Hepatolentikulární degenerace

Úvod Hepatolentikulární degenerace, známá také jako Wilsonova choroba, byla poprvé publikována Wilsonem v roce 1911. Jedná se o autozomálně recesivní dědičné onemocnění, které je běžné u adolescentů a je vrozenou poruchou metabolismu mědi. Wilson byl poprvé popsán a popsán a jedná se o určitý druh cirhózy způsobený dědičnou poruchou metabolismu mědi a mozkovou degenerací, která se skládá hlavně z bazálních ganglií. Hlavními projevy jsou klinicky poškození jater, extrapyramidové příznaky a prstenec rohovky. Včasná (zejména pre-symptomatická) diagnóza a včasná a definitivní léčba často vedou ke stejnému životu a dlouhověkosti jako u zdravých lidí.

Příčina

(1) Příčiny onemocnění

Hepatolentikulární degenerace je autozomálně recesivní dědičné onemocnění, které je ovlivněno metabolismem mědi a je úzce spojeno s genem esterázy D umístěným na chromozomu a genu retinoblastomu.

(dvě) patogeneze

Patogeneze WD zahrnuje redukci biliární exkrece, poruch syntézy ceruloplasminu, lysozomálních defektů, abnormalit genů kovových prionů a regulaci genových abnormalit. V současné době byla většina předchozích dvou teorií schválena většinou vědců.

1. Bariéra syntézy mědi

Většina laboratorních experimentů s 64Cu na metabolismu mědi in vivo ukázala, že snížení sérového ceruloplasminu je hlavním důvodem hromadění mědi v WD. Nedostatek ceruloplasminu však nebyl zcela objasněn. Podle elektroforézy ceruloplasminu Bichtrrich zjistil, že normální dospělý je složen z nediferencovaného ceruloplasminu D, který se v játrech přeměňuje na ceruloplasmin C peptidázou a poté na 80% ceruloplasminu C a 20% mědi. Cyanoprotein D představuje ceruloplasmin, zatímco pacient s WD má pouze ceruloplasmin D a téměř žádnou část C, což vede k poruše syntézy ceruloplasminu.

2. Porucha vylučování žlučových mědi

Normální dospělí potřebují absorbovat 2 až 5 mg mědi z potravy každý den. Po vstupu iontů mědi do těla se většina z nich nejprve kombinuje s albuminem, aby přímo reagovala na měď, která je transportována do jater a přenášena na různé globuliny v jaterních buňkách. Je to a2-globulin, který se pevně váže na ceruloplasmin (měď nepřímé reakce). Obecně je celkové množství mědi v plazmě 90% až 95% ve formě ceruloplasminu. Pouze asi 5% mědi je volně vázáno na albumin, aminokyseliny a polypeptidy, které volně procházejí buněčnou membránou a plazmatickou mědí ve všech orgánech. S výjimkou výměny je většina lysozomů odebrána z trusu žlučovodem a malé množství je vylučováno močí. To znamená, že měď absorbovaná běžnými lidmi z potravy, kromě fyziologických potřeb těla, je přebytečná měď vylučována většinou z žluči v žlučovodu. Frommer se ujal vedení při měření obsahu mědi v duodenální šťávě 8 pacientů s WD a 10 pacientů v kontrolní skupině.Zjistilo se, že skupina WD byla významně nižší než kontrolní skupina.Navrhovalo se, že měděná bariéra žlučovodu je důležitou příčinou hromadění mědi u pacientů s WD.

Měď je nezbytným stopovým prvkem v lidském těle a působí jako protetická skupina, která se podílí na syntéze mnoha důležitých biologických enzymů. Normální dospělí berou ze stravy 2 až 5 mg mědi denně, z nichž asi 30% je absorbováno do žaludku na horním konci žaludku, duodena a jejunum, většina z nich je volně vázána na albumin a vstupuje do jaterních buněk, v jaterních buňkách jsou měď a globulin α2 pevné. V kombinaci s ceruloplasminem (CP) má CP oxidázovou aktivitu a je tmavě modrá a zbývající měď je vázána na jiné speciální měděné proteiny. Denní vypouštění žluči u normálních lidí je asi 1200 μg. Přibližně 70% CP je přítomno v plazmě a zbytek je přítomen mimo krevní cévy, 90% až 95% mědi v krevním oběhu se váže na CP. CP má důležité fyziologické funkce a může být použit jako donor mědi k účasti na syntéze cytochromu C a dalších proteinů mědi. Má funkci oxidázy železa, oxiduje železo do stavu s vysokým obsahem železa a redukuje kyslík na vodu. Zbývající měď se vylučuje z těla žlučí, močí a potem. U pacientů s WD, poruchou syntézy ceruloplasminu se více než 90% pacientů se sérovým CP významně snížilo, ale obsah jaterního předního ceruloplasminu (Apo-CP) a normální struktury, což naznačuje, že v jaterním Apo-CP a vázání mědi dochází k biochemickým poruchám, Poruchy syntézy CP jsou základní genetické defekty této choroby. Intrahepatická porucha metabolismu mědi způsobuje poruchu syntézy CP v séru, což má za následek nižší měď a CP v séru, zvýšené vylučování mědi močí, sníženou měď v žlučovodu, nadměrné ukládání mědi v játrech, mozku, ledvinách a rohovce, ale asi 5% Wilson Je obtížné vysvětlit normální hladiny sérového CP u pacientů.

V posledních letech bylo zjištěno, že gen CP je lokalizován na chromozomu 13 (13q14-21) a má více typů mutantů Exprese CP je 132 kD glykoprotein, který sestává z 1046 aminokyselinových zbytků a sestává z jediného polypeptidového řetězce kombinovaného se šesti různými typy iontů mědi. U prekurzorů ceruloplasminu nedošlo k abnormalitám a nedošlo ke změnám v genech a produktech exprese Z genetického hlediska nemohlo být významně sníženo sérové ​​CP WD. Genové mutace mají zjevnou genetickou heterogenitu. Mezi mutační metody patří konverze (A → G), transverze (C → G), delece (CCC → CC) a inzerce (T → TT), mezi nimiž je nejčastější C → G transverze. Výsledné změny aminokyselin (jako je histidin na kyselinu glutamovou, kyselinu asparagovou na serin) a mutace posunem rámce, mutace, které byly dosud nalezeny, zahrnují funkční oblast ATPázy. Mutace v genu WD způsobují změny ve funkci ATPázy typu P (známé také jako ATP7B). Hlavní funkcí ATP7B je transport mědi, částečná nebo úplná ztráta funkce a neschopnost transportovat přebytečné měděné ionty z buněk, což způsobuje ukládání iontů mědi ve specifických orgánech a tkáních. Způsobit nemoc.

V molekulární patogenezi WD existuje rasový rozdíl. Vysokofrekvenční mutační bod genu ATP7B u evropských a amerických pacientů je exon 14 a je ve fosforylační oblasti genu ATP7B a oblasti vázající ATP. Mutace dvou funkčních oblastí způsobuje, že funkce zmizí, což vede k nedostatku enzymu a transportnímu procesu. Střední energie způsobuje, že ionty mědi zůstávají v buňkách. Vysokofrekvenční bod mutace exonu 8 čínských pacientů s WD je v transmembránové funkční oblasti celého genu ATP7B, což způsobuje primární a sekundární změny struktury proteinu, což vede k transportu mědi v membráně stagnující buněčné membrány a způsobuje onemocnění.

Patologie WD je charakterizována ukládáním velkého množství mědi v tkáních. Léze jsou charakteristicky distribuovány v mozkové tkáni, játrech, ledvinách a rohovce. Mozkové léze byly nejčasnější a nejzřetelnější v jádře, následovaly globus pallidus, jádro caudate a mozková kůra, zapojeny byly i subthalamické jádro, červené jádro, substantia nigra, thalamus a dentátové jádro. Neurony byly významně sníženy nebo úplně ztraceny, hyperplazie axonů a astrocytů. V elastické vrstvě rohovky a v cytoplazmě endoteliálních buněk se mohou ukládat hnědé žluté částice mědi, které lze také pozorovat v centrální rohovce a intersticiálních buňkách. Povrch jater a řezaný povrch lze pozorovat v různých velikostech uzlů nebo pseudolobulů, podobných cirhóze jater po nekróze, jaterní steatóze, obsahující částice mědi. Elektronová mikroskopie prokázala hustou mitochondrii, vymizení mitochondrií a narušení hrubého endoplazmatického retikula v hepatocytech.

Zkontrolujte

1. Stanovení obsahu mědi

(1) Stanovení obsahu mědi ve vlasech má malou hodnotu v diagnostice a diferenciální diagnostice Wilsonovy choroby.

(2) Stanovení obsahu svalové mědi Někteří pacienti s obtížnou diagnózou hepatolentikulární degenerace mají určitou referenční hodnotu.

(3) Stanovení obsahu mědi v nehtech Stanovení obsahu mědi v nehtech je neinvazivní kontrolní metoda a její výhody a nevýhody jsou stejné jako výhody a nevýhody měděné mědi.

(4) Stanovení obsahu mědi v žluči má specifickou hodnotu pro diagnózu Wilsonovy choroby. Množství mědi v žluči u pacientů s Wilsonovou chorobou je významně sníženo.

2. Zobrazovací vyšetření

(1) Vyšetření jater B-ultrazvukem na hepatolentikulární degeneraci má svůj speciální sonogram a sonogram jaterního parenchymu se dělí na scintilaci světelného bodu, typ skalní vrstvy, dendritické světlo podle stupně poškození jater. Pásový a nodulární typ mají charakteristickou diagnostickou hodnotu pro hepatolentikulární degeneraci. Má diskriminační hodnotu pro pacienty s hepatolentikulární degenerací a jaterní cirhózou (nodulární typ), u nichž se nevyvinuli neurologické příznaky a chronická cirhóza hepatitidy. Velikost a tvar sleziny lze posoudit. Může ukazovat žlučové kameny, ledvinové kameny, vylučování vápníku v ledvinách.

(2) Angiografie sputum jícnu Splenická portální venografie nebo angiografie může dále potvrdit diagnózu pacientů s hepatolentikulární degenerací s klinickými projevy portální hypertenze, což je užitečné pro formulaci léčebných plánů.

(3) Význam rentgenového vyšetření kostí a kloubů v diagnostice Wilsonovy choroby: 1 RTG změny kostí a kloubů jsou potenciálními diagnostickými ukazateli tohoto onemocnění. K diagnostice lze použít klinicky obtížně diagnostikovatelné případy, s nebo bez příznaků kostí a kloubů. 2 U dětí a dospívajících nevysvětlitelné patologické zlomeniny nebo rentgenové fotografie odhalují abnormality v zápěstí a kolenních kloubech, přičemž se bere v úvahu možnost hepatolentikulární degenerace. 3 Pokud je rodina vyšetřována probandem, lze ji použít jako doplňkovou metodu k určení, zda je pacient pre-symptomatický nebo časný symptom.

(3) Kraniální CT, MRI Asymptomatická Wilsonova choroba a bez mozku jaterní Wilsonova choroba: CT mozkové CT je častější v mozkové atrofii, zatímco mozková hepatolentikulární degenerace je Charakterizuje se stín symetrie bazálních ganglií s nízkou hustotou. Proto má CT vyšetření pomocnou diagnostickou hodnotu pro pacienty s atypickou latentní, jaterní a mozkovou hepatolentikulární degenerací, ale změny CT u hepatolentikulární degenerace nejsou specifické. MRI vyšetření mozku hepatolentikulární degenerace ukazuje jasnější intrakraniální abnormalitu než CT a klinický význam je podobný CT skenování. Invaze do jádra bazálních ganglií vykázala bilaterální symetrii a byla zapojena většina hlav lentikulárního jádra a jádra caudate, zatímco lokálně byl zapojen thalamus. Lézie mozkových kmenů jsou hlavně léze poníků a midbrainů a vzácné cerebelární léze jsou vzácné. Abnormální signál symetrie bazálních ganglií doprovázený lézemi mozkových kmenů je proto jedním ze zobrazovacích znaků hepatolentikulární degenerace.

3. Elektrofyziologické vyšetření

(1) EEG u pacientů s mozkovou hepatolentikulární degenerací s mozkovými příznaky, abnormálními nebo mírnými abnormalitami u EEG a EEG u pacientů s břišní nebo jaterní Wilsonovou chorobou Graf je mírně a vážně abnormální. Elektroencefalografie pomáhá diagnostikovat hepatolentikulární degeneraci se záchvaty.

(2) Potenciál evokovaného mozkového kmene (BAEP) Pacienti s Wilsonovou chorobou mohou mít abnormální BAEP a mohou mít určitou diagnostickou hodnotu.

4. Psychologický test a IQ test

U jiných typů hepatolentikulární degenerace mentálních poruch nebo jaterních symptomů lze psychologické testy použít k rozlišení mezi poruchami chování nebo organickou psychózou. Testování IQ může pochopit rozsah mentální retardace pacienta.

5. Další kontroly

(1) Tc koloidní skenování izotopů síry může jasně ukázat velikost a tvar jater a sleziny.

(2) Laparoskopii lze pozorovat v uzlinách kalících játra, což pomáhá přímo pochopit rozsah poškození jater u pacientů s Wilsonovou chorobou.

Diferenciální diagnostika

Diagnóza:

(1) Rodinná genetická historie. Rodiče jsou blízcí příbuzní, krajané s pacienty s HLD nebo ti, kteří umírají na nevysvětlitelné onemocnění jater.

(2) Extrapyramidové příznaky, příznaky a / nebo jaterní příznaky, jako je pomalý progresivní třes, svalová ztuhlost a dyslexie.

(3) KF kroužek byl potvrzen pouhým okem nebo štěrbinovou lampou.

(4) Sérum ceruloplasmin.

(5) Močová měď> 50 μg / 24h.

(6) Měděná játra> 250 μg / g (suchá hmotnost).

Posuzování: Každý, kdo má výše uvedené body (1) až (3) nebo (2) a (4), může být diagnostikován jako klinicky dominantní. Pouze ty, které mají výše uvedené body (3) až (5) nebo (3) až (4), jsou asymptomatické HLD. HLD by mělo být podezřelé pouze u osob (1), (2) nebo (1), (3).

Diferenciální diagnostika:

1. Mekesova choroba a chronické onemocnění jater v důsledku těžkého nedostatku bílkovin, sérové ​​CP lze snížit, biliární cirhóza se může objevit také KF kroužek, pozornost by měla být věnována identifikaci;

2. Toto onemocnění má některé příznaky Parkinsonovy choroby, kterou lze odlišit od PD podle rohovkového KF kruhu, těžkého třesku ataxie a redukce sérového ceruloplasminu.

3. Musí být také odlišena od akutní nebo chronické hepatitidy, cirhózy, malé chorea, Huntingtonovy chorea, torze, senilní demence, psychózy, hepatorenálního syndromu atd.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.