Roubo ou hipocondria

Introdução A demência da doença de Alzheimer pode ter uma perseguição de delírios, roubo ou suspeitas de delírios. A demência na doença de Alzheimer é uma doença degenerativa neurológica degenerativa progressiva. Clinicamente, caracteriza-se por comprometimento da memória, afasia, mau uso, perda de reconhecimento, comprometimento espacial visual, disfunção executiva e alterações de personalidade e de comportamento, como a demência de personalidade, cuja etiologia ainda não é conhecida. No passado, as pessoas com 65 anos de idade eram chamadas de demência presenil e, após 65 anos, eram chamadas de demência senil. As principais alterações patológicas desta doença são atrofia cortical cerebral, neurofibrose e degeneração de células nervosas cerebrais e placas senis, que são doenças comuns na velhice.

Causa

(1) Causas da doença

A partir dos dados epidemiológicos existentes, a DA pode ser um grupo heterogêneo de doenças que ocorrem sob uma variedade de fatores, incluindo fatores biológicos e psicossociais. Embora a neuropatologia da DA, especialmente a pesquisa de biologia molecular, tenha feito grandes progressos, o que estabelece uma base para o estudo da fisiopatologia e etiologia da DA, ainda está em fase exploratória, e a etiologia da DA está longe de ser elucidada. Estudos epidemiológicos analisaram os fatores de risco para DA, fornecendo pistas para encontrar a causa, mas os fatores de risco não são a causa. A partir da pesquisa atual, existem mais de 30 possíveis fatores e hipóteses de DA, como história familiar, sexo feminino, traumatismo craniano, baixa escolaridade, doença da tireoide, idade materna muito alta ou muito baixa e infecção viral. A discussão de diferentes aspectos da mesma questão pode ser correta e não mutuamente exclusiva. A partir da pesquisa atual, pode haver diferentes razões para DA. Os seguintes fatores estão relacionados à patogênese da doença:

História da família

A maioria dos estudos epidemiológicos sugere que a história familiar é um fator de risco para DA. Em alguns pacientes, os membros dos membros da família que sofrem da mesma doença são mais altos que a população geral, e o risco de doença congênita também aumenta. Outros estudos genéticos confirmaram que a doença pode ser causada por genes autossômicos dominantes. Recentemente, através de estudos de mapeamento genético, verificou-se que o gene patogênico da amilóide no cérebro está localizado no cromossomo 21. Pode-se ver que a demência está relacionada à hereditariedade, mas é difícil ter certeza de quão grande é o efeito genético. Devido ao início tardio da DA, não há relatos de gêmeos com base na população geral. A mesma prevalência relatada em um pequeno número de estudos de gêmeos de ovário único (MT) não é muito alta. A maioria dos relatos sugere que há um fenômeno de agregação familiar na DA, e a relação entre a DA e a história familiar positiva de parentes de primeiro grau também é bastante positiva.

De acordo com os dados disponíveis, em oito estudos de caso-controle, a DA associou-se a história de demência em parentes de primeiro grau, e nenhuma associação foi encontrada na outra. Uma reanálise de 11 estudos de caso-controle na Europa mostrou que, se pelo menos um parente de primeiro grau tinha demência, o risco de demência aumentou mais de três vezes. O estudo da frequência de distribuição do genótipo da apolipoproteína E (Apo E) na população suporta ainda a patogênese dos fatores genéticos na DA. O alelo Apo E ε4 demonstrou ser um importante fator de risco para DA. A freqüência do gene Apo E ε4 foi significativamente aumentada na DA familiar e esporádica. A frequência do gene Apo E ε4 em pacientes com DA reconhecida por autópsia é de cerca de 40%, comparada com cerca de 16% na população controle normal, e o risco de DA com um alelo ε4 é duas a três vezes maior que o da população geral. O risco de transportar dois alelos ε4 é cerca de oito vezes maior que o da população geral. Agora está claro que o alelo Apo Eε4 não é um fator necessário na patogênese da DA, e seu efeito preditivo na patogênese da DA ainda precisa ser confirmado por estudos prospectivos. A análise do autor pode estar associada à coleta de DA de início tardio, sugerindo que a agregação familiar pode ser um importante fator de risco para DA de início precoce. No entanto, essa interpretação de resultados positivos deve ser cautelosa, e a agregação familiar não é um fator genético verdadeiro. Assim, fatores genéticos não são o único fator na patogênese da DA.

2. Algumas doenças físicas

Tais como doenças da tireóide, doenças do sistema imunológico, epilepsia, enxaqueca, etc., têm sido estudadas como um fator de risco para DA. Em pacientes com história de hipotireoidismo, o risco relativo de desenvolver AD é de 2,3. Houve uma história de convulsões antes do início da DA (risco relativo de 1,6). A história da enxaqueca ou dor de cabeça severa não tem nada a ver com AD. Muitos estudos descobriram que a história de depressão, especialmente a história de depressão em idosos, é um fator de risco para DA. Um recente estudo de caso-controle sugere que outros distúrbios funcionais, como a esquizofrenia e a psicose paranóide, estão associados à depressão. Uma comparação entre história pregressa de infecções do sistema nervoso central, como encefalite, meningite, infecção por vírus herpes e história de exposição a animais, e história animal de ingestão de animais não conseguiu demonstrar que esses fatores estão associados à DA. Os produtos químicos que foram estudados como fatores de risco para AD incluem sais de metais pesados, solventes orgânicos, pesticidas e produtos farmacêuticos. O papel do alumínio tem sido uma preocupação porque experimentos em animais mostraram que os sais de alumínio têm um impacto sobre a aprendizagem e a memória, estudos epidemiológicos sugerem que a prevalência de demência está relacionada à quantidade de alumínio na água potável. De acordo com os resultados preliminares de um estudo sobre a prevalência de demência na França, Michel et al relataram que o alumínio era um fator de risco para DA, mas uma análise posterior negou esse resultado. Flaten e outros (1990) relataram que o alumínio na água potável está associado à demência. Desde então, vários estudos não conseguiram confirmar que o alumínio é um fator de risco para a DA. Estudos de caso-controle de pessoas com histórico de exposição a metais pesados, incluindo exposição ao alumínio, não encontraram nenhum metal pesado associado à DA. Pode ser devido ao acúmulo de neurotoxinas como o alumínio ou o silício no organismo, o que acelera o processo de envelhecimento. No entanto, embora o alumínio seja uma substância neurotóxica, não foi considerado um fator de risco para DA nos estudos existentes. Tem sido relatado que o tabagismo não é um fator de risco para DA, mas protege a DA. E alguns autores não encontraram a relação entre os dois. Fumantes que sofrem de menos DA podem ser devido à sua curta expectativa de vida e morrerão se forem velhos.

3. nível de educação

Há cada vez mais relatos sobre o baixo nível de educação e o aumento da prevalência de demência. Shanghai relatou que a prevalência de demência e DA era de 6,9%, e que a idade escolar era de 1,2% a mais de 6 anos. Um recente levantamento epidemiológico italiano tem descobertas semelhantes. No entanto, em um estudo de caso-controle japonês, não foi encontrada associação entre os níveis de educação e os subtipos de demência e / ou demência. Não há explicação razoável para isso, alguns estudiosos acreditam que isso é causado por erros sistemáticos. Como a maioria dos estudos epidemiológicos usa um teste de triagem em duas etapas, um teste diagnóstico é realizado em pacientes que são positivos para triagem, de modo que pessoas com baixo nível de analfabetismo ou baixa escolaridade podem ter escores baixos no teste de triagem e serem fáceis de diagnosticar. O estágio do exame sexual é diagnosticado como demência, o que aumenta a prevalência e, de fato, essas pessoas podem não ter declínio cognitivo. Acredita-se que isso se deva às características biológicas do próprio analfabeto, não à educação, e que a educação está relacionada à situação socioeconômica, complicando ainda mais essa questão. No entanto, Zhang Mingyuan e colaboradores (1990) usaram diferentes valores de corte de rastreamento de acordo com os diferentes níveis educacionais dos indivíduos durante a triagem para evitar tais erros sistemáticos, e a prevalência de demência ainda era alta em pessoas com baixa escolaridade. Vários estudos confirmaram esse resultado desde então. O baixo nível de escolaridade e a etiologia da DA ainda não são claras.A possível explicação é que a educação e o treinamento precoces promoveram o desenvolvimento de sinapses corticais, aumentaram o número de sinapses e aumentaram a "reserva cerebral", retardando a demência. Tempo de diagnóstico. Esta hipótese é apoiada por algumas observações clínicas, por exemplo, pacientes com altos níveis de DA podem reter algumas funções cognitivas mesmo em estágios avançados, e sua duração desde o diagnóstico até a morte é relativamente curta. Baixos níveis de educação têm uma relação semelhante com demência vascular e outras demências secundárias.

4. traumatismo craniano

O traumatismo cranioencefálico refere-se a trauma cranioencefálico com distúrbio consciente, e trauma cerebral foi relatado como um fator de risco para DA. Dos 12 estudos caso-controle, 3 foram encontrados para ser significativamente associados, 4 AD teve história mais traumática do que o grupo controle, mas não houve significância estatística, e os outros 5 não encontraram qualquer associação. No entanto, um recente estudo de acompanhamento de uma lesão cerebral grave atraiu mais interesse. Robert e colaboradores seguiram o seguimento médio de pacientes com traumatismo cranioencefálico grave por 25 anos e, como resultado, aproximadamente um terço dos pacientes apresentou deposição similar à amilóide no tecido cerebral. Estudos clínicos e epidemiológicos sugerem que a lesão cerebral grave pode ser uma das causas de uma DA. De acordo com os dados atuais, o traumatismo cranioencefálico pode ser um fator de risco para DA, mas não é certo.

5. Idade materna em gestação é muito alta ou muito baixa (maior que 40 anos ou menos de 20 anos)

Devido à síndrome de Down (SD), pode ser um fator de risco para DA, e o risco de SD aumenta com o aumento da idade materna. Houve 9 estudos caso-controle, alguns dos quais foram encontrados para ser relacionados, alguns encontrados para ser diferente, mas não estatisticamente significativos, ou nenhum deles foram encontrados em todos, e alguns foram considerados apenas fatores de risco para alguns AD esporádica.

6. Outros

A falha progressiva do sistema imunológico, a desintoxicação do corpo e a infecção por lentivírus, bem como fatores sociais e psicológicos, como viuvez, solitárias, dificuldades econômicas e solavancos podem ser a causa da doença.

(dois) patogênese

Fator genético

O DS tem alterações patológicas semelhantes na DA. Se o DS possui uma taxa de DA de cerca de 100% em adultos, sabe-se que o gene patogênico da SD está localizado no cromossomo 21, o que é de grande interesse para a pesquisa genética da DA. Entretanto, o estudo da genética da DA é difícil, e a maioria dos pesquisadores descobriu que o risco de DA em pacientes com membros da família é cerca de 3-4 vezes maior que o da população em geral. St. George-Hyslop et al (1989) revisaram os dados de pesquisa da família AD e constataram que os membros da família estão em risco de DA, 14,4% para os pais e 3,8% a 13,9% para os irmãos. Usando a análise estatística ao longo da vida, o risco de DA em parentes de primeiro grau do FAD foi de 50%, enquanto no grupo controle foi de apenas 10%, dados que sustentam o início da doença, que é um grupo de herança autossômica dominante dominante relacionada à idade; Existe uma família exclusivamente feminina, o que é raro excluir a herança ligada ao X, e a maioria dos casos esporádicos pode ser o resultado de interações entre suscetibilidade genética e fatores ambientais.

O estudo dos gêmeos é um método importante de pesquisa em genética clínica, Kallman (1956) estudou 108 pares de gêmeos com a mesma taxa de doença, 42,8% para gêmeos mono-ovais e 8% para gêmeos gêmeo-ovais. Devido à grande diferença de idade entre a ocorrência de certos gêmeos mono-ovais e gêmeo-ovais, gêmeos com diferentes doenças podem ser os mesmos posteriormente. Portanto, a incidência de gêmeos monozigóticos e gêmeos é estimada em cerca de 40%, ou seja, um dos gêmeos tem DA e o outro tem 40% de chance de desenvolver DA, mas o irmão pode ser muito mais tardio. .

O desenvolvimento da tecnologia de genética molecular proporcionou amplas perspectivas para a etiologia da DA. Atualmente, sabe-se que os graus genéticos associados à DA têm pelo menos quatro deles: os loci AD de início precoce estão localizados nos cromossomos 1, 14 e no cromossomo 1, respectivamente. Os possíveis genes patogênicos correspondentes são os genes APP, S182 e STM-2. O locus da AD do tipo tardio está localizado no cromossomo 19, e o possível gene patogênico é o gene da apolipoproteína E (Apo E). Sugere a heterogeneidade da herança da DA, ou seja, diferentes alterações do DNA levam às mesmas manifestações clínicas, ou os genótipos são diferentes e os fenótipos são os mesmos, como segue:

(1) DA de início precoce: A maioria dos novos dados vem de estudos raros de início precoce, com história familiar de DA ou pacientes com SD. Um progresso considerável tem sido feito no estudo de genes de doenças associadas à DA, e mutações em três genes foram encontradas associadas à DA autossômica dominante familiar de início precoce. A mutação do gene APP no cromossomo 21 é adjacente à seqüência beta-amilóide. A APP é uma proteína transmembrana localizada na membrana celular, complexo de Golgi e vesículas, e a beta amilóide está parcialmente localizada na membrana e parcialmente fora da membrana. Em cultura celular e camundongos transgênicos, a expressão de APP mutada resultou em aumento da produção de beta-amilóide e redução na produção de APPM. O beta-amilóide elevado promove a formação de placas senis e está associado à sua toxicidade. Na transmutação neuronal causada pela mutação da APP, a diminuição do nível da SAPP pode desempenhar um papel importante, porque a SAPP pode promover a sobrevivência de neurônios e aumentar sua plasticidade, além de proteger os neurônios de substâncias excitotóxicas e danos oxidativos. A maioria dos DA familiar precoce não é causada por mutações de APP. Os outros dois relacionados à DA familiar precoce são os genes presenilin 1 e presenilin 2 (PS1, PS2). O PS-1 está localizado no cromossomo 14 e o PS-2 está localizado no cromossomo 1. A expressão de PS-1 e PS-2 também são proteínas transmembranares que estão localizadas no retículo endoplasmático dos neurônios do cérebro. Culturas celulares expressando presenilina e camundongos transgênicos descobriram que as mutações de presenilina aumentam a produção de beta amilóide e aumentam a sensibilidade neuronal a danos metabólicos e oxidativos. A atividade patogênica causada por mutações no gene da presenilina pode incluir a perturbação da regulação de Ca2 no retículo endoplasmático.

1 locus do cromossomo 21 de início precoce e gene da APP: St.George-Hyslop et al., (1987) 48 casos e 54 casos em 8 gerações, 20 casos em 6 casos e 4 autossômicos dominantes em 23 casos As famílias de DAF geneticamente com alto teor de gordura foram analisadas por ligação com a sonda de DNA do cromossoma 2l. O lócus do AD do tipo inicial foi localizado no cromossomo 21q11.2-21q22.2 do cromossomo 21. Schellenberg (1991) mediu o braço longo do cromossomo 21, o escore lod, o log do ímpar de ligação foi apenas em alguma DA de início precoce, enquanto o D21S13, D21S16 e D21S110 mostraram valores positivos pequenos, e o restante foi negativo. Valor É sugerido que alguns subgrupos de DA de início precoce estão ligados ao cromossomo 2l, e algumas das localizações não são totalmente compreendidas.

O βA4 de SP é composto de 39-43 aminoácidos, que é codificado pelo gene APP.A análise de ligação também localiza este gene na região 21q11.2-21q22.2, sugerindo que o gene APP pode estar envolvido na patogênese da DA. O gene APP contém 18 exons Durante a transcrição, os splicers APP770, APP751 e APP695 codificando 770, 751 e 695 aminoácidos são gerados por splicing alternativo do sétimo, oitavo e décimo quinto exons. A beta amilóide é o 16 e 17 éxons do gene da APP.

Mutação refere-se a uma mutação em uma sequência genética e as mudanças estruturais resultam em anormalidades na função, afetando a qualidade e quantidade da proteína que ela expressa. Algumas das mutações são a deleção parcial ou total do gene, e algumas são devidas à inserção da seqüência de DNA estranho, a inserção ocorre no exon e o código genético muda, resultando em uma grande mudança na seqüência da proteína. A primeira mutação do gene APP descoberta ocorreu no 693º codon do exon 17, correspondendo ao 22º aminoácido da amilóide, do glutamato à glutamina. Posteriormente, na segunda família de DA do tipo inicial, foi encontrada uma mutação no códon 717 de valina para glicina. As mutações do gene APP acima estão localizadas na região βA4 ou regiões adjacentes, sugerindo que essa mutação genética pode estar relacionada à formação de βA4 e à patogênese da DA. Entretanto, a mutação do 21º gene do cromossomo APP foi encontrada apenas em 2% a 3% de alguns pacientes com FAD, e a maioria dos pacientes com DAF e DA de início tardio não observaram essa mutação.

Genes do cromossomo 214 e do gene AD3, S182: Desde a descoberta de algumas mutações de APP da família AD do tipo inicial em 1991, os cientistas têm trabalhado duro para encontrar outros genes relacionados na DA. Usando uma análise de ligação de um marcador de polimorfismo de repetição em série curta, verificou-se que outro locus patogênico de alguma DA de início precoce estava localizado na região 14q24.3 do braço longo do cromossomo 14. O logaritmo da vantagem de ligação obtida pelas nove famílias é Z = 9,01 (Z> 3 é encadeado). Até o momento, 11 famílias precoces descobriram que a DA tipo precoce está ligada ao cromossomo 14. Genes relacionados (AD3 e S182, diferentes pesquisadores podem usar nomes diferentes para o mesmo gene) foram clonados e são genes autossômicos dominantes cujas mutações podem ser a causa de 70% a 80% da DA de início precoce.

Lócus do cromossomo 31 e gene STM2 ou E5-1: A análise de seqüência de toda a região codificadora do gene STM2 do cromossomo 1 foi realizada em 4 pacientes com família VG (Valga German), resultando em uma mutação no códon 141, nucleosídeo. O ácido é mutado por A → T (AAC → ATC), ou seja, N141 I. Esse gene é chamado de gene STM2 ou E5-1. Tanto o STM2 / E5-1 quanto o gene S182 localizado no cromossomo 14 codificam proteínas transmembrana, todas autossômicas dominantes. Na estrutura molecular, há alta homologia no local da mutação, que pode pertencer a uma família de genes, de modo que o gene AD do cromossomo 14 é chamado gene S182 da Presenilina-2 (PS-2). % a 80% da DA de início precoce é causada pela mutação desse gene. O gene AD no cromossomo 1 é chamado de gene Presenilin-2 (PS-2), e o STM2 / E5-1 está associado a um pequeno subgrupo de VG na DA de início precoce. A descoberta da presenilina é um grande avanço no campo da pesquisa de AD nos últimos anos e tornou-se um ponto quente na pesquisa de AD.

(2) DA de início tardio: locus do cromossomo 19 e gene da apolipoproteína (Apo E) Na DA esporádica de início tardio mais comum, o gene Apo E (Apo Eε4) é um estudo atual de biologia molecular e genética molecular. Ponto quente. A Apo E é conhecida por ser uma proteína plasmática associada a lipídeos sanguíneos e é um fator de risco para hiperlipidemia e arteriosclerose. Apo E está envolvida no metabolismo lipídico no cérebro e pode desempenhar um papel na regeneração de lesões do sistema nervoso central e periférico.

No estudo genético da DA de início tardio, o gene Apo E foi considerado um importante gene de risco para a DA tardia. O gene da Apo E está localizado no sítio 19q13.2 no cromossomo 19, e a Apo E codificada é uma proteína relacionada ao transporte de lipídios com uma massa molecular relativa de 34 × 103, consistindo de 299 aminoácidos, e é rica em arginina. É um dos componentes das partículas de lipoproteínas de baixa densidade. No cérebro, a Apo E é produzida por astrócitos e desempenha um papel importante no transporte lipídico local do tecido cerebral, especialmente após danos neuronais e degeneração, metabolismo e reparo dos fosfolipídios da mielina. A Apo E possui três subtipos comuns, E2, E3 e E4, que são codificados por três alelos complexos ε2, ε3 e ε4, respectivamente. A diferença nos subtipos de proteína Apo E 3 difere apenas nos aminoácidos nas posições 112 e 158. Essa diferença é devida ao polimorfismo de base única do gene Apo E nessas duas posições de códon. Embora as freqüências de distribuição dos alelos da Apo E sejam diferentes em diferentes populações, ε3 é o mais comum, seguido por ε4 e ε2 é menos comum. A distribuição de freqüência do alelo Apo E em brancos normais foi: ε2, 8%; ε3, 78%; ε4, 149%. Segundo relatos, a distribuição na população Han normal é: ε2, 4%; ε3, 83%; ε4, 13%. Numerosos estudos confirmaram que a freqüência do alelo Apo Eε4 é significativamente elevada na DA familiar e esporádica. A frequência do alelo Apo Eε4 foi a mais alta na DA familiar, cerca de 50%, e a Apo E4 de pacientes com DA diagnosticada por autópsia também foi alta, e a frequência de DA esporádica foi de 24% -40%. Estudos adicionais mostraram que o alelo Apo Eε4 está significativamente associado à DA de início tardio. O risco de usar AD com o alelo Apo Eε4 é aumentado e a idade de início é avançada. Curiosamente, o alelo Apo Eε2 parece ter um efeito protetor, e transportar esse gene reduz o risco de doença e retarda o início do ataque. O genótipo alelo Apo E ε4 / ε4 tem o maior risco de doença, que pode ser aumentado em 4-8 vezes.O risco de ε2 / ε3 indivíduos é menor que o de ε3 / ε3 indivíduos, e os ε2 / ε4 e ε3 / ε3 estão doentes. Não há diferença significativa no risco. O alelo ε4 é apenas um fator de risco.Cada portador do alelo ε4 não significa necessariamente que a DA seja causada.Muitos pacientes com DA não têm o alelo ε4.Além disso, muitos indivíduos com genótipo ε4 / ε4 não têm demência mesmo quando atingem a idade da antiguidade. Evidência Portanto, pode haver vários genes ou outros fatores que contribuem para o aparecimento da DA.

Foi descoberto recentemente que o gene da alfa-1 antiquimotripsina (ACT) pode afetar o risco associado ao gene da Apo E. O genótipo Apo E foi ε4 / ε4 e o risco de indivíduos com genótipo A / A foi significativamente aumentado. Também foi descoberto anteriormente que o genótipo Apo E pode afetar a idade de início de pacientes com DA com mutações de APP, e a idade de início do genótipo ε4 / ε4 está significativamente avançada. O mecanismo pelo qual a Apo E afeta a patogênese da DA não é certo. No laboratório, a Apo E liga-se tanto a tau como a beta amilóide. Foi hipotetizado que a Apo E se liga à beta amilóide para promover a formação da placa senil e afetar o metabolismo da beta amilóide, enquanto a Apo EII previne a hiperfosforilação da tau para evitar a formação de NFT. Até agora, vários genes foram encontrados envolvidos na patogênese da DA. Essa heterogeneidade genética da etiologia da DA sugere que a DA pode não ser uma doença, talvez uma coleção de múltiplas doenças. Existem muitos genes de risco associados à doença de início tardio da doença, como o gene ACT, o gene da enzima conversora de angiotensina (ACE), o gene α2-macroglobulina (a2M), o gene transportador 5-HT, o gene mitocondrial, etc. O papel desses genes ainda não foi elucidado.

Mutações no gene da proteína tau podem causar demência frontotemporal familiar, mas até agora, a DA não foi encontrada com uma mutação da proteína tau. A doença de Creutzfeldt-Jacob (CJD), ou encefalopatia espongiforme humana, é uma forma rara de demência. A incidência anual de CJD é de cerca de um em um milhão, que pode ser dividida em hereditária e adquirida, e a DCJ hereditária é responsável por 5% a 10%. 70% da DCJ hereditária é causada por uma mutação de 100 K no gene PRNP.

O exposto acima mostra que o Apo Eε4 tem a maior frequência na Nigéria, seguido pelo Sudão, e a população chinesa (Pequim) tem a menor frequência de ε4.

Cerca de 2/3 dos pacientes com DA têm pelo menos um alelo de Apo Eε4, e dois pacientes com dois alelos geneticamente modificados de Apo Eε4 têm a possibilidade de desenvolver DA com dois alelos de Apo Eε3 ou Apo Eε2. 8 vezes Estima-se que um quarto da população mundial seja do alelo Apo Eε4 heterozigótico. Os outros 2% a 3% da população são homozigotos, e o risco de desenvolver DA na população homozigota é tão alto quanto 90%. O gene Apo Fε4 não só ajuda a prever quem pode ter DA, mas também tem um efeito de dose, que se manifesta pela idade de início. Corder e outros (1994) relataram um grupo de pedigrees AD AD com uma cópia adicional do gene ε4. A idade de início da DA é de 7 a 9 anos antes. A idade média de início do gene ε4 foi de 84,3 anos, 75% para um gene E4 e 68,4 anos para dois pacientes.

O gene da Apo Eε foi detectado em 1000 idosos (idade média de 85 anos) com múltiplas doenças médicas, e a frequência do gene Apo Eε4 foi significativamente correlacionada com a diminuição nos escores dos testes cognitivos do MEEM. O risco relativo dos escores dos testes cognitivos foi significativamente afetado pela dose do gene Apo Eε4. Embora a Apo E seja um fator de risco para hiperlipidemia e arteriosclerose, a dose do gene Apo Eε4 não aumenta o risco relativo de doença cerebrovascular, enquanto o risco de demência com doença cerebrovascular com o alelo Apo Eε4 aumenta. Os autores também observaram o efeito do gene Aoo Eε no declínio cognitivo em alguns pacientes, e aqueles com o alelo Apo Eε4 apresentaram um escore MMSE muito menor do que aqueles sem Apo Eε4 aos 6 meses de acompanhamento.

No entanto, alguns centenários com o gene Apo Eε4 não têm demência, e cerca de 40% dos pacientes com DA não possuem o alelo ε4. Além disso, não houve AD no monitoramento de genes contendo Apo Eε4 por 20 anos, portanto, de acordo com dados atuais, o gene Apo Eε4 pode ser apenas um fator de risco para DA e não a causa da DA. Como as doenças poligênicas, como doenças coronarianas e tumores, fatores ambientais podem desencadear um gatilho na ativação ou mutação do gene.

Em resumo, os dados disponíveis indicam que os loci AD de início precoce estão localizados nos cromossomos 21, 14 e 1, respectivamente, e os genes correspondentes são APP (relacionado à formação de βA4), S182 (presenilin-1, 70% a 80% da DA de início precoce) Mutações genéticas causadas) e STM2 / E5-1 (a presenilina-2 está associada à VG de início precoce). O locus da AD do tipo tardio está localizado no cromossomo 19 e o gene correspondente é Apo E. Em resumo, a DA tem heterogeneidade genética, indicando que a DA não pode ser uma herança genética única, mas pode ser uma interação genética e ambiental, é uma desordem multigênica. A transmissão genética não pode explicar a maioria dos casos de DA na população em geral.

2. Citoesqueleto e sinapse

Tanto as células neuronais quanto as células gliais da demência senil apresentam alterações estruturais. Essas alterações incluem morte de células nervosas, contração dendrítica e inchaço, redução de sinapses e respostas de células gliais. As vias de sinalização celular que controlam o crescimento e a atividade celular também mudam. O citoesqueleto contém muitos tamanhos diferentes de polímeros e componentes protéicos. O polímero é dividido em microfilamentos (6 nm de diâmetro) compostos de actina, filamentos médios (10-15 nm de diâmetro) consistindo de uma ou mais proteínas de filamentos especiais, que são diferentes em diferentes células (por exemplo, em neurônios). Proteína de neurofilamento e fibrina glial em astrócitos, microtúbulos (25 nm de diâmetro) compostos por tubulina. Além das proteínas filamentosas que formam o citoesqueleto, as células também possuem proteínas que se ligam ao citoesqueleto, que regulam a polimerização e a despolimerização de proteínas do neurofilamento. Os neurônios expressam várias proteínas ligadas a microtúbulos (MAP) que estão distribuídas em diferentes partes de uma estrutura celular complexa.Por exemplo, a MAP-2 está presente nos dendritos e não nos axônios, e a tau está presente nos axônios. Não nos dendritos.

Durante o envelhecimento normal, não há mudança significativa no conteúdo protéico do citoesqueleto (como microtúbulos, actina e proteínas de neurofilamentos), mas o arranjo do citoesqueleto e as modificações pós-traducionais das proteínas do citoesqueleto mudaram, por exemplo, alguns cérebros. O nível de fosforilação da proteína tau é aumentado, especialmente em áreas relacionadas ao aprendizado e à memória (como o hipocampo ea base do prosencéfalo). Além disso, em alguns neurônios, a hidrólise das proteínas do citoesqueleto reguladas pelo cálcio, como a MAP-2 e a espectrina, aumenta e a proteína glial fibrilar ácida aumenta. Vários tipos de análise de diferentes sinapses em roedores e humanos revelaram que o número de sinapses em certas regiões do cérebro é reduzido durante o envelhecimento, mas o aumento do volume sináptico pode compensar essa redução, e as sinapses podem ter Reconstrução ".

Uma importante alteração neuropatológica na AD, NFT, é a deposição de proteínas insolúveis em neurônios nos sistemas cortical e límbico. Sob um microscópio eletrônico, a proteína emaranhada é uma hélice de filamento duplo (PHF). O PHF é lateralmente fortemente acoplado e altamente insolúvel. O principal componente da dupla hélice é a proteína tau altamente fosforilada. A proteína tau tem uma massa molecular relativa de 50.000 a 60.000 e é uma proteína de ligação a microtúbulos. O gene que codifica esta proteína está localizado no braço longo do cromossomo 17. A proteína tau desempenha um papel importante na manutenção da estabilidade dos microtúbulos nos axônios neuronais, que estão envolvidos no transporte de substâncias no neurônio. Uma caractertica importante da sequcia de aminoidos da protea tau as sequcias de repetio 3 ou 4 no terminal C, que formam o local de ligao dos microtulos. Após a hiperfosforilação da proteína tau, é afetada sua função de ligação aos microtúbulos, que está envolvida na formação de NFT, filamentos neuronais e placas senis. Ainda não está claro como a proteína tau é fosforilada e como ela é fortemente ligada lateralmente para ser altamente insolúvel. A atividade anormal da proteína-quinase C e dos neurônios glutamatérgicos pode estar associada à hiperfosforilação da tau.

NFT é um acúmulo filamentoso de proteína tau formada no citoplasma neuronal degenerado. O número de microtúbulos em neurônios emaranhados é reduzido, e a configuração de proteínas de ligação a microtúbulos, como MAP-2 e tau, é freqüentemente alterada nas células. A proteína tau é hiperfosforilada em NFT, possivelmente devido a uma diminuição na desfosforilação ou oxidação direta de lipídios e uma modificação de ligação covalente de um produto de peroxidação como 4-hidroxinonenal devido a mudanças na atividade da fosforilase.

A redução de sinapses é uma das características do AD. Se a redução sináptica ocorre antes da morte celular é inconclusiva, mas é certamente associada com degeneração neuronal e morte. Há evidências crescentes de que o envenenamento excitatório nas sinapses pode levar à degradação sináptica, o que pode desencadear a morte das células neuronais. A acumulação de receptores de glutamato na membrana pós-sináptica dos dendritos da medula espinal está marcadamente aumentada, indicando uma grande quantidade de influxo de Ca2 na transmissão sináptica fisiológica normal. Alterações bioquímicas associadas ao envelhecimento (como o aumento dos níveis de energia e oxidação dos neurônios) e alterações bioquímicas associadas à doença (como a amilóide na DA) podem tornar as sinapses suscetíveis à excitotoxicidade.

3. neurotransmissores do sistema nervoso central

A fim de explorar a patogênese da DA, o sistema nervoso central dos pacientes com DA foi estudado em profundidade. Ach (acetilcolina) atua como um neurotransmissor em certos neurônios do cérebro e da medula espinhal. A via neuronal colinérgica dos neurônios do prosencéfalo basal está ligada a uma ampla gama de regiões corticais e hipocampo.Estes neurônios colinérgicos estão intimamente relacionados à aprendizagem e à memória. Desde a década de 1990, a concentração de neurotransmissores, o número de receptores e a neurotransmissor sintase no cérebro da DA tornaram-se o foco da pesquisa da DA. Está bem estabelecido que muitos neurotransmissores ou temperamentos importantes estão amplamente perdidos, especialmente no córtex cerebral e no hipocampo. Acredita-se geralmente que a perda da memória de sintomas centrais da DA é causada pela perda de acetilcolina, que é a hipótese da função da colina AD. De acordo com:

Degeneração e perda de neurônios colinérgicos nbM extensos em pacientes com 1AD;

2 Em centenas de pacientes com DA confirmada, o nível de acetilcolina e sua sintase colina acetiltransferase (ChAT) no cérebro é baixo, e em algumas regiões do cérebro, o ChAT pode ser reduzido a 30% do nível normal. A ChAT está localizada nos neurônios colinérgicos e é considerada como um marcador de neurônios colinérgicos.A atividade da ChAT está diminuída, indicando que os neurônios colinérgicos são perdidos.Embora a atividade da ChAT diminua com a idade, a diminuição na DA é mais significativa. Tem sido relatado que a redução de ChAT está altamente correlacionada com a perda de neurônios colinérgicos, e também está associada com a função cognitiva pré-natal e alterações patológicas do cérebro em pacientes com DA, e outros transmissores também são reduzidos, mas nenhuma correlação é encontrada;

3 a escopolamina e a atropina são antagonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos, que podem causar memória e declínio cognitivo em jovens normais, semelhante à perda de memória em pacientes com DA;

4 inibidor da colinesterase fisostigmina ou agonista do receptor muscarínico arecolina pode reverter a perda de memória causada pela escopolamina;

5 A lesão do roedor nbM com neurotoxina excitatória pode causar baixa disfunção colinérgica em animais, manifestada como comprometimento da aprendizagem e da memória. Atualmente, o uso de drogas para promover a neurotransmissão para compensar a falta de função do transmissor tem feito grandes progressos no tratamento da doença de Parkinson. Portanto, é desejável descobrir defeitos de neurotransmissores na DA para encontrar um tratamento eficaz.

O mais antigo descoberto é que o sistema de neurónios colinérgicos da DA tem defeitos neurotransmissores específicos. Coliltransferase de colina reduzida (ChAT) no córtex e no hipocampo. ChAT está contido no escarro pré-sináptico de neurônios colinérgicos no núcleo do prosencéfalo. O núcleo do prosencéfalo é composto principalmente pelos gânglios da base de Meynert e pelo núcleo septal. Esses danos neuronais reduziram o ChAT, resultando em uma diminuição na síntese de Ach no córtex e no hipocampo. A Ach está intimamente relacionada com a proximidade da memória, e o comprometimento da memória é a principal manifestação clínica da DA. Curiosamente, a DA tinha apenas neurônios colinérgicos colaterais danificados, e os neurônios colinérgicos dos gânglios da base e medula espinhal não foram afetados. Os receptores colinérgicos no córtex cerebral humano são principalmente receptores M1, representando cerca de 80%. O número de receptores M1 na DA é quase normal, e alguns estudos descobriram que os receptores M2 na DA são reduzidos e estão associados ao grau de dano aos neurônios colinérgicos. Os números normais dos receptores M1 sugerem que os defeitos do transmissor colinérgico na DA podem ser modulados por mecanismos compensatórios. Algumas pessoas pensam que os resultados do número do receptor podem não ser confiáveis, porque mesmo que o receptor seja normal, se o segundo mensageiro na célula não puder ativar a proteína G, a informação não pode ser transmitida à célula e os neurônios não podem ser ativados efetivamente.

O sistema transmissor colinérgico de pacientes com DA é muito prejudicial, o transporte de colina, a síntese e liberação de Ach são reduzidas, e a ligação do receptor M colinérgico à proteína efetora do GTP é reduzida, especialmente o agonista do receptor M ativa o nervo cortical. A capacidade da proteína de ligação a GrP na membrana celular é diminuída. Níveis aumentados de peroxidação lipídica de membrana em neurônios podem resultar em sinalização colinérgica prejudicada, pois a exposição de neurônios corticais cultivados à beta-amilóide, Fe2, e o produto 4-hidroxinonenal de peroxidação lipídica resulta em colinérgica A capacidade de ligação do receptor M à proteína de ligação a GTP Gq está comprometida.

O estresse oxidativo provoca disfunção da dopamina, e os radicais livres do oxigênio desempenham um papel importante na patogênese da doença de Parkinson, mas o papel do estresse oxidativo nas alterações da sinalização da dopamina permanece incerto. Danos relacionados à idade estão presentes na ligação dos receptores de dopamina às proteínas efetoras do GTP. A maioria dos pacientes com DA não apresentou perda óbvia de neurônios dopaminérgicos no sistema nigrostriatal. Alguns estudos descobriram que os metabólitos da dopamina no líquido cefalorraquidiano dos pacientes com DA são reduzidos.

A noradrenalina e a 5-HT são os principais neurotransmissores monoaminérgicos no cérebro. Os neurônios da noradrenalina estão localizados principalmente na mancha azul, e os neurônios da 5-HT estão localizados no núcleo do meio. Ambos os neurônios são amplamente projetados no córtex cerebral. Existem vários subtipos de receptores de norepinefrina, cada um dos quais se liga a uma proteína de ligação a GTP. Existem também vários subtipos de receptores de 5-HT, alguns dos quais se ligam a GTP e alguns dos quais constituem canais de iões de ligandos. A quantidade total de norepinefrina e recaptura no cérebro de pacientes com DA diminuiu, o TH da norepinefrina sintética diminuiu e os neurônios na mancha azul do tronco cerebral foram perdidos. Curiosamente, a perda de neurônios manchados de azul é limitada a neurônios que se projetam para o prosencéfalo, enquanto os neurônios que se projetam para o cerebelo e a medula espinhal são normais e não apresentam alterações patológicas na DA. A extensão dos danos aos neurônios manchados de azul e o grau de redução da norepinefrina não estão relacionados à extensão do declínio cognitivo, mas estão associados aos sintomas emocionais da DA. Neurônios no núcleo intersticial de pacientes com DA estão depletados, e as concentrações de 5-HT e seus produtos metabólicos no córtex e no líquido cefalorraquidiano são reduzidos. Alterações na 5-HT podem estar associadas a sintomas psicóticos não cognitivos da DA, como depressão e comportamento agressivo.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro humano. O glutamato ativa o receptor ionotrópico, causando o influxo de Ca2 e Na. A ativação excessiva do receptor de glutamato iônico desempenha um papel importante na patogênese do AVC, DA, doença de Parkinson e doença de Huntington. À medida que a idade aumenta, o nível de receptores ionotrópicos do glutamato diminui, possivelmente devido à degradação de neurônios relacionados. O papel da neurotransmissão glutamatérgica na morte neuronal, nos défices cerebrais relacionados com a idade e relacionados com a doença não é bem compreendido. O principal neurotransmissor inibitório no cérebro humano é o ácido gama-aminobutírico (GABA). Em doens neurodegenerativas, tal como AD, os neis de descarboxilase de glutamato diminuem e os locais de ligao a GABA diminuem. O mecanismo de ação do sistema GABA em várias demências é atualmente mal compreendido.

Lesão vascular

Como outros órgãos, os vasos sangüíneos no cérebro são propensos à aterosclerose, tornando os vasos sangüíneos propensos à oclusão e à ruptura, levando ao AVC. Esta é a patogênese mais importante da demência vascular (DV). As consequências mais comuns da doença cerebrovascular são a perda neuronal e o comprometimento cognitivo. Diminuição da perfusão cerebral desempenha um papel importante no declínio cognitivo. Entre as principais causas de demência senil, o VD ocupa o segundo lugar. À medida que a idade aumenta, o fluxo sanguíneo cerebral diminui, enquanto a taxa metabólica de oxigênio e glicose diminui. As alterações estruturais microvasculares no envelhecimento cerebral incluem o espessamento da curvatura da membrana basal e intima da parede do vaso e semelhantes. Fatores bioquímicos de alterações vasculares podem incluir danos e resposta inflamatória de células endoteliais pela lipoproteína de baixa densidade oxidada (LDL). Danos às células endoteliais afetam a função do transporte de glicose, que permite aos macrófagos atravessar facilmente a barreira hematoencefálica. Quando a idade aumenta, a função da barreira hematoencefálica é enfraquecida, incluindo o adelgaçamento da parede capilar e a diminuição do número de mitocôndrias nas células endoteliais, e a importante função de transporte das células endoteliais é prejudicada. Esse dano no cérebro de pacientes com DA é mais grave. A destruição vascular, especialmente a destruição de microvasos cerebrais, pode levar a danos neuronais e comprometimento cognitivo. O polimorfismo da apolipoproteína E (Apo E) está associado ao aumento do risco de DA e arteriosclerose, e o risco de ambas as doenças é elevado no alelo ε4, com o alelo ε2. Então o risco é reduzido. Essa associação sugere que as alterações da lesão vascular desempenham um papel importante no processo neurodegenerativo da DA.

5. Amilóide

Características patológicas da DA As placas relacionadas à idade são emaranhados esféricos após inflamação neuronal, que incluem axônios e dendritos degenerados, acompanhados por astrócitos e microglia. Além disso, também contém uma variedade de proteases. O centro das placas senis é o beta-amilóide, um fragmento da proteína precursora da beta-amilóide (APP) contendo 39 a 43 aminoácidos. Placas senis imaturas são vistas em muitas regiões do cérebro, e placas imaturas senis têm apenas beta amiloide, mas nenhuma resposta neuroinflamatória. A APP é uma proteína transmembrana com a cauda localizada na célula e o restante principalmente fora da célula. O metabolismo normal do APP é que o sítio α próximo da membrana celular é clivado pela α-secrtetase e o sítio de restrição está localizado no centro do fragmento beta-amilóide, pelo que a via metabólica normal não produz beta-amiloide. Apenas um fragmento de APP relativamente longo, chamado APP solúvel (sAPP), é produzido, o qual tem um efeito nutriente celular. Além disso, existem dois locais de clivagem enzimática, nomeadamente os locais da β-secretase e da γ-secretase. O sítio β está localizado fora do sítio a e o sítio gama está localizado na membrana celular dentro do sítio alfa. Estes dois locais foram digeridos para formar um β-amilóide de 39 a 43 aminoácidos. No entanto, ainda não é possível explicar todos os casos de DA com o mecanismo acima.Existem três mecanismos possíveis para a conversão do metabolismo de APP em beta amilóide:

1 Algumas DAs familiares alteram a estrutura da proteína APP devido à mutação do gene APP;

Quando o gene 2APP é normal, pode estar relacionado a vários fatores.Por exemplo, um fragmento de APP contendo amilóide β é encontrado na lisozima, então a amilóide pode ser secretada por clivagem de peptidase e protease no lisossoma;

Como resultado de mais de 3 tipos de lesões, uma variedade de lesões experimentais, como danos aos neurônios corticais na base do prosencéfalo, podem aumentar a síntese de APP em camundongos. Manchas de idade difusas podem ser vistas em lesões graves no cérebro humano. Um aumento no estresse oxidativo ou metabolismo energético prejudicado nos neurônios altera o processo de hidrólise da APP, promovendo a formação de beta-amilóide e fibras. O acúmulo de beta-amilóide no cérebro de pacientes com DA é mais ou menos paralelo à gravidade do declínio celular neuronal e ao comprometimento cognitivo.

A deposição de beta amilóide é tóxica para os neurônios, matando os neurônios por radicais livres, estimulando os programas de morte celular ou estimulando as células da glia a produzir substâncias tóxicas, como o fator de necrose tumoral. A cultura de células mostrou que a amilóide beta é neurotóxica, tornando os neurônios vulneráveis ​​ao metabolismo, às substâncias excitatórias e aos oxidantes. A propensão do beta amilóide para formar fibras está relacionada aos seus efeitos neurotóxicos. Substâncias que impedem a formação de fibras, como os corantes vermelhos do Congo, bloqueiam os efeitos tóxicos do beta-amilóide. O dano neuronal causado pela beta amilóide inclui a peroxidação de lipídios na membrana, resultando em um acetaldeído tóxico chamado 4-hidroxinonenal. 4-hidroxinonenal é capaz de modificação covalente de certas proteínas de membrana envolvidas na manutenção do equilíbrio dinâmico de membranas e seu metabolismo energético, tais como bombas de Na-K, Ca2-ATPases, transportadores de glicose e transportadores de glutamato. O estresse oxidativo induzido pela beta amilóide nos neurônios não só leva ao aumento da concentração de Ca2 intracelular, disfunção mitocondrial e apoptose (uma forma de morte celular caracterizada por encolhimento celular, condensação nuclear, formação de fragmentos de DNA), Causará alterações no citoesqueleto. Essas mudanças são semelhantes àquelas vistas no NFT. Antioxidantes como a vitamina E e a glutationa previnem a apoptose e a NFT.

Certos fatores neurotróficos (proteínas de sinalização celular produzidas no cérebro) protegem as células da beta-amilóide, induzindo a expressão de um gene da enzima antioxidante. Além de participar de processos neurodegenerativos, a beta-amilóide também prejudica as vias de sinalização dos neurotransmissores. O beta-amilóide não só prejudica a ligação do receptor M da acetilcolina à proteína efectora da guanina, mas também inibe a produção de acetilcolina. O beta-amilóide pode danificar os vasos sanguíneos cerebrais e causar um transporte insuficiente de nutrientes no parênquima cerebral. Há uma grande quantidade de deposição beta-amilóide nos vasos sanguíneos cerebrais de pacientes com DA. A beta amiloide também prejudica o transporte de glicose nas células endoteliais, reduzindo a função de barreira dessas células. A beta amiloide induz estresse oxidativo nas células endoteliais, causando degeneração celular e morte, além de promover processos inflamatórios no cérebro.

Devido ao desenvolvimento da tecnologia transgênica, a tecnologia transgênica pode agora ser usada para estudar os efeitos da superexpressão do gene ou mutação genética. Alterações patológicas em certos tipos de DA foram agora demonstradas em modelos animais. Incorporando genes da família APP AD variantes em camundongos por tecnologia transgênica, o cérebro humano pode produzir deposição beta-amilóide, placas senis neuroinflamatórias, redução de sinapses, astrócitos e microglia, degeneração neuronal e neurônios Necrose programada.

Alguns estudiosos utilizaram o anticorpo β-amilóide como um teste de ELISA para detectar uma variedade de fragmentos de heteropeptídeos, incluindo 27 a 43 resíduos de aminoácidos, do líquido cefalorraquidiano de pacientes com DA, começando com ácido aspártico. Nakamura et al descobriram que os níveis de β-amilóide estavam significativamente aumentados no líquido cefalorraquidiano de pacientes com DA de início precoce (média de 59 anos), enquanto a DA de início tardio não foi significativamente diferente dos controles normais e a beta amilóide estava associada à DA de início precoce. Motter et al., Utilizaram o β amilóide 42 como o mesmo índice para detectar o líquido cefalorraquidiano de 37 casos de DA.O conteúdo de β amilóide 42 foi significativamente menor do que o grupo controle e outros pacientes com doenças do sistema nervoso, mas a proteína tau foi significativamente aumentada e a proteína amilóide total. Diferença significativa.

Existem dois avanços mais proeminentes no estudo da beta-amilóide, um dos quais tem sido o isolamento da beta e gama secretase, fornecendo uma base química para o desenvolvimento de drogas que podem inibir a formação desta enzima e placas senis. Inibidores destas duas secretases estão em desenvolvimento e é possível prevenir a formação de placas senis com inibidores beta e secretase gama no futuro. A segunda é que a "vacina" beta-amilóide usada para combater as placas senis foi testada com sucesso em animais.A inoculação de camundongos transgênicos da APP com "vacina" beta-amilóide pode prevenir ou reduzir a formação de placas senis. Atualmente, a "vacina" beta-amilóide entrou na fase de testes clínicos. É uma pena que um pequeno número de voluntários que foram inoculados com a "vacina" beta-amilóide desenvolveu uma "reação semelhante à encefalite" e o experimento teve que ser temporariamente interrompido para analisar a causa. Acredita-se que, se estas duas novas terapias forem bem sucedidas, os efeitos de prevenção e tratamento da DA serão grandemente melhorados.

6. Lipídios, ácidos nucléicos e radicais livres

Alguns pacientes com demência, especialmente pacientes com DA, têm uma acumulação aumentada de proteínas insolúveis no cérebro, e a tau citosquelética e a beta amilóide são as duas substâncias mais intimamente relacionadas. O conteúdo lipídico nas células neuronais é relativamente alto, especialmente em células mielóides, como os oligodendrócitos, de modo que aproximadamente metade do peso líquido do cérebro é composto de lipídios. A redução de lípidos de mielina no cérebro de pacientes com DA, incluindo fosfato de cerebrósido, fosforilcolina, fosfoetanolamina e esfingomielina, é gradualmente reduzida, enquanto os lípidos destrutivos intracelulares são aumentados. O acúmulo de lipídios destrutivos da membrana celular é manifestado por um aumento das partículas de lipofuscina nos neurônios.

Os níveis de DNA e RNA no cérebro de pacientes com DA são reduzidos. Embora os níveis de RNA nos gânglios basais de Meynert, várias regiões do córtex cerebral e alguns núcleos cerebrais tenham diminuído, os níveis de RNA no hipocampo foram elevados. O nível de oxidação de uma proteína é geralmente medido usando o grupo proteína carbonilo. Estudos de tecido cerebral descobriram que os níveis de oxidação de proteínas e grupos carbonil elevados são elevados em regiões do cérebro suscetíveis de pacientes com DA e doença de Parkinson, especialmente em neurônios degenerados. O aumento dos resíduos de açúcar protéico é chamado de glicação e a sacarificação protéica aumenta o estresse oxidativo das células. As proteínas beta-amilóide e tau nos principais componentes das placas senis e NFT são duas proteínas hiperglicosiladas.

Nas doenças neurodegenerativas, ocorre oxidação progressiva e extensa do DNA mitocondrial. Danos ao DNA no hipocampo e regiões corticais suscetíveis de estriatal e pacientes com DA com HD têm sido demonstrados, particularmente com níveis elevados de 8-hidroxiguanina. Esse dano no DNA pode ser causado por várias moléculas reativas de oxigênio com radicais hidróxido de hidroxila e raízes de peroxinitrato. A causa do dano ao DNA mitocondrial é que a maioria dos radicais livres é produzida nas mitocôndrias. Ensaios de cultura de células descobriram que o dano ao DNA mitocondrial leva à falha de transferência de elétrons nas mitocôndrias e reduz a produção de ATP, e também prejudica a função de barreira de cálcio mitocondrial, aumentando a sensibilidade neuronal a substâncias excitotóxicas e danos metabólicos.

Os radicais livres são moléculas com elétrons assimétricos na órbita externa do núcleo. Nos organismos vivos, várias moléculas transportadoras de oxigênio são as principais espécies de radicais livres. Os radicais livres de oxigênio nas células são derivados principalmente da mitocôndria, porque os radicais ânion superóxido (O2-) são produzidos durante o transporte de elétrons na mitocôndria. A superóxido dismutase (MnSODt e Cu-Zn-SOD) converte o O2 em peróxido de hidrogênio (H2O), que é então convertido em O2-H por reação de Fenton sob a catálise de Fe2 e Cu2. O peroxinitrito (0N00-) é derivado da interação do óxido nitroso (NO2-) e O2-. O principal fator que estimula a produção de NO é um aumento nos níveis de Ca2, que se liga à calmodulina e ativa a NO sintase. Embora O2-H e ONOO- possam causar danos diretos às proteínas e ao DNA, a principal forma de sua destruição das células é atacar os ácidos graxos na membrana celular e iniciar o processo de peroxidação lipídica.

Os radicais livres de oxigênio derivados das mitocôndrias desempenham um papel importante no dano oxidativo gradual das células. A energia cerebral e o dano metabólico podem levar ao aumento da produção de radicais livres de oxigênio. Limitar a ingestão de calorias parece reduzir a produção de radicais livres de oxigênio mitocondrial. Os ratos foram alimentados com uma dieta restrita em calorias (30% a 40% de redução em calorias) e verificou-se que reduziu o estresse oxidativo celular (por exemplo, redução da oxidação de proteínas, lipídios e DNA) em muitos tecidos não neurológicos. Estudos recentes descobriram que o estresse oxidativo também é reduzido nos cérebros de roedores alimentados com uma dieta com restrição calórica. Na presença de doenças neurodegenerativas, além dos danos dos radicais livres de oxigênio, alguns fatores causadores de estresse oxidativo também desempenham um papel importante, por exemplo, a produção e acúmulo contínuo de beta amiloide em pacientes com DA é um fator chave no aumento do estresse oxidativo neuronal. A cultura de células confirmou que a beta-amilóide pode causar peroxidação lipídica nas membranas neuronais, o que pode destruir os neurônios e causar a morte neuronal.

7. Mitocôndrias e metabolismo energético

O metabolismo anormal dos neurônios na demência é aumentado, e é mais grave na demência causada por doenças neurodegenerativas. Em células cerebrais de pacientes com DA, a atividade de enzimas em vários processos de metabolismo energético é severamente reduzida. Entre as três enzimas envolvidas no metabolismo oxidativo mitocondrial estão o complexo piruvato desidrogenase, o complexo α-cetoácido desidrogenase e o óxido citocromo C. A deficiência grave da atividade dessas enzimas pode ser devido ao dano oxidativo do DNA que codifica essas enzimas. Outro fator que causa uma diminuição no metabolismo energético neuronal é a função proteica debilitada do transporte de glicose na membrana celular dos neurônios. Estudos de tecido cerebral post-mortem em pacientes com DA mostraram uma diminuição no número de transportadores de glicose.Estudos sobre neurônios do hipocampo e sinaptossomas descobriram que o dano associado à patologia da DA (beta-amilóide e radicais livres de oxigênio) prejudica o transporte de glicose. O transporte diminuído de glicose e a disfunção mitocondrial levam à depleção de ATP, tornando os neurônios vulneráveis ​​a substâncias excitotóxicas.

Cheque

Inspeção relacionada

ultrassonografia cerebral e tomografia computadorizada de crânio

O início da doença é lento ou insidioso, e os pacientes e seus familiares muitas vezes não conseguem dizer Quando você ficou doente. É mais comum em idosos com mais de 70 anos (média de 73 anos para homens e 75 anos para mulheres), e um pequeno número de pacientes apresenta sintomas que rapidamente se tornam claros após doenças físicas, fraturas ou estimulação mental. Há mais mulheres do que homens (a proporção mulher:homem é de 3:1). Lin Guoxian (1988) relatou 36 casos, o mais jovem tinha 36 anos, e a idade média de início foi de 56 anos, que foi mais cedo do que a idade de início relatada na literatura.

O paciente apresenta aparência envelhecida, pele seca e enrugada, hiperpigmentação, clareamento e perda de dentes e atrofia muscular. Eles podem ser excessivamente organizados, organizados e disciplinados, ou podem ser desleixados, com expressões eufóricas, raivosas ou rígidas, e comportamento infantil e estúpido. Quando acompanhadas de perda de memória, essas características de aparência podem indicar demência. No estágio inicial, há muitos esquecimentos leves e mudanças de personalidade, como obstinação subjetiva, teimosia, egoísmo e mentalidade estreita, que muitas vezes não são percebidas pelos membros da família. Um pequeno número de pacientes apresenta apatia, hábitos de vida rígidos, impaciência, facilidade para brigar com os outros ou envolvimento com familiares devido a um leve desconforto. Então a memória de eventos recentes é significativamente reduzida, as atividades inteligentes como compreensão, cálculo, julgamento e análise e síntese são significativamente reduzidas, a função mental está diminuindo gradualmente e é difícil realizar trabalhos ou tarefas domésticas. , agindo de forma imatura, recolhendo papéis e artigos diversos. Frequentemente acompanhado de inversão do ritmo do sono, acamado durante o dia e ativo à noite. Depressão, euforia, apatia ou instabilidade podem ser observadas, e sintomas focais de disfunção parietal, como dificuldades de fala, podem ser observados. Pode haver episódios de perseguição, roubo ou hipocondria. Durante o curso da doença, alguns pacientes podem apresentar confusão ou delírio, o que é chamado de delírio senil, que muitas vezes é induzido por trauma mental agudo, mudança de ambiente ou doenças físicas. A resposta somática à dor desapareceu, o exame neurológico muitas vezes sem outros sinais óbvios. O EEG mostrou uma desaceleração do ritmo alfa, e o exame de TC mostrou atrofia do córtex cerebral e aumento do ventrículo. A manifestação clínica mais característica é a síndrome de demência cortical típica. Os principais sintomas são descritos a seguir:

1. Comprometimento da memória

É o sintoma proeminente ou sintoma central da DA no estágio inicial. No estágio inicial, envolve principalmente memória de curto prazo, preservação da memória (não consegue lembrar 3 palavras irrelevantes em 3 minutos) e dificuldade em aprender novos conhecimentos. Incapaz de concluir novas tarefas, manifestado como esquecimento, esquecimento de coisas, esquecimento de coisas, esquecimento do que você acabou de dizer ou fazer quando era sério e pediu para comer logo após colocar os talheres e os pauzinhos de lado. Dificuldade em lembrar nomes de conhecidos, números de telefone, dizer as mesmas coisas repetidamente ou fazer as mesmas perguntas. No início da conversa, ele esqueceu o que disse no início, então foi difícil se comunicar verbalmente. As coisas são muitas vezes extraviadas ou perdidas, e as compras são esquecidas ou pagas várias vezes. Tudo precisa ser lembrado por outros ou "memorando" preparado por você mesmo, e mesmo assim muitas vezes está errado. Muitas vezes esquece de retornar as ligações, esquece de ir a compromissos importantes, mostra retraimento social. As donas de casa esquecem de fechar a torneira ou desligar o gás, causando riscos à segurança. Pode haver déjà vu e coisas antigas como novos sintomas, e se você encontrar transeuntes, você os receberá calorosamente. Como parentes, mas familiares, mas desconhecidos. No estágio inicial da doença, a capacidade de aprender novos conhecimentos e dominar novas habilidades diminui e só pode se envolver em trabalho simples e estereotipado. À medida que a doença progride, a memória distante é gradualmente afetada e ele não consegue se lembrar de sua data de nascimento, endereço residencial e experiências de vida. Em casos graves, mesmo alguns membros da família não conseguem responder com precisão seus nomes, idades e ocupações. No longo rio da memória, resta apenas uma escama e meia garra. Equívocos e transtornos fictícios podem ocorrer.

O curso geral da doença progride lentamente nos primeiros 2 a 4 anos. Alguns pacientes têm um certo autoconhecimento sobre sua situação atual no estágio inicial da doença e sabem que sua memória não é tão boa quanto antes. Alguns tentam encobrir ou tentar compensar seus defeitos de memória, enquanto outros mantêm uma atitude negativa ou culpam os outros, "Eu tenho uma boa memória, não há problema", "Eu me lembro do passado há muitos anos", "Todo mundo está tirando sarro de mim e pensando. Me menosprezando, enquanto eles ficarem longe de mim, nada vai acontecer."

2. O espaço visual e a desorientação

é um dos primeiros sintomas da DA. Como de costume, as pessoas se perdem em ambientes familiares ou em casa, não conseguem encontrar o banheiro, vão ao banheiro quarto errado, Dê um passeio ou saia e se perca e vagueie pelas ruas. O teste de desenho não pode copiar com precisão imagens tridimensionais simples, e a Wechsler Adult Intelligence Scale tem as pontuações mais baixas para habilidades visuoespaciais (como modelagem de caixa). A orientação do tempo é ruim, não sei que ano, mês e dia é hoje, e não sei se é manhã ou tarde, então posso acordar no meio da noite para fazer compras.

3. Distúrbio da fala

O distúrbio da fala do paciente está em um padrão específico. A ordem é primeiro distúrbio semântico, que se manifesta como dificuldade em encontrar palavras, uso inadequado de palavras ou inapropriado palavras. Falar redundantemente é inútil, e a repetição patológica pode ocorrer. Dificuldade de leitura e escrita também pode ocorrer, seguida de anomalia ou afasia de nomeação (reconhecer objetos ou usá-los corretamente, mas não nomeá-los exatamente). Inicialmente limitado a alguns itens, posteriormente expandido para nomes comuns de objetos comuns. Foi relatado que há mais erros no Boston Naming Test em pacientes com DA precoce do que no MMSE, sugerindo que as dificuldades de nomeação podem ser anteriores à perda de memória. As alterações neuropatológicas localizavam-se principalmente na parte posterior da área de Wernicke. Afasia sensorial transcortical também é comum. Distúrbio da fala se desenvolve em erros gramaticais, uso indevido de partes do discurso, inversão de frases e, eventualmente, fonemas também são destruídos, resultando em pronúncia aleatória, ignorância ou silêncio.

4. Agnosia (função sensorial normal, mas incapacidade de reconhecer ou identificar objetos) e apraxia (compreensão e função motora normais, mas incapacidade de realizar movimentos) também são comuns

A primeira como Incapacidade de reconhecer objetos, lugares e rostos (prosopafosia, incapacidade de reconhecer rostos), incapacidade de reconhecer a si mesmo no espelho. Existe outro tipo de apraxia: apraxia conceitual. Manifesta-se como a incapacidade de realizar uma série de ações corretamente de acordo com as instruções, mas as ações que podem ser concluídas espontaneamente, como vestir, a ordem de dentro e fora, frente e trás, esquerda e direita está errada. Comer sem usar faca, garfo, colher ou coçar ou lamber com a boca.

5. Deficiência intelectual

A inteligência inclui conhecimento e experiência previamente adquiridos e a capacidade de aplicar esses conhecimentos e experiências para resolver novos problemas e formar novos conceitos. A atividade intelectual está intimamente relacionada ao pensamento, memória e atenção. Embora a memória em si não pertença à inteligência, o comprometimento grave da memória é frequentemente acompanhado de comprometimento intelectual. Pacientes com DA apresentam um declínio mental generalizado, incluindo funções cognitivas como compreensão, raciocínio, julgamento, generalização abstrata e cálculo. A capacidade de raciocínio dos pacientes com DA é lenta e lenta, incapaz de realizar o pensamento lógico abstrato, incapaz de distinguir as semelhanças e diferenças das coisas e incapaz de analisar e generalizar. O pensamento expressivo carece de lógica. As falas muitas vezes são contraditórias e imperceptíveis, como “Moro com minha mãe”, “Quantos anos ela tem?”, “Mais de 80 anos”. "E você?" "Tenho 82 anos", "Você não tem a mesma idade da sua mãe?" "Sim". Com julgamento diminuído, ele insiste que "agora é verão", apesar dos flocos de neve do lado de fora da janela. Uma observação longitudinal de pacientes com DA descobriu que o MEEM diminuiu em média cerca de 3 pontos por ano, e a taxa de declínio mental em pacientes individuais pode ser diferente.

Diagnóstico diferencial

Estima-se que mais de 60 doenças tenham fases clínicas semelhantes à demência, algumas das quais são tratáveis ​​ou reversíveis, por isso o diagnóstico diferencial é importante.

1. Envelhecimento normal e DA: a relação entre os dois é controversa, a maioria dos estudiosos acredita que os dois são diferentes. A DA é uma unidade de doença independente com base fisiopatológica, não uma exacerbação normal do envelhecimento.

2. Esquecimento Senescente Benigno (BSF) em idosos: agora conhecido como comprometimento de memória associado à idade (AAMI); refere-se a idosos com sintomas de amnésia e falta de evidência clínica de demência, é uma manifestação do envelhecimento cerebral normal ou fisiológico não progressivo. O comprometimento da memória da DA envolve principalmente dificuldade em lembrar, ou seja, dificuldade em aprender novos conhecimentos e incapacidade de preservar a memória. A perda de memória da AAMI deve-se principalmente ao comprometimento do processo de reprodução da memória, e as informações armazenadas não podem ser recuperadas livremente do banco de memória. Se você não consegue se lembrar do nome, local, número de telefone e CEP, mas pode recuperá-lo após ser solicitado. Os pacientes muitas vezes se sentem sobrecarregados com isso, ou tomam a iniciativa de procurar tratamento médico ou tentam compensar isso fazendo anotações, pedindo a alguém para lembrá-los, etc. Pode ser difícil distinguir entre AAMI e demência precoce, porque há alguma sobreposição na perda de memória entre os dois, e o acompanhamento de longo prazo é necessário para fazer um julgamento correto.

Critérios diagnósticos AAMI:

(1) Idade mínima de 50 anos.

(2) Queixas de perda progressiva de memória na vida diária (por exemplo, dificuldade em lembrar nomes, perder coisas, esquecer números de telefone).

(3) Evidência psicométrica de perda de memória, como uma pontuação de operação de teste padronizada reconhecida que é pelo menos um desvio padrão inferior à média para adultos jovens.

(4) A função intelectual geral não está danificada.

(5) Nenhuma evidência de demência.

(6) Nenhum distúrbio médico, neurológico ou psiquiátrico atual ou passado que possa causar comprometimento cognitivo, incluindo drogas psicotrópicas ou outras, ou abuso de álcool. Também não há história de lesão cerebral traumática com perda de consciência por mais de 1 hora (citado em Crook T, Bartus RT, Ferris SH et al., 1986).

3. Demência vascular (DV): A demência vascular é mais comum no meu país do que nos países ocidentais. Deve ser diferenciado de AD.

4. Escolha a doença.

5. Doença de Creutzfelt-Jacob.

6. Doença de Parkinson (DP): É uma doença neurológica comum, e cerca de 1/3 dos pacientes desenvolvem demência durante o acompanhamento a longo prazo. Os pacientes com DP também apresentam lesões nos gânglios da base de Mynert, portanto, também apresentam disfunção colinérgica, portanto, a DP pode ter características de demência subcortical e cortical. Se a demência na DP é uma doença independente ou uma combinação de DA ainda é controverso, e o diagnóstico diferencial.

7. Demência por corpos de Lewy: Relata-se que esta doença não é incomum, pois a patologia pode ter placas senis, mas não há NFTs, e é fácil ser confundido com DA com apenas placas senis . A doença é uma demência progressiva com curso flutuante e aparecimento precoce de sintomas psiquiátricos, como alucinações, que podem ser distinguidos da DA. Frequentemente acompanhado por sintomas extrapiramidais óbvios, é difícil distinguir clinicamente da demência da DP. As alterações histopatológicas características da doença são corpos de Lewy no córtex cerebral e substância negra. Os efeitos colaterais extrapiramidais dos antipsicóticos são muito sensíveis e podem refletir déficits nos neurônios dopaminérgicos nigroestriatais.

Assim como os pacientes com DA, há perda extensa de ChAT no neocórtex, diminuição da dopamina no núcleo caudado e alterações semelhantes na DP. Na DP sem demência, os corpos de Lewy estão localizados principalmente na área subcutânea e a ChAT no córtex está moderadamente reduzida. Em pacientes com DP com demência, os corpos de Lewy estão localizados no córtex e o ChAT cortical é significativamente reduzido.

8. Hidrocefalia de pressão normal (hidrocefalia de pressão normal, NPH): também conhecida como hidrocefalia recessiva, hidrocefalia de baixa pressão. A maior parte da etiologia é desconhecida, e alguns casos têm história de hemorragia cerebral, trauma cerebral ou meningite e doença cerebrovascular. Alterações patológicas na cisterna basal cerebral e no espaço subaracnóideo, espessamento e adesão aracnóideas, dificultam o fluxo do líquido cefalorraquidiano do ventrículo para o seio sagital, causando vários sintomas. Geralmente ocorre por volta dos 60 anos e pode ser acometido tanto por homens quanto por mulheres. As principais manifestações clínicas são demência, instabilidade da marcha e tríade incontinência urinária. Início subagudo, curso flutuante, muitas vezes com pico dentro de alguns meses. Verifique o alargamento simétrico do ventrículo, especialmente o corno anterior do ventrículo lateral. As derivações ventriculares podem aliviar os sintomas neuropsiquiátricos.

9. Demência paralítica: meningoencefalite crônica causada pelo Treponema pallidum, apresentando evolução gradual e curso progressivo. A principal fase clínica é a demência progressiva e as alterações de personalidade. Muitas vezes, os sintomas neurológicos, como pupila Arrow, reação de Kangwa no sangue e teste de ouro colóide no líquido cefalorraquidiano, são frequentemente positivos, esta doença tem sido rara no meu país após a fundação da nova China.

10. Síndrome de Demência Depressiva: Sintomas depressivos podem ocorrer em pacientes com comprometimento cognitivo. Reding et al (1985) relataram que 27% dos pacientes encaminhados para clínicas de demência preenchiam os critérios diagnósticos para depressão. Ele acredita que existe uma certa conexão entre depressão e demência:

①Reações depressivas podem ocorrer em pacientes com comprometimento cognitivo;

②Depressão e demência podem ser causadas por acidente vascular cerebral ou DP;

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③ Os sintomas de demência podem ser diagnosticados erroneamente como transtornos afetivos devido a sintomas semelhantes de depressão; ④ A depressão pode ser acompanhada pela síndrome de "demência".

Não é incomum que a depressão comece na velhice. O pensamento lento do paciente, a resposta lenta, o tom baixo e os movimentos reduzidos podem dar às pessoas a ilusão de "demência" (também conhecida como "pseudo-demência depressiva"). A chamada pseudodemência refere-se à demência depressiva, ou seja, o comprometimento cognitivo é reversível. Embora o início da depressão seja mais agudo e tenha um limite de início claro, a inteligência e a personalidade pré-mórbidas estão intactas e os sintomas clínicos são principalmente depressão emocional, mas uma inspeção cuidadosa pode descobrir que, embora respondam lentamente, ainda têm conteúdo relevante . Os antidepressivos são eficazes e não apresentam sequelas de personalidade ou deficiência intelectual.

Diferente da demência orgânica. De fato, o comprometimento cognitivo de pacientes deprimidos não é verdadeiro ou falso. Parece mais correto usar o nome síndrome demencial da depressão (DSD) para esse paciente.

A distinção entre DSD e DA é a seguinte:

(1) Ao contrário da demência primária, DSD tem um intervalo mais curto entre o início e o tratamento médico.

(2) A maioria dos pacientes com DSD tem histórico de transtornos afetivos.

(3) Os pacientes com DSD têm mais humor depressivo e delírios do que os pacientes com DA.

(4) O declínio comportamental dos pacientes com DA é consistente com o grau de comprometimento cognitivo.

(5) O distúrbio do sono do DSD é mais grave, e muitas vezes há despertar precoce.

(6) A percepção do DSD é preservada, e os resultados dos testes de memória geralmente são melhorados sob incentivo ou orientação.

(7) Pacientes com DA apresentam empobrecimento da fala característico, que pode ser acompanhado de paráfrase, mas não com DSD.

(8) Estudos de imagens estruturais mostraram que os pacientes com DSD também apresentam diminuição da densidade cerebral e aumento da razão ventrículo/cérebro semelhante aos pacientes com demência. No entanto, o significado prognóstico deste achado não é claro.

(9) Estudos de imagem funcional do DSD, como PET mostrando hipometabolismo assimétrico no lobo frontal, mais evidente no lado esquerdo, podem voltar ao normal após o tratamento com antidepressivos. Este hipometabolismo frontal é distinto do hipometabolismo bitemporal da DA.

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