Rodzinna hipercholesterolemia

Wprowadzenie do rodzinnej hipercholesterolemii Rodzinna hipercholesterolemia (FH) jest autosomalną dominującą chorobą dziedziczną. Patogenezą tej choroby jest brak lub nieprawidłowość receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej, co prowadzi do nieprawidłowego metabolizmu LDL w organizmie, co prowadzi do całkowitego cholesterolu w osoczu ( Poziomy TC) i poziomy cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości (LDL-C) są podwyższone. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: istnieje predyspozycja genetyczna, członkowie rodziny cierpią na tę chorobę, częstość występowania wynosi około 0,5% -0,7% Osoby podatne: brak określonej populacji Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: tętniak choroby wieńcowej

Przyczyna rodzinnej hipercholesterolemii

(1) Przyczyny choroby

Przyczyną FH jest naturalna mutacja genu receptora LDL. Goldstein i Brown identyfikują różne typy mutacji genowych, w tym delecje, insercje, mutacje nonsensowne i mutacje missense. Do tej pory znaleziono dziesiątki mutacji genowych receptora LDL. Podzielony na pięć głównych typów:

1. Mutacja klasy I.

Charakteryzuje się tym, że zmutowany gen nie wytwarza mierzalnego receptora LDL i nie ma receptora LDL na błonie komórkowej. Jest to najczęstszy rodzaj mutacji, odpowiadający za ponad połowę znalezionych mutacji, i jest wykrywany przez przeciwciało poliklonalne lub monoklonalne receptora anty-LDL. Potwierdzono, że gen receptora LDL tego rodzaju mutacji prawie nie wytwarza lub wytwarza jedynie bardzo niewielką ilość prekursora receptora LDL, więc zmutowany gen receptora LDL jest zerowym allelem, znanym również jako mutacja syntetyczna bezreceptorowa i nazywa się go Receptor-O (RO), podstawa molekularna mutacji klasy I może obejmować mutacje punktowe w genie receptora LDL, prowadzące do zakończenia przed kodowaniem receptora; mutacje promotora blokują transkrypcję mRNA; introny i eksony Mutacje na styku powodują nieprawidłowe składanie mRNA i delecję DNA dużych fragmentów Niedawno stwierdzono, że pacjent z receptorami ujemnymi ma fragment 5,0 kb między eksonem 13 genu receptora LDL a sekwencją Alu intronu 15. Egzon 13 łączy się z Alu.

2. Mutacja klasy II

Charakteryzuje się zaburzeniem dojrzewania i transportu receptorów LDL syntetyzowanych przez zmutowane geny, a receptory LDL na błonie komórkowej są znacznie zmniejszone, co jest również powszechnym rodzajem mutacji. Zmutowany gen może wytwarzać prekursory receptorów LDL, z których większość ma normalną masę cząsteczkową. Analiza o nazwie R-120 wykazała, że ​​modyfikacja przetwarzania tych prekursorów receptorów jest nieuporządkowana. Molekularne podstawy tego typu mutacji nie są dobrze poznane. Udowodniono, że te receptory LDL mogą być przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko receptorom LDL. Identyfikacja, wskazująca, że ​​nie ma zmian w strukturze tych prekursorów, Scheckman i wsp. Badali enzym konwertujący drożdże podobny do mutacji klasy II i stwierdzili, że ta wada enzymu jest spowodowana głównie przez pojedynczy aminokwas w hydrofobowym łańcuchu końcowym NH2. Zmiana, powodująca łańcuch sygnałowy, nie może być oddzielona od białka enzymu, szybkość tego białka enzymu do aparatu Golgiego wynosi tylko 2% normalnego, gen fosfatazy kwaśnej drożdży indukuje podobne mutacje in vitro, w wyniku czego łańcuch sygnałowy nie może być oddzielony od prekursora receptora Aby przekształcić się w zaburzenie modyfikacji aparatu Golgiego, mutacja typu II wpływa głównie na 1 i 2 regiony receptora LDL, a mutacja missense występuje częściej w przypadku pojedynczej grupy aminowej Pozostałości substytucji lub delecji DNA akapit lub spowodować mechanizm transportu dojrzałego receptora LDL narażony został w pełni wyjaśniony w komórce.

3. Mutacja klasy III

Charakteryzuje się tym, że receptor LDL syntetyzowany przez zmutowany gen może dotrzeć do powierzchni komórki, ale nie może wiązać się z ligandem. Masa cząsteczkowa zmutowanego genu receptora LDL jest zasadniczo normalna i nazywa się R-160b-, a także ma R-140b- i -210b-, Mutacje typu III zakłócają normalne wiązanie między receptorem a ligandem, angażując powtórzenie regionu receptora L w powtórzenie 2–7 lub 2 powtórzenie regionu A. Badania wykazały, że takie zmutowane prekursory receptora LDL mogą być chronione przez receptory LDL. Rozpoznanie przeciwciała monoklonalnego przez organizm jest o 40 kD mniejsze niż w przypadku dojrzałego receptora, co wskazuje, że proces modyfikacji prekursora receptora jest prawidłowy, jednak wiązanie receptora z 125I-LDL nie przekracza 15% normy, co sugeruje, że dotyczy to dojrzałego LDL. Podstawą molekularną wiązania 125I-LDL z nieprawidłowością może być sekwencja aminokwasowa domeny wiążącej receptor. Wiadomo, że domena wiążąca receptor LDL ma siedem powtórzeń, z których każda ma homologię, a zatem kodowaną sekwencję DNA. Łatwo jest usunąć lub utworzyć niedopasowanie w diploidzie, a struktura domeny wiążącej receptor jest nienormalna, co powoduje zmniejszenie powinowactwa do LDL.

4. Mutacja klasy IV

Takie mutacje są powodowane głównie przez dojrzałe receptory LDL docierające do powierzchni komórki, które nie mogą być uwięzione i zintegrowane z komórką Chociaż komórki mogą wiązać się z LDL, ale nie ma migracji wewnętrznej, znanej również jako mutacja z niedoborem migracji wewnętrznej, która obejmuje krzyżowanie receptorów LDL. W regionie błony (region 4) i C-końcowym regionie ogona (region 5) Lehrman i wsp. Wykazali, że mutacja pojedynczej zasady w eksonie 17,18 genu receptora LDL może powodować defekt przesunięcia do wewnątrz, a ostatnie badania wykazały również, że Dwie homozygoty FH zmutowane klasy IV, których gen receptora LDL został zmutowany do delecji odpowiednio 5,0 kb i 7,8 kb odpowiednio między intronem 15 i eksonem 18 regionu nie ulegającego translacji 3 ', tworząc Alu-Alu Rekombinacja sekwencji, receptory do syntezy komórek pozbawione są domeny transbłonowej i domeny cytoplazmatycznej Większość tego skróconego receptora LDL jest wydzielana do pożywki hodowlanej i tylko niewielka część przylega do nierozdzielonej powierzchni powierzchni komórki, chociaż może wiązać LDL. , ale nie następuje żadne wewnętrzne przesunięcie.

5. mutacja V.

Ten typ mutacji receptora LDL występuje w homologu prekursora epilogicznego czynnika wzrostu, który charakteryzuje się syntezą receptorów LDL, wiązaniem z LDL i późniejszym wewnętrznym przesunięciem, ale receptora nie można zawrócić do błony komórkowej. Po tym, jak uszkodzony receptor LDL wiąże się z LDL i wchodzi do komórki, nie można ich rozdzielić i jednocześnie rozkładają się w lizosomie.

Ponadto Lehrman poinformował, że częstość występowania FH w Libanie jest wysoka. Badanie genów receptora LDL czterech homozygotycznych pacjentów z FH wykazało, że mutacja genu wystąpiła w środku mutacji kodującej w drugiej domenie zawierającej sekwencję Cys i mutacja została zakończona. Wyniki Receptor LDL nie ma O-połączonego łańcucha cukrowego, domeny transbłonowej i domeny cytoplazmatycznej, a łącznie usunięto 160 reszt aminokwasowych. Ten zmutowany gen receptora LDL nazywa się „allelem libańskim”.

Ostatnio Kajinami i wsp. Badali 35 niepowiązanych heterozygotycznych genów receptora FH, a następnie analizowali geny receptora LDL tych dwóch członków rodziny. Stwierdzono, że wszyscy pacjenci z FH wykazywali te same nieprawidłowe fragmenty DNA genu receptora LDL ze względu na ich Oba są uprawiane w obszarze Tonami w Japonii, a ci pacjenci nazywani są „FH-Tonami”.

(dwa) patogeneza

Wady receptorów LDL mogą powodować podwójne nieprawidłowości w metabolizmie LDL in vivo, to znaczy wzrost produkcji LDL i spowolnienie rozkładu. Najbardziej widoczną nieprawidłowością jest degradacja LDL z katabolizmu w osoczu i dożylne wstrzyknięcie LDL znakowanego radionuklidem do normy W organizmie ludzkim średni wskaźnik LDL katabolicznego w osoczu w ciągu 24 godzin wynosił 45%; ten sam LDL został wstrzyknięty dożylnie heterozygotycznym pacjentom z FH, średni wskaźnik kataboliczny LDL w osoczu w ciągu 24 godzin wynosił 28,7%; a średni wskaźnik kataboliczny LDL u pacjentów homozygotycznych Przy 17,6% wyniki te potwierdzają homozygotyczny FH do homozygotycznego FH, a gdy aktywność receptora LDL zmniejsza się in vivo, zmniejsza się również klirens LDL z osocza.

U pacjentów z FH, oprócz spowolnienia katabolizmu LDL w osoczu, LDL jest wytwarzany nadmiernie w organizmie. Gdy receptor LDL jest prawidłowy, część IDL może być bezpośrednio pobierana przez wątrobowy receptor LDL w celu katabolizmu, a druga część IDL ulega transformacji. W przypadku LDL, w FH, z powodu wad receptora LDL, bezpośredni katabolizm IDL jest blokowany, co powoduje większą konwersję IDL do LDL, więc produkcja LDL u pacjentów z FH jest znacznie zwiększona.

Rodzinne zapobieganie hipercholesterolemii

1. Obecnie nie ma dobrego środka zapobiegającego tej chorobie, konieczne jest lepsze zrozumienie choroby przez pracowników profilaktyki i leczenia oraz zrozumienie szkód i poważnych konsekwencji choroby.

2. Pacjenci z tą chorobą powinni podjąć inicjatywę leczenia dietą niskotłuszczową i niskowęglowodanową oraz terminowo stosować odpowiednie leki obniżające poziom lipidów, aby zastosować się do leczenia.

3. Pacjenci powinni regularnie sprawdzać stężenie lipidów we krwi, aby utrzymać prawidłowy poziom.

4. Aktywnie zapobiegaj powikłaniom.

Powikłania hipercholesterolemii rodzinnej Powikłania tętniaki choroby niedokrwiennej serca

Odsetek pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest znacznie zwiększony w tej chorobie, wczesnym początku, ciężkim stopniu, złym rokowaniu; ponadto aorty (aorty zstępującej, tętnicy szyjnej itp.) Rozległa miażdżyca tętnic; ekspansja tętniaka wieńcowego.

Rodzinne objawy hipercholesterolemii częste objawy guzkowy miażdżycowy szmer naczyniowy zwapniona dusznica bolesna

W zależności od liczby receptorów I-DL istnieją dwa typy: homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia i heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia występuje niezwykle rzadko klinicznie, z częstością zaledwie miliona. Z powodu braku receptorów LDL pacjenci ci mają wysoki poziom cholesterolu całkowitego w surowicy krótko po urodzeniu, zwykle między 18,1 a 31,1 mmol / L. Żółte guzy skóry i żółte guzy mięśniaka mogą występować w wielu częściach ciała z wiekiem. Większość pacjentów ma ciężką i rozległą miażdżycę przed 40. rokiem życia. Choroba wieńcowa, tętnica szyjna, biodrowa, udowa itp., A nawet umiera w wieku 3 lat.

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia nie jest rzadka w praktyce klinicznej. Liczba receptorów LDL u tych pacjentów to tylko połowa normalnej liczby, więc poziom całkowitego cholesterolu w surowicy jest znacznie wyższy niż u normalnych osób. Całkowity poziom cholesterolu w surowicy u większości pacjentów może osiągnąć 9,1 do 12,9 mmol / L, z towarzyszącym żółtym guzem skóry. I występowanie mięśniaka mięśnia sercowego. Pacjenci często mają przedwczesną chorobę wieńcową, a mężczyźni zwykle mają objawy choroby niedokrwiennej serca w wieku od 40 do 50 lat, podczas gdy kobiety są około 10 lat później niż mężczyźni.

Rodzinna kontrola hipercholesterolemii

1. Stężenie cholesterolu w osoczu wzrosło o ponad 9,1 mmola / l (350 mg / dl), co na ogół nie wiąże się z hipertriglicerydemią, ale u około 10% pacjentów z FH występuje również hipertriglicerydemia.

2. Poziom LDL-C we krwi jest stale zwiększany.

3. Określenie funkcji receptora LDL

Metodę hodowli komórkowej stosuje się do określenia funkcji receptora LDL, co jest pomocne w diagnozowaniu FH. Najwcześniejszą zgłoszoną metodą jest hodowla jodu 125 (125I) razem z fibroblastami pacjentów, a następnie przeprowadzenie 125I w połączeniu z migracją wewnętrzną 125I. Test degradacji 125I i w porównaniu z normalną kontrolą ludzkiego fibroblastu, FL można zdiagnozować, jeśli aktywność receptora LDL jest mniejsza niż 25% normy.

4. System ultradźwiękowy typu B: najbardziej wrażliwy na zmiany sercowo-naczyniowe u pacjentów poddawanych badaniu FH i obserwacji. W badaniu ultrasonograficznym w trybie B często można wykryć stwardnienie korzenia aorty, stwardnienie korzenia aorty stopniowo się pogarsza oraz zwapnienie zastawki aortalnej i / lub aorty Lewa tętnica wieńcowa jest zwężona.

5. Angiografia wieńcowa: u 15% z nich stwierdzono rozszerzenie tętniaka wieńcowego (odnoszące się do ograniczenia lub rozproszonego rozszerzenia tętnicy wieńcowej, które było 1,5 do 2 razy większe niż przylegająca normalna tętnica wieńcowa), podczas gdy kontrole dopasowane do wieku i płci Tylko 2,5% pacjentów (nie-FH z chorobą niedokrwienną serca) miało rozszerzenie podobne do tętniaka wieńcowego, a jednocześnie stwierdzono, że rozszerzenie tętniaka podobne do tętniaka wieńcowego jest ujemnie skorelowane z poziomami HDL-C w osoczu.

Diagnoza i diagnoza rodzinnej hipercholesterolemii

Kryteria diagnostyczne

1. Podstawa diagnozy prostej rodzinnej hipercholesterolemii

(1) Stężenie cholesterolu w osoczu przekracza 9,1 mmol / L (350 mg / dl) i nie ma prawie żadnych trudności w diagnozowaniu FH.

(2) Stężenie LDL w osoczu stale wzrasta i można je wykryć po urodzeniu.

(3) W przypadku połączenia następujących innych wyników diagnostyka FH jest bardziej obsługiwana:

1 Sam pacjent lub jego krewni pierwszego stopnia mają Xanthoma ścięgna.

2 Pacjenci z krewnymi pierwszego stopnia mają hipercholesterolemię.

3 U dzieci z członkami rodziny stwierdzono hipercholesterolemię.

2. Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia

Stężenie cholesterolu w osoczu wynosi od 6,5 do 9,1 mmol / L (250 do 350 mg / dl), a jeśli występuje również jedna z pozostałych cech, można postawić diagnozę FH.

Na podstawie wywiadu rodzinnego pacjenta, wieku jego wykrycia i poziomu cholesterolu w osoczu przedstawiono kryteria diagnostyczne FH (Tabela 1) ze swoistością i czułością odpowiednio 98% i 87%.

Diagnostyka różnicowa

Od FH należy odróżnić hipercholesterolemię wielogenową Ogólnie rzecz biorąc, typowi pacjenci z hipercholesterolemią wielogenową mają jedynie nieznacznie podwyższony poziom cholesterolu w osoczu, który nie objawia się w dzieciństwie i nie towarzyszy mu żółte ścięgno. Nowotwory nie wykazują dominującego dziedziczenia u krewnych pierwszego stopnia, jednak pozytywny wywiad rodzinny w kierunku wczesnej choroby wieńcowej serca nie pomaga w rozpoznaniu obu, ponieważ zarówno FH, jak i hipercholesterolemia wielogenowa mogą mieć korony o wczesnym początku. Pozytywna historia chorób serca w rodzinie, około 10% pacjentów z FH ma również hipertriglicerydemię, którą trudno odróżnić od rodzinnej mieszanej hiperlipidemii, chyba że pacjent ma inne cechy kliniczne.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.