Hemofilia B

Wprowadzenie do hemofilii B Hemofilia B (HB) jest dziedziczną chorobą o wzorze genetycznym i wydajności krwotocznej podobnej do hemofilii A, a jej patogenezą jest brak czynnika IX. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,005% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: krwawienie z przewodu pokarmowego

Przyczyna hemofilii B.

(1) Przyczyny choroby

Wady i strukturalne nieprawidłowości molekularne FIX są podstawowymi zmianami patofizjologicznymi w hemofilii B.

1. Struktura i funkcja FIX: Dojrzały ludzki FIX to jednołańcuchowa glikoproteina składająca się z 415 reszt aminokwasowych (416 aminokwasów bydlęcego FIX) o masie cząsteczkowej 55 000, z czego około 20% to cukry syntetyzowane w hepatocytach. W procesie wydzielania zmodyfikowanego FIX, uwalniając 28 aminokwasowy peptyd sygnałowy i 18 aminokwasowy propeptyd, FIX jest jednym z czynników zależnych od witaminy K. W porównaniu z innymi czynnikami zależnymi od witaminy K sekwencja aminokwasowa i struktura funkcjonalna są zaskakujące. Podobieństwo, zaczynając od końca N, FIX składa się z czterech regionów funkcjonalnych, regionu kwasu r-karboksyglutaminowego (region G1a), regionu podobnego do czynnika wzrostu naskórka (region EGF), regionu aktywującego peptyd i regionu katalitycznego.

W regionie Gla znajduje się 12 reszt kwasu glutaminowego. W obecności witaminy K karboksylaza działa jak kwas r-karboksyglutaminowy. FIX jest związany z jonami wapnia i działa poprzez mostek wapnia na powierzchni fosfolipidów. Powiązane

EGF, region obejmujący EGF1 i EGF2, ostatnio uznano za odgrywający ważną rolę w aktywacji FX, region peptydu aktywacyjnego zawiera 35 reszt aminokwasowych, a mianowicie peptyd alaniny 146-argininy 180, w FXIa lub FVIIa i czynnik tkankowy Pod działaniem kompleksu FIX jest rozszczepiany w dwóch miejscach wiązania peptydowego argininy 145-alaniny 146 i wiązania peptydowego argininy 180-waliny 181, uwalniając powyższe 35 aminokwasowych peptydów, a FXa może również W wyniku lizy tych dwóch miejsc powstały aktywny FIX nazywa się FIXaβ, tworząc N-końcowy łańcuch lekki 1-argininy 145 tyrozyny i C-końcowy łańcuch lekki 181-treoniny 415, łańcuch lekki Łańcuch ciężki jest połączony wiązaniem disiarczkowym na cysteinie 132-cysteiny 289.

W FIX istnieje inny niefizjologiczny szlak aktywacyjny: białko jadu węża Russella przecina tylko powyższe drugie miejsce, nie uwalnia peptydów, a także ma aktywność biologiczną, zwaną FIXαβ, więc rozszczepienie drugiego miejsca jest niezbędne do aktywacji FIX. Tylko pierwsze cięcie w miejscu jest biologicznie nieaktywne, a region katalityczny jest równoważny ciężkiemu łańcuchowi FIXa. Ma katalityczną triadę posiadaną przez typową proteazę serynową. W miejscu FIX jest histydyna 221, kwas asparaginowy 269 i seryna. Przy 365 aktywowany czynnik IX (FIXα) aktywuje efekt FX w obecności kofaktora FVIIIa, jonów wapnia i fosfolipidów.

2. Gen FIX i defekt genu: Gen FIX znajduje się na długim końcu ramienia chromosomu X (Xq27), długość genu wynosi 34 kb, w tym 8 eksonów i 7 intronów, jego długość mRNA wynosi 2,8 kb, defekt genu hemofilii B Pojawiło się wiele raportów, w tym mutacje punktowe, przesunięcia szkieletu, delecje, insercje i inne nieprawidłowości, które powodują zmiany w strukturze i funkcji białek FIX. Ponad 400 defektów genetycznych spowodowało hemofilię B, rozmieszczoną w różnych obszarach funkcjonalnych FIX, 1 pokazuje liczbę różnych mutacji znanych dla każdego regionu funkcjonalnego FIX przed 1996 r. Tabela 2 zawiera listę niektórych znanych mutacji w genie FIX, a około 30% mutacji występuje w sekwencji dinukleotydowej CPG, w tym C. → T, G → Konwersja, cząsteczka, która często wpływa na dysfunkcję reszt argininy, może również generować kodon stop, tworząc niezamierzoną mutację, i jest szczególnie interesująca w mutacji, która występuje w regionie promotora 5 'prowadzącym do FIX Leiden. Hemofilia fenotypowa FIX: C i FIX: Ag są bardzo niskie w chwili urodzenia lub we wczesnym dzieciństwie, ale stopniowo wzrastają do ponad 60% w późnym okresie dojrzewania (Tabela 2.) Obecnie uważa się, że mutacje w niektórych regionach promotora zakłócają czynniki transkrypcyjne. Połączenie, w wyniku czego następuje transkrypcja genu FIX Po okresie dojrzewania androgen może przezwyciężyć defekty transkrypcyjne i utrzymać pewien poziom FIX Hemofilia B charakteryzuje się normalnym testem protrombiny (Prr) tromboplastyny ​​mózgu królika i przedłużeniem tromboplastyny ​​mózgu bydła. Mutacja missense wpływa na reszty aminokwasowe w 180, 181 i 182 białku FIX i kilka reszt blisko regionu miejsca aktywnego, w wyniku czego powstaje wariant FIXBm z nienormalną reakcją z tromboplastyną mózgu bydła.

(dwa) patogeneza

1. Przeciwciało przeciw czynnikowi IX: Całkowita utrata genu czynnika IX powoduje ciężką, ujemną pod względem antygenu hemofilię B, co może powodować, że terapia zastępcza czynnika IX powoduje wytwarzanie przeciwciała przeciw czynnikowi IX, ale trudno jest całkowicie wyjaśnić przeciwciało przez całkowitą utratę genu czynnika IX. Wynika to z faktu, że nie wszyscy tacy pacjenci wywołują takie reakcje, a niektórzy pacjenci z przeciwciałami przeciw czynnikowi IX nie wykazują całkowitej utraty genów, takich jak osocze zawierające przeciwciało przeciw czynnikowi IX, test genetyczny jest nadal dodatni, więc można go uznać za czynnik IX Brak genów nie jest jedynym czynnikiem, który zastępuje tworzenie przeciwciał terapeutycznych, a mechanizm wymaga wyjaśnienia.

2. Reagent krzyżowy (CRM): Prawie jedna trzecia pacjentów z hemofilią B wykazywała dodatnią reakcję krzyżową (CRM). Poziom przeciwciał przeciwko czynnikowi IX był prawidłowy u tych pacjentów, a aktywność czynnika IX była do pewnego stopnia zmniejszona. Istnieją funkcjonalnie nieaktywne lub niefunkcjonalne cząsteczki czynnika IX, których mechanizmem jest mutacja, która wpływa na potranslacyjne przetwarzanie białka, γ-karboksylację, wiązanie lipidów, aktywację zymogenu i rozpoznawanie substratów i aktywność enzymów oraz klasę CRM U pacjentów ekstrakt z ludzkiego mózgu zastosowano jako czas protrombiny w fazie I w osoczu, natomiast ekstrakt z bydlęcego mózgu zastosowano jako czas protrombiny w fazie 1. Osób z hemofilią nazwano typem BM (M jest pierwszym pacjentem) Nazwisko litery), mechanizm może być taki, że mutacja prowadzi do nieprawidłowej struktury czynnika IX i konkurencyjnego zahamowania działania czynnika IX.

3. Mutacje genowe: Do tej pory odkryto 378 mutacji punktowych (w tym mutacje missense i mutacje nonsensowne), a kilka raportów podkreślało, że sekwencja dinukleotydowa CPG jest hotspotem mutacji, a sekwencja CPG składa się z sześciu Składa się z czterech genotypów reprodukcyjnych argininy, które są ważną przyczyną spontanicznych mutacji punktowych. Odkryte dotychczas dinukleotydy CPG kodują 20 sekwencji czynnika IX o częstotliwości mutacji 150 razy większej niż pierwotna oczekiwana szybkość transferu. W grupie 51 pojedynczych podstawień par zasad 27 przypadków stanowiły dinukleotydy CPG Fenotyp powyższego genotypu argininy zlokalizowany był na powierzchni białka czynnika IX, który stabilizował strukturę białka i mutację argininy. Znaczne zmniejszenie dodatkowych aminokwasów lub argininy wpływa na funkcję białka, powodując zmniejszenie aktywności czynnika IX.

4. Usunięcie genu: Czynnik IX Seattle-1 występuje w endogennej utracie eksonów 5 i 6 w genie, co powoduje odcięcie białka czynnika IX do względnej masy cząsteczkowej 36 000, wykluczonej z moczu, czynnika IX Jemen i czynnika IX Tybinga Istnieją delecje eksonu 1 do 3, które powodują różne stopnie delecji 5 ', czynnik IX Hanover nie ma eksonów 4 i 5, a czynnik IX Strasboarg ma 2,8 kb, w tym ekson 4. Usunięcie, to znaczy, niezdolność do kodowania każdego regionu podobnego do EGF, 30% normalnego antygenu czynnika IX może nadal wyglądać na ciężki fenotyp hemofilii B, czynnik IX Seattle-2 ma 1769 delecji nukleotydu adeninowego, ta delecja występuje Przy przesunięciu ramki translacyjna ramka odczytu jest zmieniana w taki sposób, że delecja i kolejne części nie są tłumaczone, co powoduje nieaktywne białko, a mutacje na styku eksonów 6 i 3 powodują nieprawidłowe połączenie transkrybowanego mRNA, translacja Jeśli nie jest to możliwe, nie wytwarza się antygenu czynnika IX, a niektóre mutacje typu missense powodują również zmniejszenie aktywności czynnika IX, takie jak czynnik IX London-8 (cys 336 → Arg).

5. Insercja genu: insercja genu może również powodować hemofilię B. Na przykład hemofilia B Elsalvador wstawia fragment o długości 6,1 kb w pobliżu eksonu 4, co daje jedynie 1% aktywności czynnika IX i 6% antygenu. Wstawienie fragmentu 2 kb występujące na intronie 6 i usunięcie fragmentu 1 kb nazywa się hemofilią B Sydney, a krew obwodowa jest całkowicie wolna od antygenu czynnika IX.

Zapobieganie hemofilii B.

1. Podobnie jak w przypadku hemofilii A, ciężkie przypadki powinny otrzymać alternatywne leczenie przed badaniem urazowym i leczeniem urazowym. Ćwiczenia mięśniowe i leczenie zapobiegawcze mają takie samo znaczenie dla hemofilii B.

2. Należy unikać działań, które są ciężkie lub podatne na obrażenia, ćwiczenia i pracę, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia.

3. Ustanowienie poradnictwa genetycznego, ścisłe badanie przedmałżeńskie i wzmocnienie diagnozy prenatalnej w celu zmniejszenia liczby urodzeń dzieci z hemofilią.

Powikłania hemofilii B. Powikłania, krwawienie z przewodu pokarmowego

Najczęstsze choroby współistniejące to krwawienie z dróg moczowych, krwawienie z przewodu pokarmowego i inne obszary krwawienia z błony śluzowej Krwawienie z centralnego układu nerwowego jest śmiertelnym powikłaniem.

Objawy typowych objawów hemofilii B krwawienie po ekstrakcji nie ogranicza się do tendencji do krwawień nieprawidłowe krwawienie z macicy tworzenie krwiaków krwawienie śródstawowe

Objawy kliniczne hemofilii B są podobne do manifestacji hemofilii A, głównie z powodu powikłań spowodowanych krwotokiem i krwotokiem, a także powikłań spowodowanych alternatywnym leczeniem. Korelacja pozioma, powtarzające się krwawienia stawowe prowadzące do przewlekłej choroby hemofilnej stawu i tworzenia krwiaka, są charakterystycznymi klinicznymi objawami krwawienia, krwawienia pourazowego, krwawienia po ekstrakcji zęba i krwawienia pooperacyjnego są powszechne, a poważniejsze, wymagają alternatywnego leczenia, aby zatrzymać krwawienie, krew Krwawienie z B jest związane z urazem, a podczas „spontanicznego krwawienia” dochodzi również do urazu, ale uraz nie jest łatwy do przyciągnięcia uwagi.

W zależności od nasilenia krwawienia i poziomu FIX: C można go podzielić na ciężki (FIX: C <2%), średni (FIX: C2% ~ 5%), lekki (FIX: C 5% ~ 25%) i subkliniczny (POPRAWKA: t225% ~ 45%), istnieją również POPRAWKI: t25% ~ 40% w podziale na światło i brak typu subklinicznego, należy zwrócić uwagę na POPRAWKI: wahania błędu pomiaru C, klasyfikacja musi być połączona z nasileniem objawów klinicznych, Ciężki, średni i lekki, każdy stanowił 1/3 hemofilii B.

Badanie hemofilii B.

Test przesiewowy stosowany do diagnozowania hemofilii A ma również zastosowanie do hemofilii B, przedłużonego PTT, normalnego PT i TT, surowica może skorygować wydłużony czas PTT, ale siarczan baru (lub żel wodorotlenku glinu) nie może skorygować adsorpcji w osoczu, Biggs TGT może być użyty do identyfikacji niedoboru FIX. Mała liczba poziomów FIX: C powyżej 35% może nie być oczywista lub nawet normalna. TGT Biggsa może nadal być nieprawidłowy, podczas gdy pomiar FIX: C ma znaczenie diagnostyczne. Pierwszy etap FIX: pomiar C nie wymaga Osocze FIX jest stosowane jako osocze macierzowe FIX: Oznaczenie Ag ma wartość dla dalszej klasyfikacji hemofilii B. FIX: Ag jest normalne lub nieznacznie zmniejszone, podczas gdy FIX: C jest znacznie niższe niż typ pozytywny dla substancji reagującej krzyżowo (CRM). Jest wariantem hemofilii B, PT jest normalny w większości przypadków hemofilii B, ale czasami przedłużony, wariant hemofilii B Bm z tromboplastyną mózgu bydła dla testu PT PPT przedłużony, z powodu Tromboplastyna uzyskana z mózgu królika do testu PT może przeoczyć wariant hemofilii B Bm.

W zależności od stanu, objawów klinicznych, objawów, objawów, wybierz USG B, elektrokardiogram, promieniowanie rentgenowskie, CT, MRI, krwiomocz, rutynową czynność wątroby i nerek oraz badanie biochemiczne.

Diagnostyka i identyfikacja hemofilii B.

Diagnoza

Według historii medycznej, wywiadu rodzinnego i badania laboratoryjnego diagnoza typowych przypadków nie jest trudna. Pomiar FIX: C ma znaczenie diagnostyczne. Niektórych łagodnych przypadków lub przypadków subklinicznych łatwo przeoczyć z powodu braku oczywistej historii krwawienia, często w urazie, nieprawidłowości po ekstrakcji i operacji. Wykryto krwotok.

Diagnostyka różnicowa

1. Po pierwsze, należy odróżnić od hemofilii A: Oba mają ten sam typ genetyczny i objawy krwawienia, ale testy laboratoryjne są łatwe do zidentyfikowania.

2. Inne zaburzenia krwawienia, takie jak choroba von Willebranda i inne niedobory czynników krzepnięcia, można zidentyfikować na podstawie cech klinicznych, rodzaju genetycznego i testów laboratoryjnych.

3. Hemofilia B również musi być odróżniona od nabytych czynników zależnych od witaminy K. Choroby wątroby, dikumaryny i długotrwałe stosowanie antybiotyków mogą powodować niedobór witaminy K, ale w tych przypadkach istnieje wiele czynników zależnych od witaminy K zamiast Niedobór FIX jest rzadki, a nabyte inhibitory FIX występujące w nie-hemofilii są bardzo rzadkie.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.