Immunsuppressiv och anticancerläkemedel giftig nefropati

Introduktion till immunsuppressiva läkemedel och läkemedel mot cancer mot toxisk nefropati Immunsuppressiva läkemedel och cancer mot läkemedelnekropati (nefropatyduetopoisoningofimmunosuppressivedrugandanticancrug) hänvisar till glomerulära, tubulära och interstitiella skador och skador på urinblåsan orsakade av applicering av immunsuppressiva och anticancerläkemedel. Njurarna är det huvudsakliga organet för läkemedel, giftig ämnesomsättning och utsöndring i kroppen. Under dess metabolism och utsöndring kan den orsaka toxiska effekter på njurarna på olika sätt och orsaka njurskador och giftig njursjukdom. På senare år, på grund av den utbredda användningen eller missbruket av olika läkemedel i klinisk praxis, ökar förekomsten av akut och kronisk njursvikt orsakad av läkemedel, särskilt hos äldre och patienter med befintliga njursjukdomar. Grundläggande kunskaper Sjukförhållande: 0,0001% Känsliga människor: inga speciella människor Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: alopecia, akut njursvikt, hemolytiskt uremiskt syndrom, akut tubulär nekros

Immunsuppressiva läkemedel och läkemedel mot cancer

Hypoproteinemi och nedsatt njurfunktion (25%):

Hos patienter med njursjukdom eller leversjukdom minskas kombinationen av läkemedel och plasmaproteiner på grund av hypoproteinemi och den fria delen av läkemedlet ökar. Därför ökar utsöndringen av läkemedel från njurarna och risken för njurskada ökar. När njurinsufficiens uppstår Läkemedlet kan inte släppas ut normalt genom njurarna, halveringstiden förlängs och ansamlingen av läkemedlet i kroppen under lång tid orsakar en ökad nefrotoxicitet.

Åldersfaktor (20%):

Hos äldre patienter reduceras njurreservkapaciteten och det finns ofta potentiella njurskador (såsom hypertensiv åderförkalkning, diabetisk mikroangiopati etc.) och kroppens immunitet reduceras, vilket kan leda till infektion. Om medicinen är oavsiktlig, är det benäget för njurtoxicitet, såsom cyklofosfos. Njurskador orsakade av amid (CTX) och ifosfamid (IFO) är en vanlig orsak till förvärrande blödning i blåsan.Dosen är för stor och bäckenstrålbehandling, med andra skador på urinblåsan eller oliguri, kombinerat med fenylpropionat senap.

Direkt toxiska effekter på njurarna (15%):

Det normala blodflödet för mänskligt njurar står för 25% av hela kroppen, och vikten av njurarna är bara 0,4% till 0,5% av kroppsvikten. Därför är njuren det vanligaste organet i kroppen, och en stor mängd läkemedel och deras metaboliter rinner till njuren med blod. Det har en direkt toxisk effekt på njurarna.

Läkemedel med omfattande kontakt med glomeruli och renal tubuli har en ökad risk för toxisk skada genom omfattande exponering för ytan hos glomerulära kapillärendotelceller och renala tubulära epitelceller.

Njurens syrebehov Njurvävnad har hög metabolisk aktivitet, kräver adekvat blodflöde och syretillförsel och konsumerar en stor mängd syre. När ischemi och hypoxi uppstår ökar känsligheten hos njurarna för läkemedel, vilket är lämpligt att ge toxiska effekter.

Motströmsmultiplikationsmekanismen för njurrören (konvektionskoncentrering) på grund av reabsorptionen av vatten av njurrören, läkemedlet koncentreras i njurrören, läkemedelskoncentrationen i det lilla lumen ökas och läkemedlet ackumuleras för att orsaka giftig nefropati, särskilt Det är en rörformig lesion.

patogenes

Det kan vara följande aspekter: direkt påverkan på njurblodkärlen, minska renal blodflöde, förhindra eller hämma produktion och frisättning av prostacyklinstimulerande faktor, underlättar blodplättsaggregering och deponering, orsakar vaskulär endotelskada, direkt skadar njurrör, och Andra läkemedelsinducerade toxiska tubulära lesioner är liknande; aktivering av kalciumkanaler leder till ökad kalciumberoende nefrotoxicitet.

Immunsuppressiva och anticancerläkemedel för förebyggande av giftig njursjukdom

1. Förstå noggrant indikationerna för medicinering, dosering av mediciner och behandlingsförlopp bör uppmärksamma att noggrant övervaka urinrutin, urinenzym, njurfunktion, för att tidigt upptäcka nefrotoxicitet och snabbt avlägsna.

2. Förebyggande och behandling av CsA-nefrotoxicitet Kontrollera noggrant indikationerna, doseringen och behandlingsförloppet, den allmänna dosen är 4 ~ 6 mg / (kg · d), var uppmärksam på att övervaka blodkoncentrationen av CsA vid användning av läkemedlet, blodkoncentration större än 250 ng / ml kan ge nefrotoxicitet, När det är mer än 400 ng / ml är nefrotoxiciteten uppenbar, och kombinationen med kalciumjonantagonisten kan minska nefrotoxiciteten.

3. För förebyggande och behandling av cyklofosfamid (CTX) och ifosfamid (IFO) nefrotoxicitet, uppmärksamma rehydrering, upprätthålla urinvolym i 2 ~ 3L / 24h, och alkaliserar urin, använd i allmänhet inte diuretika; Läkemedlet kan injiceras i fysiologisk saltlösning. Under senare år har kalciumkanalblockerare och omvandlingsenzymhämmare rapporterats minska nefrotoxicitet. För patienter med hemorragisk cystit bör cystoskopi utföras omedelbart och telangiektasi bör upptäckas omedelbart. Stoppa läkemedlet för att förhindra att lesionen utvecklas till blåsfibros och kontraktur.

Immunsuppressiva läkemedel och anticancerläkemedel toxiska nefropatikomplikationer Komplikationer, akut njursvikt, hemolytiskt uremiskt syndrom, akut tubulär nekros

Extrarenala komplikationer inkluderar myelosuppression, alopecia, leverskada, gonadal hämning, gastrointestinala reaktioner, sekundära infektioner och sekundära tumörer; intrarenala komplikationer inkluderar akut njursvikt, hemolytiskt uremiskt syndrom och akut Renal tubular necrosis.

Immunsuppressiva läkemedel och läkemedel mot cancer, toxiska nefropati-symtom vanliga symtom anuria hemolytisk anemi oliguri alopecia hydronephrosis trombocytopeni njurskada blåsfibros hypertoni hypokalemi

De huvudsakliga kliniska manifestationerna av njurskador orsakade av immunsuppressiva läkemedel och läkemedel mot cancer varierar med olika läkemedel. De viktigaste kliniska manifestationerna är håriga, gingival hyperplasi, förhöjd blodtryck, leverskada etc., njurskador är milt, måttligt proteinuria, gjutna Urin, oliguri, renal tubulär acidos, azotemi, elektrolytobalans, hyperkalemi, hypertoni och akut och kronisk njursvikt, följande är manifestationerna av njurskador orsakade av flera vanliga läkemedel.

1. Cyklosporin orsakar njurskador

(1) Akut tubulär nekros: Akut tubulär nekros orsakad av cyklosporin förekommer oftast i den tidiga efter transplantationen. Det rapporteras att cyklosporin har en hög förekomst av anuri efter transplantation, oliguria-anuria och får cyklosporin. Akut tubulär nekros inträffade hos patienter med allogen njurtransplantation, och de morfologiska förändringarna är inte specifika. I fall med långvarig oliguri-anuri kan mild diffus interstitiell fibros ses. Interstitiell fibros kan avskaffas fullständigt och några få fall kan kvarstå med fokal eller diffus interstitiell fibros. Med långvarig nedsatt njurfunktion är det fortfarande kontroversiellt om man ska avbryta cyklosporin hos patienter med långvarig anuri.

(2) Toxicitet med små rör: Cyklosporins små rörtoxicitet hänför sig till de små rörskadorna orsakade av kortvarig cyklosporinbehandling, vilket skiljer sig från långvarig applicering av cyklosporininducerad kronisk nefropati. Den behandlas med cyklosporin. Hos samma njurtransplanterade patienter kan konventionell eller fin nålbiopsi se flera morfologiska förändringar av tubulusceller, inklusive stora mitokondrier, vakuolering av små celler och mikroförkalkning, men dessa skador är icke-cyklosporintoxicitet. Specifikt är de kliniska manifestationerna av cyklosporintubulitetoxicitet liknande funktionell nefrotoxicitet, men minskningen av glomerulär filtreringshastighet är mer uttalad. Det är konstigt att det inte finns någon manifestation av proximal tubulär dysfunktion, urinlysosom, N-acetylglukosid Utsöndring av enzym är inom det normala området, inget Fanconi-syndrom rapporteras, utseendet på tubuli-toxicitet är ett manifestation av den totala toxiciteten för cyklosporin, så det kan vägleda kliniker att justera dosen cyklosporin eller stoppa samtidig applicering av cyklosporin Andra nefrotoxiska läkemedel.

I klinisk praxis är det mycket viktigt att identifiera akut cyklosporintoxicitet och akut avstötning tidigt, men ibland är det svårt. Kliniskt har akut avstötning ofta minskat urinproduktion, feber och ultraljudundersökning visar njurödem och akut Hos patienter med avstötning är ökningen i serumkreatinin mer giftig än cyklosporin. Minskningen av urinutskillnad urin och ökningen av urinproteinutsöndring är sällsynt vid akut avstötning, men mycket tyder på avstötning. Njurbiopsi visar diffus cellinfiltration vid akut avstötning. Cyklosporintoxicitet är ibland förknippad med liten arteriell sjukdom, men hos patienter utan avstötning är inflammatorisk infiltration inte ovanligt hos patienter som behandlas med cyklosporin. Å andra sidan kan stora mitokondrier, småcellsvakuolering och mikrokalkifiering också användas. Finns hos patienter med avslag.

(3) CsA-associerad kronisk nefropati: Den svåraste komplikationen av långvarig cyklosporinbehandling är kronisk progressiv minskning av njurfunktionen. Denna njurskada på cyklosporin kallas cyklosporin kronisk njursjukdom. Orsaken är kronisk tubulo-interstitiell toxicitet av cyklosporin, vars patologiska och kliniska manifestationer är svåra att skilja från kronisk avstötning. Den mest karakteristiska patologiska förändringen av cyklosporin kronisk njursjukdom är små artärer ( Arteriole) -skador och interstitiell fibros, och de tre huvudsakliga patologiska förändringarna i kronisk avstötning är intimal förtjockning av de större artärerna i njurarna, interstitiell infiltration och fibros, glomerulär skleros, cyklosporin kronisk njursjukdom Vaskulära skador förekommer huvudsakligen i arteriole, inklusive interlobulära artärer och bågformiga artärer. Nyligen har cyklosporin kronisk njursjukdom rapporterats involvera aorta. Cyklosporininducerad arteriolopati förekommer i två former. Den ena är avsättningen av cirkulerande proteiner på väggen i små artärer, vilket resulterar i stenos eller obstruktion av det vaskulära lumen. Den andra är förtjockning av intima, vilket orsakar stenos i vaskulära lumen. Dessa skador orsakar ytterligare ärrbildning. , Sekundärt till vasokonstriktion och ischemi som resulterar i en liten tub kollaps och interstitiell fibros, synliga mellan oregelbunden eller ojämn band fibros och rörformiga atrofi lesioner i njurbarken.

De kliniska egenskaperna hos cyklosporin kronisk njursjukdom är progressiv njurdysfunktion och arteriell hypertoni Proteinuri kan vara mild eller ingen proteinuri, även om de kliniska och patologiska förändringarna av cyklosporin kronisk njursjukdom och kronisk avstötning är mycket lika men kroniska Avstötningsvaskulopati domineras av större artärer (artär), arteriollesioner motsvarar ofta större arteriella lesioner, och cyklosporin kronisk nefropativaskulopati är främst små artärer, som kan användas för cyklosporin Kronisk njursjukdom och kronisk avstötning identifieras.

Den naturliga förloppet med cyklosporin kronisk njursjukdom är oklar. Under de senaste 2 åren förblev glomerulär filtreringshastighet stabil. Hjärttransplantatmottagarna som behandlades med cyklosporin, Myers et al, fann svåra njurvävnadsskador och rekommenderade patienter. Progressiv irreversibel njurfunktion kommer att inträffa och liknande histologiska förändringar kan också ses hos patienter med autoimmun uveit som har behandlats med cyklosporin och har normal njurfunktion. Dessa rapporter tyder på att långvarig behandling med cyklosporin kan orsaka irreversibel Njursvikt, kliniskt sett, kan de flesta patienter med cyklosporin kronisk njursjukdom upprätthålla stabil njurfunktion efter reduktion av cyklosporin, men i några få fall förbättras inte njurfunktionen efter minskad cyklosporindos, för cyklosporin Det finns ingen enighet om huruvida patienter med kronisk njursjukdom har ändrat cyklosporin till azatioprin. Det har rapporterats att efter 5 års uppföljningsobservation var patienter som tog cyklosporin och patienter som bytte till azathioprine alla Ser en liten ökning i serumkreatininnivåer å andra sidan, var patienter som bytte till azatioprin risk för akut avstötning, men eftersom cyklosporin inte kunde reduceras Förekomsten av kronisk avstötning, både hos patienter med cyklosporin och hos patienter med azatioprin, riskerar kronisk avstötning av organ som leder till graftfel.

2. Njurskada orsakad av cyklofosfamid (CTX) och ifosfamid (IFO) Både CTX och IFO metaboliseras av njurarna till en aktiv cytotoxisk form som producerar akrolein och klorättiksyra, vilket kan orsaka cystit, som kännetecknas av akut blåsan. Blödning och kronisk fibros, akut hemorragisk cystit är vanligare hos barn, manifesteras som slemhinnestopp i urinblåsan och sår, kliniskt annorlunda hematuri, 40% av fallen med svår blödning, ibland blödar mer än döden, är skada reversibel De flesta av dem återhämtar sig inom 2 till 3 veckor efter stopp av läkemedlet. De kroniska skadorna är blåsfibros. Vissa patienter har blåskontraktion. I svåra fall kan de orsaka urinvägsobstruktion och långsam progressiv hydronefros. Det är vanligare i sen kemoterapi eller efter att kemoterapi upphör. IFO har större toxicitet i urinblåsan än CTX. CTX kan inducera cancer i urinblåsan och cancer i njurbenet. IFO kan orsaka mild tubulär sjukdom, övergående proteinuria och förhöjda urinzymer och till och med Fanconi-syndrom kan uppstå. Hypokalemi och nedsatt njurfunktion, renal tubulär funktion kan återställas efter abstinens, extra-renala manifestationer av myelosuppression, alopecia, leverskada, gonadal hämning, gastrointestinala reaktioner, sekundära infektioner och sekundära tumörer.

3. Streptozotocin Njurarna är den huvudsakliga utsöndringsvägen i kedjan. Efter administrering utsöndras 73% av läkemedlen och deras metaboliter i urinen. De patologiska förändringarna av nefrotoxicitet är främst involvering av proximala veckade tubuli, tubulär atrofi och inflammatorisk cellinfiltrering. , kliniska manifestationer varierar, tubulär dysfunktion med fosforförlust eller manifesteras som Fanconi-syndrom med glomerulär insufficiens och utvecklas till njurinsufficiens, när symptomen på nefrotoxicitet bör avbrytas omedelbart, kan ovanstående förändringar vändas, annars kan tillståndet vara Framsteg, irreversibel njurskada kan uppstå om medicinen fortsätter.

4. Fluorouracil (5-Fu) De kliniska manifestationerna av njurskada är två syndrom, hemolytiskt uremiskt syndrom och akut njursvikt med mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni Histologi visar njurartärärer Det finns fibros, interstitiell fibros, tubulär atrofi och glomerulär skleros, ovanstående syndrom kan vara dödligt, det förra vanligtvis 3 till 4 veckor, det senare 3 till 8 månader.

5.5-Azacytidin är ett sekundärläkemedel för behandling av icke-lymfocytisk leukemi, vilket kan orsaka defekter i tubulärtransportfunktion när det används i kombination med andra antitumörläkemedel, såsom glukos, bikarbonat, fosfat eller natrium. Omlokaliseringsdefekter, defekter i tubulärtransportfunktion kan vändas efter avslutad behandling, men nefrotoxicitet är minimal när den appliceras ensam.

6. Tioguanin (6-FG) 嘌呤 analog, mild, reversibel azotemi endast vid höga doser, inga nefrotoxiska effekter vid orala standarddoser.

7. Antitumörantibiotika

(1) Mitomycin C (Mitomycin C): nefrotoxicitet manifesteras som proteinuria, hematuri, azotemi, med eller utan mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni, nefrotoxicitet ofta Efter flera behandlingar är den dosrelaterad, den kumulativa dosen är mindre än 50 mg / m2 eller intervallet är 10-15 mg / m2 per vecka och det kan tolereras i 6-8 veckor.

(2) Mithramycin: nefrotoxicitet kännetecknas av minskad proteinuria och kreatininclearance, njurbiopsi som visar svullnad av proximala invändiga tubuli, nekrotisk tubulusnekros och ibland hemolytiskt uremiskt syndrom.

(3) Doxorubicin: nefrotoxicitet kännetecknas av pre-renal azotemi och akut njursvikt, som inträffar 1 till 6 månader efter administrering, inträffar vanligtvis inom 2 månader, och läkemedelsdosen är företrädesvis låg. Vid 20 mg / m2 per vecka.

8. Biologiska preparat

(1) Interferon: Nefrotoxiciteten orsakad av a-interferon kännetecknas huvudsakligen av reversibel akut njurinsufficiens och nefrotiskt syndrom, kliniska och histologiska manifestationer av akut interstitiell nefritis och minimal patologisk nefropati, elektronmikroskopi. Visar tubulointerstitiella förändringar, glomerulärt epitel med diffus fotprocessfusion, glomerulärt källarmembran utan elektron täta avlagringar, nefrotisk proteinuria men negativt cirkulerande immunkomplex, vilket antyder att immunkomplex inte är orsaken till njurskada mekanism.

Det har rapporterats att patienter med nefrotiskt syndrom som har behandlats med a-interferon under 1 år är membranproliferativ glomerulonefrit, och klinisk proteinuri är 1 g / d till 2 g / d, och proteinuri försvinner 10 dagar efter uttag.

(2) Interleukin-2 (IL-2): nefrotoxicitet kännetecknas av prerenalt akut njursvikt, vilket orsakas av kapillärläckessyndrom orsakat av applicering av IL-2. Leder till minskad renal perfusion, klinisk hypotension, oliguri eller urinfiltreringsfraktion minskade signifikant och urea kväve i blodet, kreatinin ökade, klinisk observation fann att med IL-2, även om den kompletterande vätskan upprätthåller stabil blodvolym och lunga Kapillär kiltryck, men förekomsten av akut njursvikt är fortfarande hög efter 5 dagar, vissa patienter med akut tubulär nekros, nefrotoxicitet, om serumkreatininbasvärdet är lägre än 132,6 μmol / L (1,5 mg / Dl), vanligtvis kan njurfunktionen återställas under den första veckan efter att läkemedlet har stoppats, annars tar det lång tid att återhämta sig.

Undersökning av immunsuppressiva läkemedel och läkemedel mot cancer mot toxisk nefropati

Rutininspektion

1. Akut njursvikt orsakat av läkemedelförgiftning, mest manifesterad som icke-oligurisk typ, vanligtvis är daglig urinvolym mer än 600 ml för isotonisk urin, blodkreatinin, ureakväve kan plötsligt och snabbt stiga, men lättare än normalt oliguri Natriumhalten i urinen är också lägre, den endogena kreatininclearance sjunker, urinets osmotiska tryck och urinspecifik tyngdkraft minskar, några svåra fall, komplexa tillstånd och äldre patienter kan gradvis utvecklas till kronisk njurinsufficiens med svår hypokalemi eller hyperkalemi, urin Enzymet är förhöjd och till och med kliniska förändringar av Fanconi-syndrom kan förekomma.

2. Läkemedelsinducerad akut interstitiell nefritislaboratorium visade en liten mängd proteinuria, mikroskopisk hematuri, aseptisk leukocyt urin, urinsediment se eosinofiler stod för mer än 1/3, kan ha njurfunktion involverad, manifesterad som blod Urea kväve, förhöjd kreatinin, minskad endogen kreatininclearance, ibland förhöjd blod IgE, förhöjd eosinofil i blodet.

3. Kliniskt kan patienter med nefritiskt syndrom eller nefrotiskt syndrom ha proteinuri och hematuri. Ett litet antal patienter har nefrotiskt syndrom på grund av massivt proteinuri, hypoalbuminemi och hyperlipidemi. Det finns nedsatt njurfunktion, ureakväve i blodet, kreatinin ökade avsevärt.

4. Akut obstruktiv nefropatiundersökning visade hematuri, blodurea kväve, kreatinin ökade signifikant.

1. Njurbiopsisk patologisk undersökning

(1) Circulsin kronisk njursjukdom. Vaskulära lesioner förekommer huvudsakligen i arteriole, inklusive interlobular artärer och bågformiga artärer. Nyligen har cyklosporin kronisk njursjukdom rapporterats involvera aorta, cyklosporin-inducerad arterioleopati (arteriolopati) ) förekommer i två former, varav en är avsättningen av cirkulerande proteiner i väggen i de små artärerna, vilket resulterar i stenos eller hindring av det vaskulära lumen, och den andra är förtjockning av intima, vilket orsakar stenos i vaskulära lumen, vilket ytterligare orsakar ärrbildning, sekundär vasokonstriktion och Ischemi leder till tubuli kollaps och interstitiell fibros, och oregelbundna fokala eller bandade interstitiella fibroser och tubulära atrofi-lesioner ses i njurbarken.

(2) Nefrotoxicitet inducerad av a-interferon manifesterades huvudsakligen som reversibel akut njurinsufficiens och nefrotiskt syndrom, histologi visade fibröst infarkt av njurartärarter, interstitiell fibros, tubulär atrofi och glomerulär skleros, klinisk och Histologiska manifestationer av akut interstitiell nefrit och minimalt patologisk nefropati, elektronmikroskopi visade tubulointerstitiella förändringar, glomerulär epitel diffus fotprocessfusion, glomerulär källarmembran utan elektronstävt sedimentation, dvs nefrotiskt cirkulerande immunkomplex det var negativt.

(3) I det kliniska stadiet av akut tubulär nekros är de proximala renala tubulära epitelcellerna degeneration, nekros, källmembranbrott och interstitiellt ödem och de distala njurrören även involverade glomeruli.

(4) Patienter med akut interstitiell nefrit, ljusmikroskopi uppvisade högt ödem av interstitiellt njur, interstitiell med ett stort antal eosinofiler, lymfocyter och mononukleära celler infiltration, mild diffus interstitiell fibros, några få fall kan vara hållbara Det finns fokal eller diffus interstitiell fibros, och renal tubulär epitelcellgeneration och nekros kan ses. Immunofluorescens visar avsättning av IgG längs kärnmembranet i renal tubule med C3-deposition.

2. Andra inspektioner

Radionuklid njurobstruktionsmönster; B-ultraljud hydronephrosis, cystoskopi för patienter med hemorragisk cystit, kan konstateras expanderar till blåsfibros och kontraktion vid telangiektasi eller förvärring.

Diagnostisk och differentiell diagnos av immunsuppressiva läkemedel och läkemedel mot cancer mot toxisk nefropati

Enligt historien om den ursprungliga sjukdomen och medicinen, i kombination med kliniska manifestationer och laboratorietester kan göra en diagnos av olika typer av toxisk nefropati.

Huvudsakligen den differentiella diagnosen av njurskador orsakade av olika läkemedel eller med kronisk avstötning, såsom kliniska och patologiska förändringar av cyklosporin kronisk njursjukdom och kronisk avstötning, men kronisk avstötning av kärlskador med större artärer ( Artär) är dominerande, arteriollesioner motsvarar ofta större arteriella lesioner, och cyklosporin kronisk nefropativaskulopati är huvudsakligen små artärer, som kan identifiera cyklosporin kronisk njursjukdom och kronisk avstötning. Det bör skilja sig från kronisk njursjukdom orsakad av andra orsaker.

Materialet på denna webbplats är avsett att vara allmänt informativt bruk och är inte avsett att utgöra medicinsk rådgivning, sannolik diagnos eller rekommenderade behandlingar.