primær forebyggelse: forebyggelse af genetiske sygdomme, ud over den epidemiologiske undersøgelse set fra hele befolkningens perspektiv, detekteres bærere, genetisk overvågning og miljøovervågning af befolkningen, ægteskab og fødselsvejledning, bestræbelser på at reducere forekomsten af ​​genetiske sygdomme i befolkningen Ud over at forbedre befolkningens kvalitet skal der træffes effektive forebyggelsesforanstaltninger for enkeltpersoner for at undgå fødsel af genetisk syge afkom (dvs. eugenetik) og genetisk variation.De sædvanlige foranstaltninger inkluderer: præmatisk undersøgelse, genetisk rådgivning, prenatal undersøgelse. Og tidlig behandling af genetiske sygdomme.

(1) Før-ægteskabelig undersøgelse: før-ægteskabelig undersøgelse (dvs. ægteskabs sundhedspleje), det er et vigtigt led for at sikre både mænds og kvinders lykke efter ægteskab, de kommende generationers helbred, fokus for ekteskabelig undersøgelse er:

1 Undersøgelse af genetiske sygdomme, herunder detaljeret undersøgelse af sundhedstilstanden for mænd og kvinder og deres familiemedlemmer, tidligere medicinsk historie og behandling, især tilstedeværelsen eller fraværet af medfødte misdannelser, genetisk historie og nære slægtninges ægteskabshistorie, om nødvendigt familieundersøgelser, blodgruppeundersøgelser, Kromosomundersøgelse eller genetisk diagnose for at påvise bærere;

2 omfattende fysisk undersøgelse, hovedsageligt for akutte infektionssygdomme, tuberkulose eller svær hjerte-, lever-, nyresygdom, kronisk betændelse i urinvejene og andre sygdomme, der alvorligt kan true individer eller ægtefællers helbred, samt svær anæmi hos kvinden, diabetes osv. Påvisning af sygdommen forårsaget af fosteret og mobilisering efter kuren kan blive gift;

3 Kontroller de mandlige og kvindelige forplantningsorganer, påvis misdannelser i kønsorganerne, kønsdeformitet og andre sygdomme for at træffe tidlige foranstaltninger.

(2) Genetisk rådgivning: genetisk rådgivning er et positivt svar fra klinikere og genetik, og årsagerne, arvelige metoder, diagnose, behandling og prognose for arvelige sygdomme rejst af patienter med genetiske sygdomme og deres pårørende. Vurdér sandsynligheden for, at et barns barn lider af en sygdom, og råd og vejledning til patienten og hans pårørende at henvise til. Betydningen af ​​genetisk rådgivning er: 1 for at lindre patientens fysiske og mentale smerte og at lindre patientens og hans pårørende psykologiske stress, Hjælp dem med at behandle genetiske sygdomme korrekt, forstå sandsynligheden for sygelighed, træffe korrekte forebyggelses- og behandlingsforanstaltninger; 2 reducere forekomsten af ​​genetiske sygdomme i populationer, reducere hyppigheden af ​​skadelige gener og reducere transmissionsmuligheder.

2. Det generelle princip i behandlingen af ​​genetiske sygdomme er at forbyde deres undgåelse, fjerne resten, til at justere deres stofskiftebalance, for at forhindre udseendet af symptomer.

(1) Korrektion af metabolske forstyrrelser: Dette er den vigtigste metode til behandling af arvelige metaboliske sygdomme. Med en uddybning af forståelsen af ​​patogenesen og mellemliggende processer for arvelige metaboliske sygdomme udvides anvendelsesområdet for denne metode.

1 diætkontrol (forbudt): Når de metaboliske abnormiteter forårsager manglen på visse essentielle stoffer i kroppen, suppleres de med diæt; når de metaboliske stoffer opbevares, er indtagelsen af ​​metabolitterne eller deres forløbere begrænset. Opretholdelse af en balance, en lav phenylalanin-diæt hos patienter med phenylketonuria er et godt eksempel.Den kan desuden også reducere indtagelse ved at begrænse absorptionen af ​​specifikke stoffer, såsom phenylalaninaminhydrolase hos patienter med phenylketonuria. Kapsler, der omdanner phenylalanin i fødevarer til phenylacrylsyre, elimineres.

2 reducere underlaget (til resten): når sygdommen forårsaget af stofskifte af skadelige stoffer, kan du kontrollere eller forbedre sygdommen ved at reducere skadelige stoffer og reducere koncentrationen af ​​dens forstadier og metaboliske derivater, fjerne eller reducere dens toksiske virkninger Symptomer, de vigtigste metoder er: A. chelering eller fremmer udskillelse; B. plasmaudveksling og affinitetsbinding; C. ændring af metabolisk vej; D. kirurgisk bypass-kirurgi; E. metabolisk inhibering.

3 produktsubstitution (til at kompensere for det): Når det vigtige enzymatiske reaktionsprodukt er utilstrækkeligt og forårsager sygdom, kan det direkte supplere de tilsvarende væsentlige slutprodukter, såsom at give væksthormon til hypofyse-dværgspatienter og modstå hæmofilipatienter. Hemophilia-protein (koagulationsfaktor), som er et tilsvarende immunoglobulin for patienter med arvelig immunsvigt.

(2) Korrigering af unormal enzymaktivitet:

1 Coenzymetilskud: Nogle genetiske sygdomme, unormal enzymaktivitet kan involvere:

A. Et bindingssted for et specifikt coenzym eller vitamin.

B. Aktiv coenzymtransport eller biosynteseproces, der fører til abnormitet, mange koenzymer er nødvendige for den normale aktivitet af hele enzymet, så supplement af coenzymkomponenten er også en effektiv metode til at inducere stigningen i enzymaktivitet, hvilket kan få hele enzymet til at nedbrydes i celler. Langsomere hastighed, øge halveringstiden for enzymet og reducer Michaelis-konstanten (km) for den enzymatiske reaktion.I øjeblikket er mere end 25 genetiske sygdomme behandlet med denne metode, såsom cobalamin (B12) til behandling af forskellige anemier og negle. Base malonateuria og lignende.

2 enzyminduktion eller feedbackhæmning: en anden behandling for niveauet af enzymmangel er at bruge lægemidler til at øge den resterende enzymaktivitet til forbedring af metaboliske niveauer, såsom phenobarbital og beslægtede lægemidler, kan markant stimulere dannelsen af ​​glat endoplasmatisk retikulum og kan Acceleration af specifik enzymsyntese i det endoplasmatiske retikulum, inklusive lever UDP-glucuronyltransferase, giver et teoretisk grundlag til behandling af Gibert-syndrom og Crigler-Najjar-syndrom med fenobarbital.

Feedbackhæmning er en vigtig form for mange metaboliske reguleringer. For akkumulering af substrater eller deres forstadier forårsaget af visse enzymdefekter, kan feedbackhæmning ved anden bypassmetabolisme forbedre enzymaktiviteten og reducere akkumuleret substrat. Inhibering er blevet anvendt som en metode til behandling af akut porfyri.

3 Allogen transplantation: ved at implantere den samme type celler, væv eller organer, der indeholder normale gener i genetisk syge individer, for at fremstille tilsvarende aktive enzymer og andre genprodukter i receptoren til terapeutiske formål, er transplantaterne i receptoren. Der er to mekanismer, der fungerer:

A. Produktion af et aktivt enzym, der metaboliseres in situ for at fjerne det originale lagersubstrat.

B. frigivelse af aktive enzymer, koenzymer eller immunologisk aktive faktorer i blodet, fordelt til andre væv i kroppen for at spille en rolle, indtil videre har udført sådanne allografter af organer og organer er: nyre, lever, binyrerne, knoglemarv, thymus, milt, bugspytkirtel Osv. Nogle har opnået betydelige resultater.

4 enzymerstatningsterapi: direkte give de tilsvarende normale enzymer til patienter med enzymmangel Med udviklingen af ​​enzymatisk teknologi og celleteknik, genteknologi er det muligt at tilvejebringe tilstrækkelige enzympræparater med høj renhed. Det har lang halveringstid, lav antigenicitet, god orientering osv. De metoder, der ofte bruges til dette, er:

A. Enzympræparatet pakkes ved anvendelse af en bærer, såsom en mikrokapsel, et liposom eller en rød blodlegemsskygge for at reducere immunogeniciteten og forlænge halveringstiden.

B. Anvendelse af receptormedieret molekylær genkendelse for at forbedre direktiviteten.

C. For nogle lysosomale opbevaringssygdomme, fordi sedimentet kan diffunderes i blodet og opretholde en dynamisk balance, kan det behandles ved hjælp af "balance-fjernelse" -metoden.

(3) Genterapi: Genterapi henviser til en ny behandlingsmetode, der bruger genetisk overførselsteknologi til direkte at introducere genetisk materiale i kimceller eller somatiske celler til behandling af genetiske sygdomme og andre sygdomme. Genterapi for genetiske sygdomme forventes at være Grundlæggende korriger de fænotype abnormiteter ved genetiske sygdomme.

1 Grundlæggende strategi for genterapi: I de sidste 10 år har genterapiforskningen blomstret, og mange nye ideer og nye ideer er blevet foreslået. På nuværende tidspunkt er de vigtigste strategier:

A. Korrektur in situ og erstatning in situ af genet er formålet med denne strategi at reparere det muterede gen in situ uden at påvirke strukturen og funktionen af ​​andre gener, der omgiver det, med korrektion in situ For punktmutationer eller småskala mutationer af gener foreslås det at fikse dem ved specifikke metoder.I stedet-udskiftning er det ideelt at fjerne gener med en lang række mutationer og erstatte dem med normale gener. Den mest direkte metode til at kurere genetisk variation, den aktuelle forskning på et antal pattedyrs intracellulære stedstyret integration (homolog rekombination), giver teoretisk og eksperimentel bevis for denne strategi, men er ikke blevet anvendt i humane forsøg.

B. Genforøgelse eller genkomplementering, overfør det eksogene funktionelle gen til den syge celle eller individuelle genom uden at ændre det defekte gen i sig selv og udtrykke det for at kompensere for tabet af det syge gen. Denne strategi er i øjeblikket den mest studerede og den mest modne metode.

C. Introduktion af et antisense-gen eller andet gen, der er målrettet mod et unormalt genekspressionsprodukt i en celle, og undertrykke det, eller geninhiberingsterapi eller intercellulær immunitet.

2 De tekniske punkter i genterapi er de mest studerede i mange strategier for genterapi. De mest modne og anvendte i kliniske forsøg er genforbedrende strategier. Hele forskningsprocessen inkluderer normalt præklinisk forskning og klinisk forskning.

A. Valg af sygdom: På nuværende tidspunkt er det første valg til genterapi en enkelt genetisk mangel sygdom. De grundlæggende betingelser for selektion inkluderer ofte:

a. Det genetiske grundlag er relativt klart, og målgenet kan klones in vitro.

b. Genekspression behøver ikke at være reguleret fint og er ofte åben, og det fysiologiske niveau af produktet er ikke højt.

c. Det har en bestemt forekomst, der er skadelig, og der er stadig andre effektive behandlingstiltag.

Kina er et af de lande, der tidligere har foretaget forskning i genterapi.Xue Jinglun fra Fudan University og andre lande valgte hæmofili som forskningsobjekt i henhold til disse betingelser.Det har opnået gode resultater og nået verdens avanceret niveau. Naturligvis er disse betingelser begrænsede. Det aktuelle forskningsniveau præsenteres.

B. Valg af målceller: Målceller til genterapi kan opdeles i to hovedkategorier: kimceller og somatiske celler, som fører til klassificering af kimcelle-genterapi og somatisk genterapi, hvis det kan være på kimceller eller tidlige embryonale celler. Genreparation eller udskiftning, genetiske defekter kan rettes, genetiske sygdomme kan ikke kun behandles i nutiden, men kan også overføre nye gener til den næste generation og også reducere et skadeligt gen for befolkningen. Det er en ideel kur mod genetiske sygdomme, På grund af moderne bioteknologi, teoretiske begrænsninger og genetisk manipulation af kimceller, der involverer mange faktorer som etik, moral og lovgivning i det menneskelige samfund, kan dyreforsøg kun gennemføres i en lang periode. I 1985 havde den amerikanske regering fastsat, at Humane forsøg med genterapi er begrænset til somatiske celler og er blevet anvendt som målceller: hæmatopoietiske stamceller, hepatocytter, fibroblaster, endotelceller, lymfocytter og lignende.

C. Vectoroverførsels- og overførselsmetoder: konstruktion af passende overførsels- og ekspressionsvektorer og valg af effektive genoverførselsmetoder er nøglen til genterapi. Almindeligt anvendte vektorer er: retroviral vektor, plasmidvektor og adenoviral vektor, adeno-associeret virus Vektorer ud over liposomvektorer er der fire hovedtyper af genoverførselsmetoder:

a. Kemisk metode: hovedsageligt calciumfosfatudfældningsmetode.

b. Fysisk metode: almindeligt anvendt ledningsevne og mikroinjektion.

c. Membranfusionsmetode: bedre ved liposomindkapslingsmetode.

d. Viral metode: refererer hovedsageligt til retrovirus og adenovirus-medieret genoverførsel.

3 Udsigter til genterapi: Begrebet genterapi er blevet foreslået i årtier. Det har kun været næsten ti år. Med udviklingen af ​​moderne molekylærbiologiteknikker (især DNA-rekombinationsteknologi) har dette koncept fået en stærk teori. Grundlæggende og tekniske metoder blev understøttet og omsat i praksis. I 1990 blev to patienter med svær immundefekt forårsaget af adenosindeaminase (ADA) -mangel behandlet med succes med genterapi, hvilket markerede starten på en ny undersøgelse i genterapi. På dette stadie har biomedicinske forskere fra hele verden med støtte fra forskellige regeringsafdelinger og forskellige sociale kræfter lanceret en omfattende undersøgelse af genterapi, fra en enkelt genetisk sygdom til en tumor, infektionssygdom og andre sygdomme. Nye koncepter som genreguleringsterapi og genundertrykkelsesbehandling er blevet foreslået. I første halvdel af 1994 er mere end 100 kliniske forsøgsprogrammer blevet godkendt, og nogle har opnået gode resultater. Naturligvis har genterapiens udvikling historie Ikke længe har det brug for meget forskning og efterforskning for at blive udbredt i klinisk praksis, især følgende aspekter:

A. En dybere forståelse af det molekylære grundlag for flere genetiske sygdomme og reguleringsmekanismerne for genekspression, som er grundlaget for genterapi.

B. Konstruer vektorer, der udtrykkes og overføres mere effektivt og sikkert.

C. Etablering af en enklere og mere effektiv genoverførselsmetode.

D. Integreret fastpunkt, reparationssystem på stedet og andre teknologier.

E. Mere tæt på den faktiske dyremodel (især den transgene dyremodel), som er den eneste måde at præklinisk test af genterapi.

F. Drøftelse af etik for somatisk celleterapi, kimcelle genterapi og beslægtet videnskabelig og teknologisk ledelseslovgivning.

G. Det er også nødvendigt fuldt ud at overveje de mulige skader ved genterapi, såsom de alvorlige konsekvenser, der er forårsaget af indsættelse af mutationer, gendannelsen af ​​den defekte virusvektor efter rekonstitution og den potentielle skade af fremmede gener i kroppen. Kort sagt, mener vi, at Genterapi, som den eneste, der starter fra selve den genetiske defekt, forventes at helbrede den nye terapeutiske tilgang til genetiske sygdomme fuldstændigt.Den har en meget attraktiv fremtid, men den har stadig brug for omfattende og omfattende forskning og efterforskning fra grundlæggende teori, tekniske metoder og etik. For at tilpasse sig den moderne medicinske model er den blevet accepteret af mennesker og er blevet et effektivt middel til forebyggelse og behandling af menneskers sygdom.

Komplikationer af mannosidlagringssygdom Komplikationer, stunting

Sygdommen kan være kompliceret af forsinkelse i hjerneudviklingen, og nogle patienter kan have en reduktion i helblod.

Mannose opbevaring sygdomssymptomer Almindelige symptomer Døvhed gentagne infektioner Gigantisk tilbagetræk incisorer udvidet sternens prominens

I henhold til alder af begyndelse kan mannosidlagringssygdommen diagnosticeres alvorligt og benævnes type I eller spædbarnstype i spædbarnet; tilstanden er mild, og juvenil-typen kaldes type II eller juvenil type, og den førstnævnte er mere normal ved fødslen. Cirka 1 år gammel kan der være progressiv ansigtsløghed, kæmpetunge, flad næse, store ører, bred interdental bredde, stort hoved, store hænder og fødder, muskelspænding i lav lemme og langsom bevægelse, men ikke så meget som Hurlers syndrom, sternernes prominens, bryst og talje Humpback, fortykkelse af kraniet, hornhinden er generelt klar, men nogle patienter har krystalopacitet, nogle patienter har døvhed eller sprogbarriere ved fødslen, mental retardering, type II mere end 2 år efter begyndelsen, fysisk og mental udvikling er normal Efter 2 år gammel begyndte han at udvikle seksuel hjernehæmning, hyppige luftvejsinfektioner, grimt ansigt, tykke øjenbryn, udvidelse af forænder, konveks kæbe, lav forreste hårlinje, mild bilateral døvhed (for det meste sensorisk), del Patienten kan have en reduktion i helblod.

Inspektion af mannosidlagringssygdom

Neutrofiler i det omgivende blod, vakuoler og knoglemarvsceller kan ses i vakuoler, levervæv og anden vævsbiopsi, biokemisk analyse viste forøget mannosid og a-mannosidase mangel på syre, mannoseholdig oligo i urin sukker.

Røntgenundersøgelse: Røntgenstråle viste mild multipel knogledysplasi, lændehvirvel dysplasi, næblignende, mild valgus i iliac crest, hofte valgus deformitet, bredde i ribben, lange knogler, rygrad, Metacarpal og phalanx er fortykket, kraniet og kraniet er hærdet, og nogle tilfælde kan have alvorlig skoliose og rygsæk.

Diagnose og identifikation af mannosidlagringssygdom

Diagnose

I henhold til kliniske symptomer viste røntgenfund, gentagne infektioner, mental retardering, langsom bevægelse, lever og anden vævsbiopsi syretype a-mannosidase-mangel og intet overskydende mucopolysaccharid i urinen osv. Kan diagnosticere sygdommen.

Differentialdiagnose

Ved den differentierede diagnose skal man være opmærksom på identifikationen af ​​adskillige andre slimhindelagringssygdomme.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.