Gauchers sjukdom

Introduktion till Gauchers sjukdom Gauchersdisease (GD) är den vanligaste typen av lysosomal lagringssjukdom (LSD), det är en autosomal recessiv störning som orsakar onormal glukocerebrosid att ackumuleras i retikuloendotelceller. . Den franska Pitt-läkaren Phillipe Gaucher rapporterade först 1882 att 50 år senare rapporterade Aghion att Gauchers sjukdom beror på ackumulering av glukokerebrosid (GC) i mononukleära makrofager i levern, mjälten, benen och centrala nervsystemet. orsaka. Brady et al. Upptäckte 1964 att ansamlingen av glukocerebrosid orsakades av bristen på ß-glukosidas-glukebrosidas (GBA), som är diagnosen och behandlingen av Gauchers sjukdom. Ge en teoretisk grund. Grundläggande kunskaper Andelen sjukdom: 0,001% Känsliga personer: ingen specifik befolkning Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: miltbrott, sprick

Orsak till Gauchersjukdom

(1) Orsaker till sjukdomen

GD är en autosomal recessiv ärftlig sjukdom på grund av ackumulering av glukocerebrosid i levern, mjälten, benet och mononukleära makrofager i centrala nervsystemet på grund av bristen på p-glukosidas-glukocerebrosidas. Den grundläggande bristen på denna sjukdom är bristen på glukocerebrosidas, som bryter ner glukosinolater till glukos och ceramider, ofta under barndomen, men många förekommer också i spädbarn och vuxen ålder. Patologi kännetecknas av omfattande retikulär cellproliferation, celler fyllda med glukocerebrosid och fibroblaster, celldeformation, med en eller flera kärnor som avviker från cellcentret, som kan hittas i levern, mjälten, lymfkörtlar och benmärg.

(två) patogenes

Lysosom är en organell, ultrastrukturen i celler. Det är en enskiktsbelagd vesikel med ett lager av lipoproteinmembran. Det är ett cellbearbetnings- och återvinningssystem. Den inre vätskan är sur. Innehåller mer än 60 slags surt hydrolas och kan bryta ned olika biologiska makromolekyler, såsom nukleinsyror, proteiner, lipider, mukopolysackarider och glykogen. De olika biomolekylerna som utgör cellerna är i dynamisk jämvikt och bryts kontinuerligt ned och kontinuerligt Biomakromolekyler som re-syntetiseras och intas genom endocytos måste också delas upp i olika komponenter innan de kan användas. Nedbrytningen av dessa makromolekyler utförs i lysosomer.

Var och en av enzymerna i lysosomen har sin egen kodande gen. Defekten hos varje enzym orsakar direkt att en specifik biomakromolekyl inte normalt bryts ned och lagras i lysosomen. Det vanliga resultatet är lysozym. Kroppen sväller sedan, cellerna blir uppblåsta, cellfunktionen påverkas allvarligt och så småningom kallas sjukdomen lysosomal lagringssjukdom (LSD).

Glucocerebrosidas är en löslig glykolipid och är en av komponenterna i cellerna. Den är allmänt närvarande i kroppen. Normala människor innehåller 60-280 μg GC per gram mjältevävnad (våtvikt), medan GD-patienter kan vara så höga som 3 ～ 40,5 mg, fysiologiskt, glukosinolater härledda från senescent döda vävnadsceller fagocytoseras av mononukleära makrofager, och hydrolyseras sedan med lysosom för att bilda glukos och ceramid genom ceramid. Dess reaktionsformel är följande:

GC H20, ceramidglukos

GC som ackumuleras i hjärnvävnad härrör huvudsakligen från gangliosid och kan också härledas från olika vävnader såsom lever, njurar och muskler i kroppen. GBA-genmutation orsakar GBA i frånvaro av GBA-produktion eller produktion in vivo. GC i mononukleära makrofager kan inte hydrolyseras effektivt, och en stor mängd GC ackumuleras i mononukleära makrofager av lever, mjälte, ben, benmärg, lunga och hjärnvävnad för att bilda typiska Gaucher-celler.

Den patogena genen för Gauchers sjukdom är belägen på kromosom 1. Det har visat sig att många olika GBA-punktmutationer är involverade i patogenesen. Genen som kodar GC är belägen på autosomen 1q21, genen är 7 kb lång, innehåller 8 exoner och 16 kb nedströms om denna gen. Det finns en mycket homolog pseudogen, och GD-patienter kan se missense-mutationer, skarvmutationer, metastasemutationer, gen-deletioner, gen- och pseudogenfusion, etc., varvid missense-mutationer är de vanligaste, vilket leder till en minskning av den katalytiska funktionen och stabiliteten hos GC. Olika mänskliga genotyper har olika variationer. Till exempel är N370S den vanligaste i den judiska befolkningen i Ashkenzi. Det finns endast hos patienter av typ I.Den homozygota tillståndet är milt, men i den asiatiska befolkningen finns det ingen sådan variant. L444P är i typ I, II och III-patienter. Det finns fall av homozygot sjukdom i mitten, och det finns ofta neurologiska symtom. Det finns mer än 100 genetiska mutationer identifierade hos GD-patienter. Genotypen av kinesisk GD har rapporterats i 10 fall, varav 5 fall är typ G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P och R48W / R120W; 2 fall av typ II är F213I / L444P; 3 fall av typ III är N409H / N409H, G202R / N409H och L444P / L444P, varav L444P genotyp är den vanligaste allelisk grupp Ockupationen av 40%, och förekommer i olika typer av GD i, F37V och Y205C för det kinesiska folkets unika de novo mutation.

Gauchersjukdom förebyggande

Antenatal diagnos av ärftlig metabolism är en av de effektiva åtgärderna för att förhindra förekomst av genetiska sjukdomar, det är den praktiska tillämpningen av kunskap om mänsklig genetik och en viktig åtgärd för eugenik. Mors andra graviditet kan användas för genetisk diagnos före födseln, men också för heterozygot undersökning.

Amniocentesis kan utföras genom bukväggen 17 till 20 veckor av graviditeten. Fostervattencellerna är epitelceller som kastas av fostret. Efter odling kan enzymaktivitet eller genetisk analys utföras. Fosterförlustnivån orsakad av denna metod är 0,5%. Det är fortfarande ett viktigt sätt för prenatal diagnos.

Villierna är från den embryonala trofoblasten. De kan tas från bukväggen med 10 till 12 veckors graviditet. De kan användas för bestämning av enzymaktivitet eller genetisk analys. Fördelen är att amnioscentesen är två månader tidigare än fostervattensanvändningen. Det är inte nödvändigt att odla, och den prenatala diagnosen kan erhållas tidigare. Som ett resultat, när fostret är sjukt, kan den gravida kvinnan välja konstgjord abort i tid, den efterföljande operationen är relativt lätt, och den gravida kvinnans psykologiska börda kan lindras så snart som möjligt.

Förutsättningar för prenatal diagnos är korrekt diagnos av probandet. Det är bara möjligt för modern att kontrollera för ett enzym eller ett genetiskt test i den prenatala diagnosen när hon är gravid igen, särskilt den prenatala genetiska diagnosen, utom för den saknade och PCR / ASO-metoden kan direkt upptäcka genfel, och andra kopplingsanalysmetoder är baserade på klinisk diagnos Orsaken är att vissa genetiska sjukdomar har genetisk heterogenitet och samma sjukdom fenotyp kan orsakas av mutationer av flera loci, till exempel. Muskeldystrofi, vanligare är DMD / BMD, men det finns andra genetiska mutationer som kan orsaka muskeldystrofi. Om den kliniska diagnosen är felaktig är den genetiska diagnosen av B-sjukdom med det polymorfa stället för en sjukdom sannolikt infört. Vildledande, vilket leder till diagnosfel, och för det andra för att undvika förorening av prov, kan kontaminering av materns DNA i fostermaterial inte ignoreras, blodiga fostervatten är ofta en av orsakerna till diagnostiska fel, allvarliga blodiga fostervatten måste tas bort genom kultur för att ta bort gravida kvinnors vita blodkroppar Efter insamling är det nödvändigt att kontrollera och välja under det inverterade mikroskopet för att ta bort endometrial vävnad.

Det är klart i födelseperioden om fostret är sjukt eller inte, och vissa kan också ställa prenatal diagnos under graviditetens första trimester.Det har betydelsen "förebyggande" i eugenik, eftersom det kan förhindra fostrets födelse kliniskt enligt den klara prenatala diagnosen. Det är inte bara den enda livskraftiga eugeniken, utan minskar också bördan för familjer och samhället och förbättrar befolkningens kvalitet.

Komplikationer hos Gauchersjukdom Komplikationer miltbrott

1. Den huvudsakliga komplikationen är miltinfarkt eller miltbrott och livshotande, den normala strukturen hos mjälten förstörs och fibros, levern har olika grader av fibros.

2. Kombinerat med patologiska frakturer, vanliga i nedre femurfrakturen, kan också ses i lårbenshalsen och ryggradsfrakturerna.

3. Neuronal degeneration i kranialnervkärnan, basal ganglia, thalamus, cerebellum och pyramidalt kanal i hjärnan.

Gauchersjukdom symtom Vanliga symtom Blödningstendens kramper Svällande svårigheter Bensmärta Akut buksvinkel främre hjärna

Varje ålder kan vara sjuk från födseln till 80 års ålder, men det är vanligare hos barn och barn, mer än 7 år gamla, kan delas in i tre typer:

1. Vuxen typ (typ I) är den vanligaste typen av sjukdomar och är också vanligt vid lipidlagringssjukdomar. Det är vanligare hos judar (Ashkenazi-Jewish nation), men det finns i alla etniska grupper. Upp till 5 000 fall, kan börja från vilken ålder som helst, gå ofta till mjälten för behandling, framstegen kan vara snabb eller långsam, långsam framsteg, särskilt mjälte, ibland mjälteinfarkt eller mjältsprick och akuta buksymtom, levern är progressiv Svullnad, men inte så uppenbar som mjälteförstoring, sjukdomen är lång, huden och slemhinnan är tegul, ofta missdiagnostiserad som gulsot, utsatta delar som nacke, händer och kalvar är mest uppenbara, brungul, har ofta kilformad delning på ögongulans konjunktiva. Botten är vid kanten av hornhinnan, spetsen pekar inåt, de yttre hemorrojderna, initialt gulaktiga vita, sedan blir brunguliga, lungorna kan påverka gasutbytet och symtom i tid, de sena patienterna kan ha bensmärta i lemmarna, även patologiska frakturer, till lårbenet Den nedre änden är den vanligaste och kan också involvera lårbenshalsen och ryggbenet. När det finns hypersplenism kan det finnas blödningstendens på grund av trombocytopeni. Barnens höjd och vikt påverkas ofta.

2. Spädbarnstyp (typ II) Barn kan ha stor lever och mjälte efter födseln.Det är uppenbart efter 3 till 6 månader.Det har sugande, svårigheter att svälja, dålig tillväxt och utveckling, framträdande symtom på nervsystemet och stel hals. Huvudsänkning, ökad muskelspänning, reversering av hornbåge, senreflexer och slutligen bli mjuk gommen, inget svar, kranial nerv involvering kan ha inre sned, förlamning i ansiktet och andra symtom, lätt till samtidig infektion, på grund av kort kurs, mer än spädbarn Dödsperioden, så levern, mjälteförstoringen är inte så uppenbar som den vuxna typen, ingen hudpigmentering, benförändringar är inte betydande.

3. Juvenil typ (typ III) förekommer ofta från 2 års ålder till tonåren. Splenomegali finns ofta under fysisk undersökning. Det är vanligtvis måttligt svullet, och sjukdomen utvecklas långsamt. Symtom på centrala nervsystemet visas gradvis, såsom: myokloniska kramper. Rörelsen är okoordinerad, andan är galen, och slutligen sängliggande, är levern ofta svällt, men den kan också svullna och allvarligt skadas av leverfunktionen.

Gauchers sjukdomskontroll

Laboratorieinspektion

1. Blodrutinen kan vara normal och splenomegali kan ses för att minska de tre linjerna, eller bara trombocytopeni.

2. Benmärgssmetning kan hittas i skvålcells svans, denna cell är stor, ungefär 20 ~ 80 μm i diameter, rik på cytoplasma, fylld med sammanflätade i ett nätverk eller lök hudliknande remsstruktur, med en eller flera excentriska kärnor . Glykogen- och surfosfatasfärgning är starkt positiva glukosidinkluderande kroppar och ses också i lever, mjälte och lymfkörtlar.

3. Enzymatisk undersökning GC är ett perifert membranprotein, som ofta aggregeras med det aktiverande proteinet Saposin C. I mänskliga celler vid mätning av enzymaktivitet måste det lösas med natriumtvättmedel natriumtaurocholat för att mäta de vita blodkropparna hos patienter. Eller GC-aktivitet i hudfibroblaster kan diagnostiseras med avseende på GD. Denna metod används också för prenatal diagnos Det fastställs om fostret är normalt genom att mäta enzymaktiviteten i villi och amniocyter.

Barnens föräldrar är heterozygota, och deras enzymatiska aktiviteter är mellan normala och barn. Eftersom heterozygoternas enzymatiska aktivitet överlappar den normala låga gränsen kan den inte användas för heterozygot undersökning. Ett litet antal GD-patienter med normal enzymaktivitet bör betraktas som en defekt i aktiveringsproteinet Saposin C, vilket förbättrar GC: s förmåga att hydrolysera 4MU / GLC. Ökade nivåer av olika enzymaktiviteter i plasma hos GD-patienter, inklusive surt fosfatas och andra lysosomala enzymer, såsom hexosaminidas, kommer att stödja diagnosen GD. Bestämningen av ß-glukocerebrosidasaktivitet utförs vanligtvis med användning av perifera blodleukocyter eller odlade hudfibroblaster. Eftersom mänskliga vävnader innehåller olika ß-glukosidaser, om den valda metoden är felaktig, är resultaten inte tillförlitliga och måste vara Obs.

4. Förhållandet mellan hudfibroblast GC och galaktocerebrosid var 0,16 ± 0,08, och förhållandet mellan patienter av typ I reducerades till 0,04 ± 0,02.

5. Genetisk diagnos är överlägsen enzymologisk diagnos. Den är kvalitativ och enzymatisk diagnos är kvantitativ, och provet är stabilt. Prognosen för sjukdomen kan uttalas genom analys av den mutanta typen. Till exempel kan screening för L444P bekräfta GD, och patienten med N370S-genotyp är båda Homozygot, prognosen är bra, i allmänhet inga neurologiska symtom, efter att barnets genotyp har fastställts, kan modern göra genetisk diagnos för födseln igen, kan också upptäckas i heterozygoter.

Gendiagnos kan utföras med hjälp av en tvåstegs PCR-metod utan någon definitiv koppling mellan genotyp och klinisk fenotyp.

6. Övrig leverfunktion och blodkoagulationstester bör utföras. Barnmärg, mjälte, lever eller lymfknutpunktsvätska bör testas.

Bildundersökning

1. Röntgenundersökning av omfattande osteoporos påverkar lårben, humerus, humerus, etc., visar en svampliknande porös transparent zonförändring, maskliknande benförstörelse, breddning av ryggraden eller breddning av den nedre änden av lårbenet. Malformation, tunnning av kortikbenet och utvecklingen av benkärnan är relativt sent och andra utvecklingsstörningar.

2. EEG-undersökning kan upptäcka nervsystemet infiltration tidigt.

3. B-ultraljud kan indikera hepatosplenomegali.

Diagnos och differentiering av Gauchers sjukdom

diagnos

Enligt symptom på levern, splenomegali eller centrala nervsystemet, benmärgsundersökning visar typiska Gaucher-celler, serumsyrafosfatas ökade för att göra en preliminär diagnos, ytterligare diagnos bör göras för leukocyt eller hudfibroblast GC-aktivitet, noterbar Ja, ibland ses en pseudo-gauchercell som liknar Gaucher-celler i benmärgen, vilket kan förekomma vid kronisk myeloid leukemi, talassemi, multipelt myelom, Hodgkins lymfom, Plasmacytoid lymfom och kronisk myelogen leukemi, som skiljer sig från Gaucher-celler genom att det inte finns någon typisk rörliknande struktur i cytoplasma, och GC-enzymaktivitet kan bestämmas vid differentiell diagnos.

EEG kan upptäcka infiltrationen av nervsystemet tidigt. Det finns ett brett spektrum av onormala vågformer innan nervsystemets symtom. Patienter med typ III är svåra att skilja på typ I innan symtomen på nervsystemet visas. EEG kan förutsäga patientens framtid. Är det möjligt att ha neurologiska symtom?

Prenatal diagnos: Patientens mor kan ta den prenatala diagnosen av villus eller fostervattenceller efter graviditeten, och om patientens genotyp har fastställts kan den prenatala genetiska diagnosen också utföras.

Typiska celler kan hittas i benmärg, miltpunktion eller leverbiopsiprov. Cellodling utan cerebrosidesterasaktivitet kan tydligt diagnostiseras. Gauchersjukdom kan diagnostiseras prenatalt genom amniocentes eller villusprovning. DNA-teknik En specifik Gauchersjukdom-allel kan diagnostiseras och genen som kodar för glukuroniden är belägen vid position Iq21 hos den humana kromosomen.

Differensdiagnos

Sjukdomen bör identifieras med följande sjukdomar.

1. Niemann-Pick-sjukdomen (sphingomyelinlagringssjukdom) finns hos spädbarn, och levern och mjälten är också svullna, men levern är större än mjälten; symtomen i centrala nervsystemet är inte lika betydande som Gauchers sjukdom, den viktigaste identifieringspunkten är Den gula fläcken på makula har körsbärsröd fläckar.De specifika cellerna som ses i benmärgen skiljer sig väsentligt från Gauchers sjukdom, och den sura fosfatasreaktionen är negativ, vilket kan identifieras genom att kombinera annan histokemisk färgning.

2. Vissa metaboliska sjukdomar såsom GM1 gangliosidlagringssjukdom vid lipidlagringssjukdom, fukosidoslagringssjukdom och mukopolysackaridos typ IH (Hurler syndrom) har hepatomegali och mjälte Stor och nervsystemets prestanda, men GM1 gangliosidlagringssjukdom 50%, gula fläckiga körsbärsröda fläckar, skumceller i benmärgen, alla har ful ansikte, stor tunga, hjärthypertrofi, röntgenfilm har flera Sexuell bentysplasi förändras, fukosidlagringssjukdom har tjockare hud och andningssvårigheter.

3. Sjukdomar med hepatosplenomegali, såsom leukemi vid blodsjukdomar, Hodgkins sjukdom, Hand-Schüller-Christian sjukdom, svår globin-producerande anemi, identifiering är i allmänhet inte svårt, Han - Förutom leverförstoring och splenomegali, finns det fortfarande benfel och / eller exofthalmos och / eller diabetes insipidus. Dessutom bör det skilja sig från kala-azar och schistosomiasis.

4. Sjukdomar med Gaucher-celler Gaucher-celler kan förekomma vid kronisk myeloida leukemi, svår globin-producerande anemi, kronisk lymfocytisk leukemi, där ß-glukocerebrosidas är normalt, men på grund av för många vita blodkroppar Till exempel, vid kronisk myelooid leukemi, är den dagliga omvandlingsgraden för sfingolipider 5 till 10 gånger normal; när tung globin-producerande anemi uppstår ökar också sphingolipidomvandlingsgraden för röda blodkroppar och överträffar den kataboliska förmågan hos vävnadsmakrofagesystem. Och avsättningen av glukocerebrosid, bildningen av Gaucher-celler, AIDS och mykobakteriella infektioner och Hodgkins sjukdom kan också ha Goss-celler, identifieringen beror på klinisk, hjälpundersökning och ß-glukosamin Bestämning av lipas.

5. Miltlymfom / leukemi: mikroskopiskt konsistenta lymfomceller / leukemicellinfiltration i mjälten, immunofenotypisk klonal tillväxt av heterotypa tumörceller, oförklarad hepatosplenomegali och mild anemi eller tillhörande Sexuell stunting, mental retardering, patologiska frakturer bör övervägas om möjligheten till sjukdomen, benmärgsstickning, patologisk del av provet för att ta bort Gaucher-celler, hjälpa till att diagnostisera sjukdomen, diagnosen beror på blod leukocyter och hudfibroblastkultur, Den isotopmärkta glukosiden användes som ett substrat för att mäta p-glukagonasaktivitet, glukosidasaktiviteten var <20% (bärare var under 60%) och serumsyrafosfatasaktiviteten var hög.

Materialet på denna webbplats är avsett att vara allmänt informativt bruk och är inte avsett att utgöra medicinsk rådgivning, sannolik diagnos eller rekommenderade behandlingar.