Paroxysmal natlig hæmoglobinuri

Introduktion til paroxysmal nattlig hæmoglobinuri Paroxysmal nattlig hæmoglobinuri (PNH), en kronisk intravaskulær hemolyse forårsaget af erhvervede erytrocytmembranfejl, ofte forværret under søvn, kan være forbundet med paroxysmal hæmoglobinuri og pancytopeni, selvom denne sygdom er sjælden, men I de senere år har der været en stigende tendens. Mere end halvdelen af ​​det nordlige Kina er i syd, og mere end halvdelen af ​​dem er unge voksne i alderen 20-40 år, og nogle er under 10 år og over 70 år gamle. Flere mænd end kvinder er PNH altid klassificeret som hæmolytisk sygdom, men ud over anæmi ledsages ofte et fald i neutrofiler og (eller) blodplader, og molekylære læsioner af PNH involverer forskellige blodceller, så i de senere år betragter nogle forfattere PNH som Hæmatopoietisk stamcelle sygdom. Den største dødsårsag er infektion i landet og vaskulær emboli i fremmede lande. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,003% Modtagelige mennesker: ingen specifik befolkning Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: thrombose, cholelithiasis, leukæmi

Paroxysmal nattlig hæmoglobinuri

Cellulær genmutation (30%):

PNH er en erhvervet sygdom, der har aldrig været rapporteret om medfødt begyndelse (bortset fra medfødt CD59-mangel), og der er ingen tendens til familiær aggregering. Den nøjagtige årsag til hæmatopoietiske stamcellelæsioner er uklar. Denne sygdom er en erhvervet pluripotent hæmopoiesis. Stamcellesygdomme, patogene faktorer kan være kemiske, stråling eller virale infektioner, patogene kromosommutationer, unormale stamcellelinjer, spredning, differentiering af røde blodlegemer, granulocytter og blodplader har almindelige defekter.

Unormale kloner (20%):

Derfor spekuleres det i, at nogle PNH kan have mere end en unormal klon PNH-patienters røde blodlegemer, neutrofiler, monocytter, lymfocytter og blodplader har alle membranproteinsleteter Det kan tænkes, at genmutationer skal forekomme i meget tidlige hæmatopoietiske stamceller. Det er imidlertid uklart, hvorfor der er genetiske mutationer hos PNH-patienter, og hvad der er de fremmede mutagener. Desuden er der i betragtning af det faktum, at PNH-patienter ofte har mere end en unormal klon, mere end en PIG-A-genmutation; I 2002 rapporterede Horikawa K et al også, at en Hypoxanthine-Guanine-phosphoribosyltransferase (HPRT) -gen, som ikke er forbundet med patogenesen af ​​PNH, også er modtagelig for mutationer i PNH-patienter, med andre ord PNH-patienter. Der var flere PIG-A-mutationer og HPRT-mutationer end dem uden normale PIG-A-mutationer, hvilket antyder, at der også er en indre geninstabilitet i det eksogene mutagen, men Purow DB et al. Observerede også to ikke-relaterede gener hos PNH-patienter, HPRT- og TcR-gener, i 1999. Resultaterne viste, at individuelle PNH-patienter også havde de ovennævnte to gener. Én mutation, og størstedelen af ​​disse to gener ændrede sig ikke, så om PNH-patienter har udbredt genetisk ustabilitet skal stadig bekræftes.

Hæmatopoietiske celler hæmmes (25%):

Abnormal kloning af PNH-patienter har ikke naturen af ​​autonom uendelig amplifikation, men når alt kommer til alt skal der være en vis ekspansionsevne til at øge antallet af unormale celler nok til at producere sygdoms manifestationer, i betragtning af det faktum, at PNH ofte interagerer med aplastisk anæmi (AA) eller Samtidig menes det, at om de to er relateret til etiologien, det vil sige PNH-klonen kun kan udvides, når de normale hæmatopoietiske celler hæmmes, og det er derfor nødvendigt ud over mutagen at tænke på mange årsager til AA. På grund af visse faktorer, såsom vira, medikamenter osv., Som kan hæmme autoimmune sygdomme i hæmatopoietiske celler, er dette den dobbelte årsag til PNH eller totrins patogenesen.

patogenese

Patogenesen af ​​PNH involverer mere end en faktor.

1. Genmutation forårsager forekomst af unormale cellekloner. PNH-unormale blodceller har det fælles træk, at overfladen af ​​cellemembranen mangler en gruppe membranproteiner. Disse membranproteiner er bundet til membranen af ​​glycositolphospholipider (GPI), samlet kaldet glycositolphospholipid connexin (GPI-connexin), det involverede protein og GPI dannes i den endoplasmatiske retikulum. Når først et protein er dannet, forbindes det øjeblikkeligt med GPI, og derefter overføres det ydre lag af cellemembranen. Da PNH-celler kan detektere det frie protein og det tilsvarende mRNA, Det kan udledes, at PNH-abnorme celler mangler GPI-connexin, ikke fordi de ikke kan producere protein, men fordi de ikke kan producere GPI, så dette protein ikke kan eksistere på membranen. GPI består af lipiddel og kernestruktur og lipiddel af forskellige typer GPI. Forskellen er meget stor, men kernestrukturen er meget konservativ og består af 1 inositolphospholipid, 1 glucosamin, 3 mannose og 1 ethanolamin i rækkefølge, en fedtsyre på inositolphospholipidet (nogle er Tre) indsættes i det ydre lag af cellemembranens lipidmembran, og den anden ende er forbundet med proteinet med ethanolamin. Et nøgleenzym er nødvendigt for hvert trin i GPI-produktion.

I de senere år er abnorme lymfocytter inficeret med PNH (såsom B-lymfocytter inficeret med Epstein-Barr-virus) blevet brugt til at etablere cellelinjer, og forskellige thymomacellelinier, som vides at mangle GPI hos mus og har en klar GPI-produktionsforstyrrelse, forekom i det trin [Thy] -1 (-) cellelinie er smeltet sammen, og hvis den udtrykkes, kan GPI-connexin udtrykkes, hvilket indikerer, at de to defekter er forskellige og kan være komplementære; hvis GPI-connexin ikke udtrykkes efter fusion, er manglerne de samme, så de er ikke komplementære. Med denne metode til cellefusion er det påvist hos 40 patienter, at defekten af ​​unormale PNH-celler er de samme som af type A Thy-1 (-) celler. Manglen på GPI skyldes det første trin i produktionen af ​​GPI, nemlig N- Acetylglucosamin kan ikke sættes til phosphoinositid (PI), så det er ikke længere muligt at tilsætte 3 mannose og 1 ethanolamin for at danne et komplet GPI-dekatenin. Mærk de forskellige komponenter i GPI med radionuklid og observer GPI. I produktionsprocessen kan det også konstateres, at PNH-unormale celler ikke kan producere GPI på grund af de ovennævnte hindringer. Det vides, at PNH-abnorme celler mangler et protein og har stor homologi med museacetylglucosamintransferase. CDNA- og gennukleotidsekvenserne af dette protein er blevet afklaret, og PIG-A-genet blev udtrykt ved fluorescens in situ-hybridisering på p22.1-stedet i X-kromosomet. Undersøgelser har vist, at det findes i blodcellerne fra alle testede PNH-patienter. Mutation af PIG-A-genet resulterer i en delvis eller total deletion af GPI-connexinet, hvilket indikerer, at PIG-A-genmutationen spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​PNH.

CDNA'et for PIG-A er 1452 bp, der koder for 484 aminosyrer. Nukleotidsekvensen for PIG-A-genet er mere end 17 kbp i længden, og der er 6 eksoner: den første exon er kun 23 bp, der koder for det ikke-translaterede 5'-område; Den anden exon har 777 bp, der koder for den anden del af det 5'-utranslaterede område og ca. halvdelen af ​​proteinet; den tredje exon har 133 bp, der koder for en del af proteinet; den fjerde exon er 133 bp, der koder for en del af proteinet; Den 5. exon er 207 bp, der koder for en del af proteinet; den 6. exon er 2316 bp lang, kodende for resten af ​​proteinet og den 3'-utranslaterede region, og den 5'-flankerende 583 bp-region i PIG-A-genet har promotoraktivitet. Der er ingen TATA-lignende sekvens i dette område, der er 4 CAAT-bokse, 2 AP-2-sekvenser, 1 CRE-sekvens, og PIG.A-genet har 2 alternative splejsningsprodukter, der er henholdsvis 347 og 658 nukleotider, så det er normalt. RT-PCR-produktet af PIG-A mRNA har også tre bånd, henholdsvis 1500 bp, 1250 bp og 850 bp, og sidstnævnte produkter har ingen funktion.

PNH-A-genmutation af PNH er heterogen. Mere end 100 genmutationer er hidtil rapporteret, vidt fordelt i flere kodende regioner og splejsningssteder, ingen mutationsklynger eller hot spots, og hovedsageligt små mutationer, store Mutationen er sjælden, og PNH-A-mutationen har ingen signifikant forskel i det genetiske kort over PNH sammenlignet med AA-PNH-syndrom I henhold til Rosse et al. (1995) er resultaterne af 72 patienter i 11 laboratorier rapporteret. Af mutationerne var 53 nukleotid-deletioner eller insertioner, hvoraf 42 var deletioner; ca. 1/3 (24 af 84 mutationer) havde kun 1 nucleotid-deletion, og kun 2 mutationer havde store segmenter ( Sletning af mere end 100 nukleotider; relativt få nukleotidindsættelser, 5 tilfælde af deletioner og insertioner på samme tid, den vigtigste konsekvens af sletning eller indsættelse er rammeskift, 45 af 51 små sletninger eller (og) insertionsmutationer For tidlig termineringskode får protein til at falde, 1 krydser termineringskoden for at øge proteinet med 32 aminosyrer, og 4 deletionsmutationer ændrer exon / intron splejsningsstedet, hvilket påvirker størrelsen og stabiliteten af ​​PIG-A mRNA. Sex, der er endnu en deletion i boksen, manglen på 3 nukleotider gør, at proteinet mangler den 151. ammoniak Basissyre (phenylalanin), 1/3 af alle mutationer (31 af 84 mutationer) er punktmutationer, og 1 nukleotid erstattes af et andet nukleotid i disse 31 punktmutationer: 18 er missense-mutationer, således at en aminosyre i proteinets aminosyresekvens erstattes af en anden aminosyre; 6 er nonsensmutationer, hvilket resulterer i en øjeblikkelig termineringskode; 7 er splejsepunktmutationer, der påvirker størrelsen af ​​PIG-A-mRNA Og stabilitet.

Der er hidtil ikke fundet nogen punktmutationer i 5'-promotorregionen eller 3'-utranslateret region af PIG-A-genet, og en stor deletion involverer promotorregionen, den første exon og del af den første intron, Kinoshita Et al. (1995) opnåede den samme forståelse fra 62 tilfælde. Alle PNH-patienter havde PIG-A-genmutationer, og mutationsstederne var tilfældigt fordelt. Af de 62 tilfælde involverede 56 mutationer kun 1 eller 2 basisændringer, og konsekvenserne af mutationen blev forskudt. Den mest almindelige kode (63%), forskellige typer PIG-A-genmutationer hos forskellige patienter, kun 5 af de 62 tilfælde blev fundet hos 2, 3 patienter, hvis den samme patient har 2 unormale celler (GPI-connexin nr. Eller mangler, kan det være forårsaget af to unormale kloner produceret af to mutationer, men faktisk kan nogle patienter kun opdage en mutation, selvom der er to unormale celler, og nogle patienter har kun en GPI-connexin, der helt mangler. Unormale celler, men kan registrere to mutationer, disse tilfælde skal undersøges omhyggeligt. Luzzatto analyserede i 2000 28 af de 146 PNH-patienter, der er rapporteret i verden 174 PIG-A-mutationer, hvoraf 135 (inklusive store sektioner vil Det er den komplette inaktivering af PIG-A-genproduktet.

I den anden gruppe var 35 missense-mutationer og 4 var små rader i rammen. Som et resultat blev en del af PIG-A-genproduktet deleteret. De celler, der dannedes i den tidligere gruppe, manglede fuldstændigt GPI-connexin (svarende til celler fra PNH III-typen). ), den sidstnævnte gruppe af celler delvist deleteret GPI-connexin (svarende til celler af PNHII-type), og Norris et al. studerede oprindeligt virkningerne af forskellige PIG-A-genmutationssteder på strukturen og funktionen af ​​PIG-A-protein. Forfatterne analyserede 18 For eksempel blev missense-mutationen af ​​PIG-A-genet fundet at være lokaliseret i de kodende sekvenser 128-129 og 15l-156. Disse kodende sekvenser er lokaliseret i stærkt konserverede regioner af mus og gær PIG-A homologe gener. Disse kodende sekvenser kan kode en nøgledel af PIG-A-proteinet. Forfatterne opnåede PIG-A-cDNA med disse kodende mutationer ved punktmutagenese og overførte dem til prokaryote og eukaryote ekspressionssystemer for at måle deres PIG-A-protein. Genets struktur og funktion indikerer, at en missense-mutation i kodningen for histidin 128 (H128), serin 129 (S129) og serin 155 (S155) resulterer i delvist tab af PIG-A-proteinfunktion og forekommer ved kodning. Kodning af aminosyrerester i sidekæden Sense mutationer i PIG-A havde ingen virkning på proteinfunktion, cue kodning H128, S129 og S155 er den central del af det kodede sub-PIG-A påvirker proteinfunktion.

Afslutningsvis er PIG-A-mutationsstedet for PNH-patienter spredt over flere steder i hele den kodende region i exon 2-6, og blandt nogle introner er der ingen mutationshotspot, den anden exon er længere, og mutationsstedet er også Der er mange typer af mutationer, og PIG-A-mutationer af forskellige patienter er ofte forskellige.I øjeblikket findes kun et par af de samme mutationer hos forskellige patienter, men det vides ikke, om patienter i forskellige lande kan have forskelle. Blandt mutationerne var 9 basesubstitutioner, og kun 1 var en polybase-sletning, mens i Thailand var kun 2 af dem basesubstitutioner, men 4 var multibase-sletninger; store fragmenter manglede i europæiske og amerikanske lande. Mere almindeligt end i Japan spekulerer jeg på, om mutagenerne forskellige steder vil være forskellige.

Overførsel af normalt PIG-A-cDNA til PNH-unormale celler kan korrigere den defekt, at sidstnævnte ikke udtrykker GPI-connexin. PNH kan bekræftes ved mutation af PIG-A-genet. Imidlertid er mindst 12 gener involveret i hele processen med GPI-produktion. Foruden PIG-A er der PIG-C, PIG-H osv., Men bortset fra PIG-A er andre gener placeret på autosomet, og to alleler inaktiveres samtidigt. Sandsynligheden er meget lille, og PIG-A-genet er placeret på X-kromosomet. Selv hos kvinder er X-kromosomet, der er muteret, ikke tilfældigt inaktiveret, så ingen mutationer end PIG-A-mutationen er fundet. PNH.

2. Vedligeholdelse og amplificering af unormale cellekloner Hvordan man opretholder og fortsætter med at udvide sig efter dannelse af celleklon, især i nærværelse af normale hæmatopoietiske celler, hvordan de unormale celler konkurrerer, og antallet stiger nok til at forårsage sygdoms manifestation, Det er ikke klart i øjeblikket, der er to aspekter, der kan tænkes på:

(1) Unormale celler er ikke lette at være apoptotiske og har stærk vitalitet: I 1997 rapporterede Brodsky RA et al. Og Horikawa K, at unormale blodceller fra PNH-patienter har evnen til at modstå apoptose for at forklare stigningen i andelen af ​​unormale celler, men Ware RE et al. (1998) rapporterede, at neutrofiler med GPI-connexin ikke adskiller sig fra neutrofile apoptotiske celler, der mangler GPI-connexin; PIG-A-cDNA introduceres i PNH-fenotype B-lymfocytstamme Der var ingen forskel i Fas-ligand eller røntgeninduceret apoptose mellem præ- og post-introduktionsceller, hvilket indikerede, at PIG-A-deletion ikke påvirker apoptose. I betragtning af denne forskellige observation er PNH-abnorme celler ikke lette at apoptose. Yderligere forskning er nødvendig. I fremtiden bør vi fokusere på de tidlige hæmatopoietiske celler og sammenligne abnormiteter hos PNH-patienter med normale og normale humane celler og under normale betingelser eller under in vivo-betingelser.

(2) Unormale celler har stærkere proliferativ kapacitet: mus med svær kombineret immunsvag sygdom, der er sublethalt bestrålet, indsprøjtes med knoglemarv fra PNH-patienter eller normale mennesker. Efter 7 måneder forsvinder den normale knoglemarv, og knoglemarven fra PNH-patienter forbliver. Existence, Han Bing et al., 2000, anvendte flowcytometri til at sortere CD34 CD59-celler fra PNH-patienter sammenlignet med deres egne CD34 + CD59-celler og normale humane CD34 + CD59-celler. Resultaterne var enten enkeltcellekultur eller populationscellekultur. I flydende medium blev det vist, at CD34 CD59-celler i PNH-patienter havde mere opdeling, kolonidannelse og samlet antal amplifikationer end CD34 + CD59-celler, og begge var værre end normale humane CD34 + -celler. Det antydes, at den unormale fænotype af tidlige hæmatopoietiske celler hos PNH-patienter er stærkere end for normale fænotyper, men heller ikke de tilsvarende celler hos normale mennesker. Med andre ord, abnorme celler af PNH har visse effekter på deres normale celler. Proliferativ fordel, og patientens såkaldte normale celler er faktisk unormale med hensyn til proliferativ kapacitet.

Imidlertid anvendte Xiao Juan et al. Den immunomagnetiske stamme-metode til at sortere celler i samme periode og viste ikke proliferationsfordelen ved PNH-abnorme fænotypeceller i både flydende kultur og halvfast kultur, men patientens normale fænotype og unormal fænotype Den proliferative kapacitet af tidlige hæmatopoietiske celler er langt værre end for normale humane celler, og den er blevet bekræftet igen. Det rapporteres også, at den samme gen knoglemarvstransplantation udføres for PNH-patienter. Hvis den rette forbehandling ikke udføres, vil sygdommen falde tilbage, efter at den er blevet lettet. Det er også vist, at PNH-kloner har en proliferationsfordel. Imidlertid kan lærde, der mener, at PIG-A-geninaktiverede hæmatopoietiske celler ikke har iboende proliferationsfordele også nævne nogle eksempler: For eksempel kan embryonale stamceller, der er inaktiveret af PIG-A-genet, ikke overleve og vokse. Hvis PIG-A-genet inaktiveres under tidlig embryonisk udvikling og kimæren med succes produceres, mangler kun 5% af de røde blodlegemer og neutrofiler GPI-bundet protein, når han starter hæmatopoiesis, og derefter reduceres procentdelen gradvist og til sidst stabiliseres, hvilket indikerer, at cellerne Der er ingen tendens til at fortsætte med at sprede sig, som et andet eksempel fandt Araten DJ et al. (1999), at de fleste normale mennesker har røde blodlegemer og neutrofiler, der mangler CD55 og CD59. De er henholdsvis 22/1 millioner og 8/1 millioner og kan også påvise PIG-A-genmutationer, men udvikler sig ikke til sygdomme. Kort sagt, om PNH-abnorme kloner har iboende vækstfordele er ikke konklusion, men samlet PNH-patienter Hematopoietiske cellers evne til at proliferere (hvad enten de er normale eller unormale) er under normal og kan bestemmes.

(3) PNH-unormal kloning er baseret på dæmpningen af ​​den normale hæmatopoietiske funktion af knoglemarv for at opnå relative vækstfordele: Li Qiang et al (1997), Xiao Juan et al (2000), Han Bing et al (2000) i deres eget arbejde. Det samme fænomen blev fundet, at CD34 + -hematopoietiske stam- / progenitorceller i knoglemarven hos PNH-patienter var mindre end normalt, og CD59-celler var signifikant mere end CD59 +, hvilket antyder, at antallet af normale hæmatopoietiske stam / progenitorceller i PNH-patienter er lille, unormal hæmatopoietisk stam / Progenitorceller har en komparativ fordel i mængde. Det kan spekuleres i, at PNH-unormale kloner udvides på grundlag af normal hæmatopoietisk svigt. I 2001 havde Pakdeesuwan K, Thailand, også lignende observationer. Allerede i 1961 foreslog Dacie og Lewis Klinisk er PNH nært beslægtet med aplastisk anæmi. Senere bekræftede mange lærde og troede, at de to også er relateret til patogenesen. I de senere år er en opfattelse, at PIG-A-genmutation kan forekomme hos normale mennesker og i mange tilfælde. Imidlertid er det kun muligt, når den normale hæmatopoietiske funktion er udtømt, at udvikle sig til en sygdom. Selv PNH anses for at være nødvendigt for aplastisk anæmi, og opmærksomheden vil blive fokuseret på autoimmun gen På den anden side foreslås det, at der er nogle GPI-forbindelser på overfladen af ​​normale hæmatopoietiske celler, som kan dræbes af antigener eller costimulatoriske faktorer, der kan stimulere celledrabceller (såsom T-lymfocytter), og celler med PIG-A-genmutationer mangler GPI. Connexiner kan således undgå at dræbe Karadimitris A et al. (2000, 2001) antydede, at alle komponenter af T-celler kan konstateres at være unormale, og GPI-connexiner er til stede i målretning af autoreaktive T-celler.

(4) Andre: Effekten af ​​serum fra PNH-patienter på normale hæmatopoietiske stam- / stamfaderceller, observationsresultaterne er forskellige. Ifølge Wang Yuzhou's observation i 2001 har patienternes CD59 + eller lymfocytter og deres kultursupernatanter ingen indflydelse på spredningen af ​​CD34 + -celler. Ifølge Han Bing i 2000 var den kolonidannende evne for knoglemarvsfibroblaster hos PNH-patienter normal, og mRNA-ekspressionen af ​​TNFa og IL-6 i fibroblaster var også normal; andre observerede, at EPO og G-CSF i serum steg. IFNy er normal, og Nishimura et al. Foreslog, at FGFp-receptoren også er en GPI-connexin. De hæmatopoietiske celler i PNH hæmmes ikke af proliferationen af ​​TGF på grund af manglen på TGF-receptor.

Afslutningsvis er skønt patogenesen af ​​PNH er blevet undersøgt i de senere år, PIG-A-genmutation og dæmpning af normal hæmatopoietisk celleproliferation i knoglemarv to vigtige faktorer, men hvordan man danner en ubalance mellem unormal hæmatopoietiske celler og normal hæmatopoietisk celledannelse og spredning. Hvordan man fastlægger antallet af unormale celler, de faktorer, der påvirker antallet af unormale celler og udviklingen og ændringerne af PNH-sygdom, hvordan man opnår naturlig lindring af PNH, og om det hæmatopoietiske mikromiljø har ændret sig osv., Yderligere forskning er nødvendig.

Paroxysmal natlig hæmoglobinuri forebyggelse

Patogenesen af ​​paroxysmal nattlig hæmoglobinuri er ikke helt klar, så det vides ikke, hvordan man kan forhindre forekomsten af ​​denne sygdom, men det er klart, at nogle faktorer kan fremkalde eller forværre hæmoglobinuri, så patienter skal være opmærksomme for at undgå infektion, især infektion i øvre luftvej; undgå Overdreven træthed eller mental stress; undgå misbrug af stoffer osv., Fordi sygdommen er imaginær, er det nødvendigt at forene ånden og pleje kroppen, "bare i luften, ondskab kan ikke gøres", kan ordentligt praktisere qigong, Taijiquan, for at forbedre modstanden.

Paroxysmal nattlige hæmoglobinuri komplikationer Komplikationer thrombose cholelithiasis leukæmi

Almindelige komplikationer:

1. infektion

PNH-patienter er modtagelige for forskellige infektioner, især luftvejsinfektioner og urinvejsinfektioner, som kan inducere hæmoglobinuri. I Kina er alvorlige infektioner ofte den største dødsårsag hos PNH-patienter.

2. Trombose

Trombose i forskellige dele tegner sig for 23% til 50% af PNH-tilfælde i Europa og Amerika, hvilket er den største dødsårsag hos PNH-patienter i disse områder.I Kina er trombose langt mindre end i Europa og Amerika. Kina, Thailand og Japan rapporterer ikke. Mere end 10% er indenlandske tilfælde kendetegnet ved mere trombose på et enkelt sted, hyppigere, mere lavvandede blodkar, mindre involverer vigtige organer, venøs trombose i nedre ekstremiteter, efterfulgt af cerebral trombose, meget få portalvener eller mesenteri Trombose, og ifølge Hillmen (1995), havde 39% af 80 patienter venøs tromboembolisme; i 41 venøs trombose var leverven, mesenterisk vene, cerebral vene den mest almindelige, lungeemboli var også ret almindelig, og der var også Vena cava, milt, embolisering af nyrevenen, 1/4 i dybe vener eller overfladiske vener i lemmerne, ud over 6 tilfælde af myokardieinfarkt, 2 tilfælde af cerebral infarkt, det generelle udseende er mere venøs trombose end arterier, der involverer mere alvorlig emboli af organer .

3. Cholelithiasis

PNH som en langvarig hæmolytisk sygdom med cholelithiasis er ikke så meget, som man forestiller sig, ifølge indenlandske rapporter, men 4% kan skyldes asymptomatisk, det faktiske tilfælde vil være mere.

4. Nyresvigt

PNH-patienter har hæmosiderin i nyrerne, men klinisk set er skader på nyrefunktionen sjældne. Et lille antal tilfælde har mild proteinuri og / eller forøget urinstofnitrogen i blodet. Nogle mennesker tror, ​​at hvis du observerer det i lang tid, kan du finde det. Nyrefunktionen hos patienter med denne sygdom reduceres gradvist Infektion eller svær hæmolyse kan forårsage akut nyresvigt, men den kan genvindes efter behandling. I de senere år har analyse af magnetisk resonansafbildning fundet, at den renale kortikale signalintensitet hos de fleste patienter med PNH er svækket, hvilket antyder at der er Hemosiderin er et resultat af langvarig intravaskulær hemolyse, men ikke hos patienter med autoimmun hæmolytisk anæmi.

5. Andet

Langvarig anæmi kan forårsage anæmi af hjertesygdomme, alvorlige tilfælde kan forårsage hjertesvigt, individuelle patienter har svær blødning såsom hjerneblødning, gastrointestinal blødning, derudover er langvarig brug af binyrebarkhormon sekundær diabetes ikke ualmindeligt.

Transformation: Cirka 20% af PNH-patienter transformeres med aplastisk anæmi (Aplastisk anæmi), hvoraf de fleste omdannes til PNH efter en periode med aplastisk anæmi eller efter bedring. I de senere år har mange patienter med aplastisk anæmi rapporteret at have anti-lymfatiske Efter behandling med celle (eller thymocyt) globulin (ALG, ATG) eller anden immunterapi konverterede 10% til 31% til PNH. For nylig blev ca. 30% af patienterne med aplastisk anæmi fundet ved at påvise GPI-bundet protein på overfladen af ​​blodceller. Celler med PNH-egenskaber kan findes i perifert blod eller knoglemarvsceller, hvilket antyder, at patienter med aplastisk anæmi kan have muligheden for at skifte til PNH. Om transformationen kan afhænge af antallet af resterende normale hæmatopoietiske celler, og om PNH-kloner kan vokse eller overleve. Fordele, et lille antal (ca. 5%) af PNH-patienter skifter til aplastisk anæmi efter en periode, og nogle patienter har både PNH og aplastisk anæmi. Disse tilstande kaldes samlet for PNH aplastisk anæmi-syndrom, hvilket er 479 i forskellige regioner i Kina. I tilfælde af PNH hører 79 tilfælde (16,5%) til dette. Generelt er omdannelsen af ​​aplastisk anæmi til PNH mere, PNH er mindre tilbøjelige til at være aplastisk anæmi, og der er ikke mange egenskaber ved begge. Derudover er individuelle PNH-patienter Kan omdannes til leukæmi, som er akut Myeloid leukæmi er overvejende.

Paroxysmal nattlige hæmoglobinuri symptomer almindelige symptomer træthed hjertebank, appetit tab, hæmoglobinuri, kvalme, bleg protein, urin gulsot, lavmolekylært proteinuri

Først symptomerne:

Indtræden er langsom, det første symptom er anæmi ved tidlig præstation tegnede sig for 60,3%, og et lille antal patienter er mere akut begyndt på grund af akut hæmolyse, og pludselig optrådte i urinen, de mest almindelige symptomer på kronisk anæmi, træthed, svimmelhed, bleg, hjertebank, åndenød , tinnitus, øjehår osv., paroxysmal forværring eller paroxysmal hæmoglobinuri er et typisk symptom på denne sygdom, 35% af patienter med hæmoglobinuri og søvn, hæmoragiske episoder kan ses efter søvn brun urin og sojasovs, nogle få patienter kan have et alvorligt angreb Rygsmerter, ømme lemmer, appetitløshed, feber, kvalme og opkast, urininsufficiens, urethralsmerter.

For det andet, egenskaberne:

1. Langt de fleste patienter med anæmi har forskellige grader af anæmi, ofte moderat, svær, på grund af anæmi kan være bleg, blege læber og lys bleg og neglebed lys, fordi anæmi er mest langsomt, patienter ofte har God tilpasningsevne, så hæmoglobin stadig er lavt, men stadig aktivt og endda arbejde. Desuden har huden på grund af langvarig intravaskulær hæmolyse hæmosiderinaflejring, så ansigt og hud ofte har mørkebrun.

2. Hæmoglobinuri Den typiske hæmoglobinuri er sojasov eller rig brun farve, der varer i 2 til 3 dage. Det behøver ikke at blive behandlet for at løse sig selv. Det er alvorligt i 1 til 2 uger og varer endda længere. Nogle patienter har hyppig hæmoglobinuri, og nogle har hyppige angreb. Patienten har en episode eller et anfald en gang i løbet af nogle få måneder. Hos nogle patienter, selvom urinfarven ikke er dyb, fortsætter det okkult urinblod med at være positivt, og ca. 25% af patienterne har ingen anfald i løbet af en lang løb eller observationsperiode, hvilket kan forårsage hæmoglobinuri. Faktorerne i anfaldet inkluderer forkølelse eller andre infektioner, blodoverførsler, indtagelse af jern, træthed osv. Hæmoglobinuri kan have kold feber, lænderygsmerter, mavesmerter og andre symptomer. Hvad angår hvorfor nogle patienter har hæmoglobinuri under søvn, er der ikke noget godt Forklar, at det blev antydet, at på grund af absorptionen af ​​bakteriel lipopolysaccharid i tarmen under søvn, blev aktiveringen af ​​komplementet forårsaget; Wang Weizhou's observation i 2000 viste, at der ikke var nogen signifikant ændring i blodets pH-værdi under søvn, og C3d for komplement 3-aktiveringsprodukt steg lidt. Samme som normale mennesker.

3. Cirka en tredjedel af patienter med PNH har milde hæmoragiske manifestationer, såsom tandkødsblødning, næseudstråling og hudblødning osv., Og kvindelige patienter kan også udvise mere menorrhagi. Individuelle patienter kan have et stort antal Tarm, ikke-lokale årsager kan forklare postoperativ blødning, blødning efter abort, tjære-lignende blod i afføring og fundusblødning.

4. På grund af hæmolyse har 47% af patienterne gulsot i løbet af sygdommen, mens de med gulsot som den første udøver udgør 4%, og gulsot er for det meste mild eller moderat.

5. De fleste patienter med hepatosplenomegaly har ingen hepatosplenomegaly Cirka 1/4 af PNH-patienter har kun mild hepatomegaly, og mindre end 15% har mild splenomegaly.

6. Andre langsigtede anæmihjerter kan ses som kompenserende ekspansion.

Paroxysmal nattlig hæmoglobinuri

1. Perifere blod komplette blodceller reduceres, de fleste patienter har forskellige grader af anæmi, kun et lille antal hæmoglobin er normalt, reticulocytter forøges ofte, men ofte ikke så indlysende som andre hæmolytiske sygdomme, knoglemarv er for det meste aktiv eller markant aktiv, rød Systemet er velstående, og meget få patienter har en vis grad af patologisk hæmatopoiesis.

Knoglemarv: fra hyperplasi til hyperplasi, med åbenbar spredning af unge røde blodlegemer, normal granulocyt, megakaryocytcellelinie, intracellulært, ekstracellulært jern reduceres eller mangler.

Indirekte blod erythropoietin steg, serum haptoglobin faldt eller forsvandt, plasma-frit hæmoglobin steg og urinhæmosiderin var positivt.

2. Forsuret serumhemolysetest (Ham-test) PNH-patologiske røde blodlegemer lyseres let ved en alternativ vej, der aktiveres ved pH 6,4, og normale røde blodlegemer er ikke. Denne test har stærk specificitet og betragtes som en diagnose af PNH i ind-og udland. Hovedbasis er at bruge den fotoelektriske kolorimetriske metode for at se graden af ​​hæmolyse. PNH er for det meste over 10%, og ca. 79% af patienterne med denne sygdom er positive.

3. Sukkervandhemolysetest (saccharosehemolysetest) Denne test er yderst følsom, og PNH-patienter er omkring 88% positive. Japanske forskere mener, at det er den bedste screeningtest til diagnose af denne sygdom. Ulempen med sukkervandtesten er, at den er tilbøjelig til falsk positiv reaktion.

4. Hæmolysetest med snusgiftfaktor (CoF) Denne test har også en stærk specificitet, følsomheden er stærkere end skinke-test, lidt værre end siruptest, og PNH-patienter er ca. 81% positive.

5. Komplement hæmolysefølsomhedstest Denne test kan opdele PNH røde blodlegemer i tre typer I, II og III.Den kliniske hæmolysevægt afhænger af antallet af type III celler.

6. Påvisning og kvantificering af unormale blodceller af PNH kan påvise unormale reticulocytter, som er den mest specifikke, følsomme og kvantificerbare metode til etablering af diagnose. Påvisning af knoglemarvsceller er mere meningsfuld end perifere blodceller.

7. Direkte anti-human globulin test, indirekte anti-human globulin test var negativ.

1. Knoglemarvcellekultur finder ofte, at CFU-E, CFU-GM og andre kolonier er mindre end normal knoglemarv.

2. Brodsky et al. Rapporterede en ny diagnostisk metode ved anvendelse af en bakterie (Aerolysin) produceret af Aeromonas slægtsbakterier, som kan danne en kanal på cellemembranen ved at forbinde med GPI-protein og derved sprænge normale celler. Dræb det, og PNH-celler påvirkes ikke af dette toksin på grund af manglen på GPI-protein. PNH-celler forbliver intakte. Denne metode er enkel, let, billig og specifik og kan registrere flowcytometri. PNH-celler, der ikke kan påvises, har brede anvendelsesmuligheder i klinisk praksis.

3. Scanningselektronmikroskopi viste, at røde blodlegemer for det meste mistede dobbelt konkav skiveform, som viste forskellige størrelser, ujævne kanter og ujævne buler.

4. I henhold til kliniske manifestationer vælges symptomer og tegn til røntgen, B-ultralyd, elektrokardiogram, biokemi, lever- og nyrefunktionstest.

Diagnose og diagnose af paroxysmal nattlig hæmoglobinuri

Diagnostiske kriterier

For det første diagnosticeringsbetingelserne for PNH

1. Kliniske manifestationer er i overensstemmelse med PNH.

2, laboratorieundersøgelser: forsuret serumhemolysetest (skinke-test), sukkervandtest, slangegiftfaktor-hemolysetest, urin-okkult blod (eller urinhemosiderin) og andre eksperimenter, hvor følgende forhold:

a, mere end to positive;

b, en positiv, men med følgende betingelser:

(1) Mere end to positive eller en positiv, men operationen er normal, der er en negativ kontrol, resultaterne er pålidelige, og den øjeblikkelige gentagelse er stadig positiv.

(2) Andet indirekte bevis på hæmolyse eller en positiv hæmoglobinuri.

(3) Kan udelukke anden hæmolyse, især arvelig sfærocytose, autoimmun anæmi.

For det andet diagnosen aplastisk anæmi-PNH-syndrom

Hvor aplastisk anæmi omdannes til PNH eller PNH til aplastisk anæmi, eller begge dele, er aplastisk anæmi-PNH-syndrom.

For det tredje, selvom denne sygdom kaldes paroxysmal nattlig hæmoglobinuri, men ikke al hæmoglobinuri, selvom det ikke nødvendigvis er episode, er det ikke nødvendigvis i søvnen, og kun få patienter med hæmoglobinuri som den første præstation, Ifølge de omfattende data fra 651 tilfælde i Kina er 54,9% anæmi, 18,3% er anæmi og blødning som den første præstation. Efter en betragtelig periode vises hæmoglobinuri, selv fra hæmoglobinuri uden synlige øjne, kun 22,5% med hæmoglobinuri som den første præstation. Derudover kan de kliniske manifestationer af komorbiditeter og sygdomtransformation, der resulterer i PNH-patienter ofte ikke få rettidig diagnose, og endda ikke gået glip af diagnose, fejldiagnose, hos patienter med hæmoglobinuri eller langvarig kronisk anæmi, især ledsaget af Leukocytter og (eller) trombocytopeni og knoglemarvshyperplasi bør overvejes ved den forskellige diagnose af sygdommen. Diagnosen af ​​denne sygdom kræver nogle laboratoriediagnostiske metoder.

Diagnostisk evaluering

(1) Ham-testen betragtes stadig som det vigtigste grundlag for diagnosen paroxysmal nattlig hæmoglobinuri i ind-og udland: den positive frekvens af Ham-testen er højere i begyndelsen af ​​hæmolyse, og det negative resultat i hæmolyseintervallet er ofte negativt. På det tidspunkt er svovlvandshemolysetesten tilbøjelig til falske positive resultater. Slangegifthemolysetesten er mere følsom end Ham-testen. Hvis det betingede laboratorium skal udføre 3 test på samme tid, er det nyttigt til klinisk diagnose.

(2) Fordi PNH er periodisk episode: man skal opfylde et af følgende kriterier for diagnostik, når man analyserer laboratorieresultater:

Mere end 12 positive,

21 positive, men mere end 2 positive, eller kun 1 positive, testoperationen og resultaterne er meget pålidelige, dog skal resultaterne kombineres med kliniske manifestationer, være opmærksomme på tidspunktet for afsendelse af prøver og have en positiv hæmoglobinuri Eller direkte eller indirekte basis af intravaskulær hæmolyse og kan udelukke andre hæmolytiske sygdomme.

(3) Brug af flowcytometri til at påvise blodcelle-specifikke antistoffer CD55, CD59, som bruges til at bestemme unormale celler, der mangler membranproteiner, og kan beregne procentdelen af ​​unormale celler. Denne metode kan detektere røde blodlegemer, neutrofiler, enkelt Kerneceller, lymfocytter og andre celler, unormale neutrofiler er de tidligst opdagede, kan vises før Ham-testen er positiv, så antyder, at selvom der er unormale celler, er det let at diagnosticere i kombination med kliniske og andre laboratorieundersøgelser.

(4) For at finde den hæmoglobinuri, der ikke let er synlig for det blotte øje: okkult urinblod bør undersøges hver dag i flere dage, for eksempel efter at hæmolyse netop er forekommet eller efter en stor mængde blodtransfusion er laboratorieundersøgelser tilbøjelige til negative resultater.

(5) 20% af patienterne med PNH kan transformeres med aplastisk anæmi: kaldet aplastisk anæmi-PNH-syndrom. Begge sygdomme kan forekomme samtidigt eller samtidig. Begge sygdomme defineres ofte som aplastisk anæmi på grund af fuldstændig hæmatocytopeni. For sådanne patienter skal der udføres flere undersøgelser af PNH-laboratorietest og knoglemarvspunk.

(6) Hæmosiderinet i urinen Rous-test kommer fra nyretubulære celler: så det kan være negativt i akut hæmolyse, normalt positivt efter et par dage med hæmolyse, og varer et stykke tid, så det er nyttigt at bedømme, om der er nogen i den nærmeste fremtid. Pålidelig bevis for hæmoglobinæmi.

PNH-Aplastic Barrier Syndrome inkluderer følgende fire tilstande:

1 Aplastisk anæmi - PNH: henviser til den oprindelige bekræftende aplastiske anæmi (ikke den tidlige manifestation af PNH, der ikke blev diagnosticeret) og derefter konverteret til PNH, og ydelsen af ​​aplastisk anæmi er ikke længere til stede;

2PNH-re-barriere: henviser til den oprindelige positive PNH (i stedet for den fjerde kategori nedenfor) og konverteres derefter til aplastisk anæmi, og ydelsen af ​​PNH (inklusive laboratorieundersøgelser) eksisterer ikke længere;

3PNH med aplastisk anæmiegenskaber: henviser til kliniske og laboratorieundersøgelser, der viser, at tilstanden stadig er PNH-baseret, men ledsaget af en eller flere hyperplasi af knoglemarv, faldt megakaryocytter, og antallet af reticulocytter er ikke stort, såsom aplastisk anæmi;

4 Aplastisk anæmi med PNH-karakteristika: Både kliniske og laboratorieundersøgelser indikerer, at tilstanden stadig domineres af aplastisk anæmi, men PNH-unormale blodceller vises (positive test til påvisning af komplementfølsomhed, eller PNH-unormale celler kan påvises ved andre metoder).

I henhold til nyere forskning kan klassificeringen af ​​PNH forenkles til:

1 hæmolytisk PNH: hovedsageligt kendetegnet ved hyppig eller vedvarende hemolyse, og antallet af celler, der mangler GPI-connexin, øges;

2 hypoplastisk PNH: hovedsageligt manifesteret ved signifikant reduktion af fuldblodceller eller hypoplasi, normal hæmatopoietisk cellehyperplasi ved hjælp af flowcytometri kombineret med klinisk undersøgelse og knoglemarv kan skrives. Det har en vis vejledende betydning for diagnose og behandling.

Den tidlige ubesvarede diagnose af denne sygdom, graden af ​​fejldiagnose er høj, ca. halvdelen af ​​reduktionen af ​​helblodceller fejldiagnostiseres som aplastisk anæmi, og for det andet fejldiagnostiseres som anden proliferativ anæmi, eller fejldiagnostiseres som hepatitis, nefritis på grund af gulsot, unormal urin osv., Nøglen til rettidig diagnose er:

1 tænker på sygdommen og anerkender mangfoldigheden af ​​kliniske manifestationer af sygdommen;

2 være nøje opmærksomme på forekomsten af ​​hæmoglobinuri, kontroller okkult blod i urinen hver dag i flere dage, hjælper nogle gange med at finde hæmoglobinuri, der ikke let kan mærkes med det blotte øje;

③对确定PNH的试验检查结果要有正确的判断，试验检查阳性取决于异常血细胞的多少，刚刚发生溶血后立即化验，可能由于异常红细胞已破坏无余而使实验结果呈阴性，大量输血后正常细胞增多，异常细胞相对减少，也会影响结果，所以不能因1次结果阴性而否定诊断，应该多次检查并同时作多种检查，近年来应用特异的抗体和流式细胞仪技术有可能发现一些早期或行将发展为PNH的病例，并且可以检测异常中性粒细胞等，从而减少输血带来的影响，但是所有这些检查都只是提示有异常细胞存在，是否主症就是PNH还需综合分析和密切追踪观察才能下结论，因为在其他某些病症如骨髓增生异常综合征等也可出现少量类似PNH的异常红细胞，再障过程中出现少量异常细胞也可能是一过性的而不一定必然发展为PNH。

Differentialdiagnose

1.再障PNH容易与之混淆的原因是47.3%病例也有全血细胞减少，两者的主要鉴别点是再障应该骨髓增生减低，而PNH是骨髓增生活跃(特别是红系)，若骨髓增生减低而又能查出类似PNH的异常红细胞，或是有PNH的临床及实验室所见但骨髓增生低下者，应怀疑是否有疾病的转化或是兼有二病(属再障-PNH综合征)。

2.缺铁性贫血PNH因长期反复血红蛋白尿而失铁，可伴有缺铁现象，但与缺铁性贫血不同的是补铁后不能使贫血得到彻底纠正。

3.营养性巨幼细胞贫血因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸可能相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。

4.骨髓增生异常综合征(MDS) 个别PNH患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞，有些学者甚至将PNH也视为MDS的一种，但据我们观察，PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失，极个别患者可完全变为MDS，另一方面，一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞，但其基本特点和疾病的发展仍以MDS为主，很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现。

5.自身免疫溶血性贫血个别PNH患者直接抗人球蛋白试验可阳性，另一方面，个别自身免疫溶血性贫血患者的糖水溶血试验可阳性，但经过追查这些试验都可转为阴性，更重要的是这两种病各有自己的临床和实验检查特点，鉴别不困难，此外，在大多数情况下肾上腺皮质激素对自身免疫溶血性贫血的治疗效果远比PNH为好。

6. 遗传性球形红细胞增多症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

7. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

8.阵发性冷性血红蛋白尿：遇冷后出现手足发绀，保暖后好转;冷热溶血试验阳性。

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.