Sekundær leukæmi

Introduktion til sekundær leukæmi Sekundær leukæmi er en identificerbar akut leukæmi subtype, der er sekundær til kemoterapi, strålebehandling eller akut leukæmi med en positiv historie med miljømæssig eller erhvervsmæssig eksponering. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,003% Modtagelige mennesker: ingen specifik befolkning Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: sepsis, chok, hjerneblødning, flere lungeinfektioner

Årsag til sekundær leukæmi

(1) Årsager til sygdommen

Flere og flere undersøgelser har vist, at forekomsten af ​​sekundær leukæmi er tæt knyttet til den primære sygdomsbehandlingsplan, typen af ​​primær sygdom, sygdommens varighed og forekomsten af ​​sekundær akut myelocytisk leukæmi (SAML). Risikoen afhænger af behandlingsplanen:

1 Kemoterapi (med eller uden strålebehandling) er meget farlig, og risikoen for strålebehandling alene er den laveste.

2 Bestråling af hele kroppen er farligere end lokal bestråling med høj dosis.

3 Der er en positiv sammenhæng mellem intensiteten af ​​behandlingen af ​​patienter eller forsøgsdyr og risikoen for leukæmi Forholdet mellem risikoen for sekundær leukæmi og typen af ​​primær sygdom vurderes stadig ikke. De vigtigste primære sygdomsformer rapporteres som:

1 Hæmatologiske sygdomme: inkl. Hodgkins sygdom (HD), multipelt myelom (MM), ikke-Hodgkins lymfom (NHL), akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), akut promyelocytisk leukæmi (APL) og knoglemarv Proliferative sygdomme osv. Inkluderer også de ovennævnte sygdomme efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

2 ikke-blodsygdomme: brystkræft, æggestokkræft, testikelkræft osv., Årsagen til sekundær leukæmi er relateret til følgende faktorer.

Ioniserende stråling

Ioniserende stråling har en klar stigning i risikoen for AML hos mennesker og forsøgsdyr Forekomsten af ​​leukæmi forårsaget af nuklear stråling under 400 cGy forårsaget af den nukleare eksplosion i Hiroshima er ca. 2 tilfælde / (106 personår · kg). Forekomsten af ​​leukæmi hos patienter med ankyloserende spondylitis behandlet med ~ 1500cGy rygmarv er den samme; den epidemiologiske undersøgelse af patienter, der gennemgår klinisk radiologi og modtager strålebehandling, og resultaterne af lille dosis kronisk bestråling i leukæmi hos forsøgsdyr indikerer, at strålebehandling og sekundær Forholdet mellem leukæmi og leukæmi er direkte og tæt. For nylig har undersøgelser af Hodgkins sygdom vist, at patienter, der får strålebehandling, har en lavere forekomst af sekundær leukæmi end kemoterapi alene; højdosis lokal strålebehandling er sekundær til leukæmi forårsaget af systemisk strålebehandling. Forekomsten er meget lavere; højdosis radioterapi har en lavere forekomst af sekundær leukæmi end lavdosis multiple strålebehandling, hvilket er bekræftet af eksperimentelle resultater af smådosis kronisk bestrålet forsøgsdyr til sekundær leukæmi, højdosis bestråling på knoglemarv Celler har en dødelig virkning, mens små doser af stråling er mere tilbøjelige til at forårsage ikke-dødelige knoglemarvsskader og mutationer.

2. Kemoterapi medikamenter

(1) alkyleringsmidler: inklusive nitrogen sennep (nitrogenmus-tards), chlorambucil (tumorin), cyclophosphamid, melphalan (melphalan), busulfan, procarbazin (methylbenzamidin) ), nitrosoureaalkyleringsmidler, såsom carmustin (BCNU), lomustin (CCNU), semustin (MeCCNu) osv., alkyleringsmidler er de stærkeste leukæmi-producerende lægemidler, der forårsager leukæmi Mekanismen er, at DNA fungerer på forskellige måder, hvilket får DNA-replikation til at stoppe, genmutation, kromosomtab og på samme tid, hvilket fører til delvis celledød. 85% af patienter med sekundær leukæmi er blevet behandlet med alkyleringsmidler, og forskellige alkyleringsmidler har forårsaget Forekomsten af ​​leukæmi varierer, med 65% af patienter med sekundær leukæmi, der får cyclophosphamid, melphalan og chlorambucil. Studier har vist, at melphalan kan forårsage leukæmi end cyclophosphamid. Stærk, dette indikerer en forskel i mutagene virkninger mellem alkyleringsmidler.

(2) Topoisomerase II-inhibitor:

1 podophyllotoxin: det mest repræsentative for etoposid (VP16) og teni-posid (VM26), podophyllotoxins er en klasse af ikke-invasiv DNA-topoisomerase II ( En stærk hæmmer af Topo II, der virker på TopoII for at kovalent binde TopoII med DNA for at danne et stabilt "lægemiddel-enzym-DNA" -ternært kompleks, hvilket forhindrer TopoII i at religere DNA-strenge, hvilket resulterer i DNA-sletning og tung Plaque, kromosombrud og søsterkromatidudveksling, eksperimenter har vist, at VP-16-induceret sekundær leukæmi mangler grundlaget for dosisafhængig og dosisakkumulering, forekomsten af ​​leukæmi og behandlingsmuligheder og interaktion mellem patienters egne faktorer og lægemidler Mere sandsynligt.

2 anthracycliner: såsom doxorubicin, epirubicin (epimycin), mitoxantron og aclarithromycin osv., Disse lægemidler danner et stabilt topoisomerase II-DNA-kompleks, Hæmning af DNA-reparation fører til DNA-enkeltstreng og dobbeltstrengsbrud og forhindrer DNA- og RNA-syntese. De er de vigtigste lægemidler til behandling af kræft i ALL, NHL og testikel. Det er ofte nødvendigt at bruge en kombination af alkyleringsmidler eller strålebehandling. Derfor er det ikke klart. Om brug af ringmedicin alene forårsager sekundær leukæmi.I de senere år er der med den vellykkede behandling af akut promyelocytisk leukæmi (APL) rapporteret mere end 10 tilfælde af sekundær leukæmi efter APL-behandling i betragtning af brugen af ​​antracykliner. Det er relateret til medicin som VP-16.

3. Andre lægemidler, bismorfomorf og Razoxan, er epidemiske hæmmere, som kan hæmme syntesen af ​​DNA og forårsage leukæmi. Langsigtet anvendelse har fundet, at det forårsager leukæmi. Mange tilfælde er rapporteret i Kina.

4. Ikke-terapeutiske stoffer inkluderer benzen- og benzenderivater, benzin, organiske opløsningsmidler, insekticider, hårfarvestoffer, arsen, maling osv. Forekomsten af ​​sekundær leukæmi hos personer, der udsættes for benzen i lang tid, er 20% højere end hos kontrolgruppen. Tider er median begyndelsestid 9,7 år, og der er en fuldstændig reduktion af blodlegemer i de første 6 måneder til 6 år efter forekomsten af ​​akut leukæmi.

(to) patogenese

Patogenesen af ​​sekundær leukæmi er endnu ikke belyst, og mange undersøgelser har vist, at flere effekter fører til udvikling og udvikling af sekundær leukæmi.

1. DNA-sekvens og DNA-regulatoriske abnormiteter Alle alkyleringsmidler og ioniserende stråling er stærke mutagener, og deres mutagene virkninger kan være relateret til deres kræftfremkaldende virkning og cytotoksicitet. Undersøgelser har vist, at sekundær leukæmi involverer mange gener, onkogen aktivering Inaktivering af tumorundertrykkende gener og hæmning af apoptose er vigtige mekanismer til leukæmi. På grund af den øgede genetiske risiko for DNA øges risikoen for leukæmi, hvilket kan forårsage mange typer kromosomafvigelser, herunder kromosombrud, komplekse omarrangementer og kromosomdele. Eller alt tabt på grund af virkningen af ​​kemiske kræftfremkaldende stoffer og stråling øges ekspressionen af ​​onkogener placeret i det kromosomale arveområde, og reguleringen af ​​celleonkogener ændres ved DNA-punktmutationer og DNA-modifikation eller ved kromosomal omarrangement, så hæmatopoietiske stamceller Kromosomale pauser eller omarrangementer, der producerer unormale funktionelle proteiner, såsom ras, myc og c-fms. Mange patienter med t-MDS / AML har ubalanceret kromosomændringer, der delvis eller fuldstændigt kan miste kromosomet. Det viser sig, at der kan være noget tab i det tabte område. et bestemt tumorundertrykkende gen, som ofte er involveret i t-MDS / AML forårsaget af topoisomerase II-hæmmer Kromosom 21-transkriptionsfaktor CBFα2 (AMlL-1), som er mest modtagelig for translokation, og påvirker kromosomer 8, 12 og 3, og MLL (myeloide lymfoide leukæmi) regulerer Drosophila trithorax-genet, som er homologt for mennesker. Genet, MLL-genet, spiller en vigtig rolle i kontrollen af ​​differentieringen af ​​tidlige hæmatopoietiske stamceller. Det er blevet bekræftet, at der er mere end 20 slags kromosomtranslokationer, der involverer 11q23, såsom VP16-induceret t (9; 11) -translokation med MLL-gen, hvilket resulterer i ny Fusionsgener forårsager direkte betydeligt tab af vækst og leukæmi.

2. Genetisk modtagelighed Ved undersøgelser af arvelige sygdomme, der er disponeret for leukæmi i høj kvalitet, er disse patienter følsomme over for de mutagene virkninger af ultraviolet lys og kemiske kræftfremkaldende stoffer (såsom alkyleringsmidler) på grund af defekter i deres DNA-reparationsfunktioner, såsom Fanconi. Anæmi, Bloom-syndrom og Kostmann granulocytosis, den sandsynlige årsag til leukæmi ved disse sygdomme er tilstedeværelsen af ​​et heterozygot gen forbundet med genetisk modtagelighed for leukæmi, såsom patienter med Li-Fraumeni-syndrom med p53-tumorundertrykkende genembryoner Mutante heterozygoter steg forekomsten af ​​leukæmi hos disse patienter.

Sekundær forebyggelse af leukæmi

Intensiv kemoterapi og strålebehandling forlænger overlevelsen af ​​ALL, lymfom, myelom, testikelkræft, æggestokkræft, adjuvans kemoterapi anvendes ofte i den nylige diagnose af brystkræftpatienter med kun metastase i axillær lymfeknude og andre kemoterapifølsomme tumorpatienter Pre- og postoperativ behandling hos disse patienter øger anvendelsen af ​​hæmatopoietisk stamcelleunderstøtningsterapi efter højdosis kemoterapi eller strålebehandling, og overlevelsestiden efter behandlingen forlænges Derfor kan forekomsten af ​​sekundær leukæmi stige tilsvarende. Selvom disse behandlinger markant forbedrer overlevelsesraten og livskvaliteten for kræftpatienter, skal risikoen for at udvikle sekundær leukæmi estimeres som en del af den overordnede behandlingsplan. Behandlingen af ​​leukæmi bør overvejes fuldt ud ved behandling af Ved en bestemt sygdom, hvis virkningen er ækvivalent, bør lægemidlet, der forårsager leukæmi, erstatte det alkylerende middel; når risikoen for gentagelse af den primære sygdom er lav, skal valget af adjuvans kemoterapi være forsigtigt, prøv ikke at bruge alkyleringsmidler, hvor mange En sygdom, hvor genetiske mutationer hos børn er tilbøjelige til at udvikle sig til sekundær leukæmi, såsom Downs syndrom, medfødt immunitet Epidemisk mangelsyndrom, Fanconi-anæmi og neurofibroblastoma, alkyleringsmidler, nitrosoureaalkyleringsmidler, podophyllotoxiner kan ikke bruges, anti-metabolitter bør anvendes, alkyleringsmidler i polycythæmi Brugen skal være forsigtig, det er bedst at bruge hydroxyurea, når man behandler HD, er ABVD bedre end MOPP, cyclophosphamid har mindre leukæmi end andre alkyleringsmidler.

Alle alkyleringsmidler og podophyllotoksiner skal anvendes med ekstrem forsigtighed i behandlingen af ​​ikke-maligne sygdomme.

Sekundære leukæmi-komplikationer Komplikationer septisk shock cerebral blødning multiple lungebetændelser

1. Infektion, feber ses hovedsageligt ved lungeinfektion, sepsis og toksisk chok.

2. Blødende hudslimeblødning, hjerneblødning.

Symptomer på sekundær leukæmi Almindelige symptomer Høj feber, dyspnø, hypotermi, udsat for blå mærker

Indtræden er langsom, der er en klar historie med primær sygdom, og historien med kemisk stofbrug og / eller strålebehandling, alder og køn er den samme som den primære sygdom, og de fleste patienter viser forskellige grader af knoglemarvsvigt på diagnosetidspunktet.

1. De generelle karakteristika for ca. 70% sekundært til brugen af ​​alkyleringsmidler eller strålebehandling, patienten har præ-leukæmi ydeevne, den typiske præ-leukæmi fase varer ca. 11,2 måneder, patienten har træthed, træthed og andre anæmi-relaterede symptomer, kan være forbundet med huden Blødning, ekkymose, næseblødning og andre blødningssymptomer kan have feber, men ingen åbenlyse tegn på infektion; podophyllotoxin (VP16 eller VM26) eller andre topoisomerase II-hæmmere forårsaget af sekundær leukæmi, ofte ingen leukæmi Ydeevne i den tidlige fase.

2. Knoglemarvsvigt Patienter fra det tidlige stadium af leukæmi ind i den akutte leukæmi, ofte med typisk knoglemarvsvigt, kliniske manifestationer af sygdommen er markant værre og hurtig fremskridt, dårlig behandling, hvis ikke aktivt behandlet, kan patienter dø kortvarigt på grund af alvorlig knoglemarvsvigt Symptomer som anæmi, blødning og feberinfektion, træthed, svimmelhed, hjertebank, åndedrætsbesvær; hudmærker, ekkymose, blødende tandkød, orale blodblærer, næseblødninger, hæmaturi, blod i afføringen er sjældne, alvorlige tilfælde kan være forårsaget af intrakraniel blødning Død; almindelige infektioner, kan have lav feber eller høj feber, nogle patienter kan have klare lokale infektioner, og nogle patienter har ingen åbenlyse infektionssteder, alvorlige infektioner, septisk chok, sepsis, sepsis osv. Af de almindelige dødsårsager ved sekundær leukæmi er der kun 5% af patienterne lever, milt og forstørrede lymfeknuder.

Sekundær leukæmiundersøgelse

Blodbillede

(1) Pre-leukæmi:

De fremtrædende manifestationer af denne periode er ineffektiv hæmatopoiesis i tre linjer, fuldstændig reduktion af blodlegemer, og de fleste patienter viser reduceret erythropoiesis, nedsat hæmoglobin (Hb) og røde blodlegemer (RBC), forøget MCV, nedsat antal reticulocytter og elliptisk kæmpe i perifert blod. Røde blodlegemer og nukleare røde blodlegemer, som er den tidligste hæmatologiske ændring af sekundær leukæmi Stigningen af ​​MCV er forbundet med forekomsten af ​​høj risiko for sekundær leukæmi i Hodgkins sygdom (HD). MCV-forøgede gruppe er 3 år tidligere end den sekundære leukæmi i kontrolgruppen. 4 år, 75% af patienterne har mild neutropeni, der kan være cytoplasmisk granulatreduktion og pseudo Pelger-Hǔet-abnormiteter, kan have mononukleose, basofili, 60% af patienterne har trombocytopeni, synlig Ingen granulære blodplader, enorme blodplader.

(2) Akut leukæmi:

Hæmoglobin, røde blodlegemer, nedsat reticulocytter, antallet af hvide blodlegemer kan øges, normalt eller formindskes, neutropeni kan ses, granulocytter kan ses i perifert blod, umodne granulocytter eller primitive monocytter, umodne monocytter, thrombocytopeni Blodplade krise.

2. Knoglemarv

1. Pre-leukæmi:

Et af egenskaberne ved knoglemarvsmorfologi i denne periode er den unormale spredning af de tre cellelinjer, hvilket er mere tydeligt med erythroid-hyperplasi. For det andet er det vanskeligt at diagnosticere t-MDS med FAB-typning. Hvis FAB-klassificeringen bruges til at standardisere t-MDS Type, patienter, der blev diagnosticeret med RAEB, var signifikant højere end primær MDS, 1/3 til 1/2 af patienter med markant eller ekstremt aktiv knoglemarvs-hyperplasi, 1/3 af patienter med hyperplasi, et lille antal patienter med normal knoglemarvs-hyperplasi; erythroid Unormal proliferation inkluderer megaloblastiske megaloblastiske ændringer, og antallet af ringformede jerngranuler øges. Selv de ringformede jerngranuler er dominerende, antallet af primitive røde blodlegemer øges, nuklear spiring, nuklear fragmentering og binuclear røde blodlegemer er til stede, og cytoplasmisk farvning er uensartet. Fænotypiske eller udtværede røde blodlegemer, kropuskler i uge er lette at se; granulocytlinie viser øgede cytoplasmatiske granuler, for lidt eller ingen, ringe eller ingen nukleare lober, Pelger-Hǔet-lignende abnormiteter, umoden granulocytforhold Forøgelse; megakaryocytceller kan ses i små megakaryocytter, megakaryocytpartikler reduceres, antallet af naive megakaryocytter kan øges, og forskellige grader af myelofibrose kan forekomme i denne periode.

2. Akut leukæmi:

Myeloproliferationsgraden er den samme som for t-MDS. De tre linjer med celler viser åbenlysk patologisk hæmatopoiesis. De oprindelige celler stiger med ≥30%, Auer-organer er sjældne, og granulocytterne øges, hvilket er M1, M2, ofte forårsaget af alkyleringsmidler; Mononukleære celler, M4, M5, ofte forårsaget af topoisomerase II-hæmmere, den tidligere forekomst er højere end sidstnævnte, t-AML er ofte vanskeligt at bruge FAB-typning standardtypning, ofte to eller to Mere end en morfologisk ændring, t-ALL, t-CML, t-APL knoglemarv ændringer med primær leukæmi.

3. Cellekemi

(1) Neutrofil alkalisk phosphatase (NAP) NAP-positiv hastighed faldt, og scoren faldt.

(2) Peroxidase (POX) Den positive frekvens af dette enzym reduceres hos patienter med t-AML, hvilket er 10% i sekundær leukæmi og 100% ved primær leukæmi.

(3) Patienter med chloreddikesyre AS-D naphtholesterase 20% t-AML var positive for dette enzym, og den positive rate var lavere end for primær AML, og sidstnævnte var 47%.

4. Kromosomundersøgelse

Ved kromosomal G-båndfarvning og søsterkromosomudveksling kan det påvises, at 76% til 90% af patienter med sekundær leukæmi har klonale kromosomale abnormiteter i primære celler, mens primær AML kun er 48% til 66%, primær MDS. 38% til 60%, den sammensatte kromosomale abnormitet ved sekundær leukæmi er 75%, højere end primær AML (45%) og MDS (25%), og 49% af patienterne med sekundær leukæmi har unormal karyotype (AA) ), 36% af patienterne er normal karyotype og unormal karyotype chimera (AN), 15% af patienterne er normal karyotype (NN), i det unormale kromosomantal, ofte subdiploid kromosom, hyperdiploid Det er sjældent, og den primære AML er for det meste diploid eller hyperdiploid. Den sekundære leukæmi efter anvendelse af alkyleringsmidlet har flere komplekse kromosomale abnormiteter, hvor den mest almindelige er -5 / 5q-, -7 / 7q-, efterfulgt af Sekundære leukæmier, der stammer fra topoisomerase II-hæmmere, påvirker sandsynligvis 11q23 eller 2lq22 og forårsager kromosomale translokationer. De cytogenetiske abnormiteter ved sekundær leukæmi er vist i tabel 2.

5. Molekylær biologiundersøgelse

Den kromosomale translokation er dannelsen af ​​specifikke fusionsgener, der involverer nukleære bindingsfaktorer (CBF), HOX-familiemedlemmer, ETS-familiemedlemmer og andre transkriptionelle regulatorer, hvilket resulterer i udseendet af nye transkriptionsfaktorer eller transkriptionsfaktorreceptorer, hvilket fører til unormal differentiering. Proliferation og apoptose, t-MDS / AML kromosomale translokationer er vist i tabel 3.

6. In vitro-kultur af primordiale celler

Den oprindelige cellekultur hos patienter med sekundær leukæmi viste, at dannelse af CFU-GM-koloni faldt eller ej, og antallet af klynger steg. I lighed med patienter med primær leukæmi vurderes det, at faldet i dannelse af myeloid koloni i præ-leukæmi har diagnostisk og prognostisk betydning. Værdien af ​​klinisk behandling er dog begrænset.

Sekundær leukæmi kan forekomme blødning, infektion, hepatosplenomegali osv., Bør være røntgen, CT, B-ultralyd, elektrokardiogram, blodbiokemi, blodkultur, sputumkultur og andre tests.

Diagnose og diagnose af sekundær leukæmi

I henhold til den primære sygdom, medicinhistorie, røntgenhistorie, erhvervsmæssig eksponering, kliniske manifestationer, blod- og knoglemarvskarakteristika, er diagnosen generelt ikke vanskelig.

Differentialdiagnose

1. Primær akut leukæmi har en akut begyndelse, normalt er der ingen åbenbar tidlig leukæmi, anæmi, infektion, blødning og vævsinfiltration, kromosomale abnormiteter er sjældne, initial kemoterapi er følsom, og remission er høj.

2. Primær MDS Primær MDS har normalt ingen primær sygdom og medicinering og radioterapihistorie. Sekundær MDS tri-line hyperplasi er unormal, og RAEB er mere almindelig, og behandlingseffekten er dårlig.

3. Den megaloblastiske anæmi forveksles undertiden med sekundære MDS, men de primordiale celler i knoglemarven hos førstnævnte øges ikke, PAS-farvningen af ​​de unge røde blodlegemer er negativ, og der er ingen sekundær leukæmi.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.