Choroba Gauchera

Wprowadzenie do choroby Gauchera Choroba Gauchersdisease (GD) jest najczęstszym typem lizosomalnej choroby spichrzeniowej (LSD), jest to autosomalne zaburzenie recesywne, które powoduje gromadzenie się nieprawidłowego glukocerebrozydu w komórkach siateczkowo-śródbłonkowych. . Francuski doktor Pitt Phillipe Gaucher po raz pierwszy doniósł w 1882 r., Że 50 lat później Aghion poinformował, że choroba Gauchera jest spowodowana akumulacją glukocerebrozydu (GC) w jednojądrzastych makrofagach wątroby, śledziony, kości i ośrodkowego układu nerwowego. To. Brady i wsp. Odkryli w 1964 r., Że akumulacja glukocerebrozydu była spowodowana niedoborem brozydazy β-glukozydazy-glucyny (GBA), która jest diagnozą i leczeniem choroby Gauchera. Podaj podstawy teoretyczne. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,001% Osoby podatne: brak określonej populacji Tryb infekcji: niezakaźny Powikłania: pęknięcie śledziony, złamanie

Przyczyna choroby Gauchera

(1) Przyczyny choroby

GD jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną spowodowaną nagromadzeniem glukocerebrozydu w wątrobie, śledzionie, kościach i jednojądrzastych makrofagach ośrodkowego układu nerwowego z powodu braku β-glukozydazy-glukocerebrozydazy. Podstawowym niedoborem tej choroby jest brak glukocerebrozydazy, która rozkłada glukozynolany na glukozę i ceramidy, często w dzieciństwie, ale wiele z nich występuje również w okresie niemowlęcym i dorosłym. Patologia charakteryzuje się rozległą proliferacją komórek siatkowych, komórkami wypełnionymi glukocerebrozydem i fibroblastami, deformacją komórek, z jednym lub kilkoma jądrami odbiegającymi od centrum komórkowego, które można znaleźć w wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych i szpiku kostnym.

(dwa) patogeneza

Lizosom to organelle, ultrastruktura komórek. Jest to jednowarstwowy powlekany pęcherzyk z warstwą błony lipoproteinowej. Jest to system przetwarzania i odzyskiwania komórek. Wewnętrzna ciecz jest kwasowa. Zawierając ponad 60 rodzajów kwaśnej hydrolazy, może rozkładać różne biologiczne makrocząsteczki, takie jak kwasy nukleinowe, białka, lipidy, mukopolisacharydy i glikogen. Różne biocząsteczki tworzące komórki znajdują się w dynamicznej równowadze i są stale rozkładane i stale Biomakromolekuły, które są ponownie syntetyzowane i przyjmowane przez endocytozę, również muszą zostać rozbite na różne składniki, zanim będą mogły zostać wykorzystane. Rozkład tych makrocząsteczek odbywa się w lizosomach.

Każdy enzym w lizosomie ma własny gen kodujący. Wada każdego enzymu powoduje, że konkretna biomakromolekuła nie ulega normalnej degradacji i jest przechowywana w lizosomie. Powszechnym wynikiem jest lizozym. Ciało następnie puchnie, komórki stają się wzdęte, funkcja komórek jest poważnie zaburzona, a ostatecznie choroba nazywa się lizosomalną chorobą spichrzeniową (LSD).

Glukocerebrozydaza jest rozpuszczalnym glikolipidem i jest jednym ze składników komórek. Jest szeroko obecna w organizmie. Normalni ludzie zawierają 60-280 μg GC na gram tkanki śledziony (mokra masa), podczas gdy pacjenci z GD mogą mieć tak wysokie jak 3 × 40,5 mg, fizjologicznie, glukozynolany pochodzące ze starzejących się martwych komórek tkankowych są fagocytozowane przez jednojądrzaste makrofagi, a następnie hydrolizowane przez lizosom z wytworzeniem glukozy i ceramidu przez ceramid. Jego wzór reakcji jest następujący:

GC H20, glukoza ceramidowa

GC nagromadzony w tkance mózgowej pochodzi głównie z gangliozydu, a także może pochodzić z różnych tkanek, takich jak wątroba, nerki i mięśnie w ciele. Mutacja genu GBA powoduje GBA przy braku produkcji lub produkcji GBA in vivo. GC w makrofagach jednojądrzastych nie może być skutecznie hydrolizowana, a duża ilość GC gromadzi się w jednojądrzastych makrofagach wątroby, śledziony, kości, szpiku kostnego, płuc i tkanki mózgowej, tworząc typowe komórki Gauchera.

Gen patogenny choroby Gauchera znajduje się na chromosomie 1. Stwierdzono, że w patogenezie bierze udział wiele różnych mutacji punktowych GBA. Gen kodujący GC znajduje się na autosomie 1q21, gen ma długość 7 kb, zawiera 8 eksonów i 16 kb poniżej tego genu. Istnieje wysoce homologiczny pseudogen, a pacjenci z GD mogą zobaczyć mutacje missense, mutacje splicingu, mutacje przerzutowe, delecje genów, fuzję genu i pseudogenu itp., Przy czym mutacje missense są najczęstsze, co prowadzi do zmniejszenia funkcji katalitycznej i stabilności GC. Różne ludzkie genotypy mają różne warianty, na przykład N370S jest najczęstszy w populacji Żydów Ashkenzi. Występuje tylko u pacjentów typu I. Stan homozygotyczny jest łagodny, ale w populacji azjatyckiej nie ma takiego wariantu. L444P występuje u pacjentów typu I, II i III. Istnieją przypadki homozygotycznej choroby w środku i często występują objawy neurologiczne. Istnieje ponad 100 mutacji genetycznych zidentyfikowanych u pacjentów z GD. Genotyp chińskiego GD opisano w 10 przypadkach, z czego 5 przypadków jest typu G46E / L444P, F37V. / L444P, N188S / L444P, Y205S / L444P i R48W / R120W; 2 przypadki typu II to F213I / L444P; 3 przypadki typu III to N409H / N409H, G202R / N409H i L444P / L444P, z których genotyp L444P jest najczęściej Allel Okupacja 40%, i pojawia się w różnych typach GD w, F37V i Y205C dla wyjątkowej mutacji Chińczyków de novo.

Zapobieganie chorobom Gauchera

Diagnostyka przedporodowa dziedzicznej choroby metabolicznej jest jednym ze skutecznych środków zapobiegania występowaniu chorób genetycznych, stanowi praktyczne zastosowanie wiedzy z zakresu genetyki człowieka i ważnym miernikiem eugeniki. Druga ciąża matki może być wykorzystana do prenatalnej diagnostyki genetycznej, ale także do badania heterozygotycznego.

Amniopunkcję można wykonać przez ścianę brzucha od 17 do 20 tygodnia ciąży. Komórki płynu owodniowego to komórki nabłonkowe, które są wydalane przez płód. Po hodowli można przeprowadzić aktywność enzymatyczną lub analizę genetyczną. Współczynnik utraty płodu spowodowany tą metodą wynosi 0,5%. Jest to nadal ważny środek diagnostyki prenatalnej.

Kosmki pochodzą z embrionalnego trofoblastu. Można je pobrać ze ściany brzucha w ciągu 10-12 tygodni ciąży. Można je wykorzystać do oznaczania aktywności enzymów lub analizy genetycznej. Zaletą jest to, że amniopunkcja jest 2 miesiące wcześniej niż amniopunkcja. Nie jest konieczne hodowanie, a diagnozę prenatalną można uzyskać wcześniej. W rezultacie, gdy płód jest chory, kobieta w ciąży może wybrać sztuczną aborcję na czas, późniejsza operacja jest stosunkowo łatwa, a obciążenie psychiczne kobiety w ciąży można jak najszybciej zwolnić.

Warunkiem wstępnej diagnozy prenatalnej jest dokładna diagnoza probanda. Matka może sprawdzić enzym lub test genetyczny w diagnostyce prenatalnej, gdy jest ponownie w ciąży, szczególnie w przypadku prenatalnej diagnozy genetycznej, z wyjątkiem braku i Metoda PCR / ASO może bezpośrednio wykrywać defekty genów, a inne metody analizy połączeń oparte są na diagnozie klinicznej, ponieważ niektóre choroby genetyczne mają niejednorodność genetyczną, a ten sam fenotyp choroby może być spowodowany na przykład mutacjami wielu loci. Dystrofia mięśniowa, bardziej powszechna jest DMD / BMD, ale istnieją inne mutacje genetyczne, które mogą powodować dystrofię mięśniową. Jeśli diagnoza kliniczna nie jest dokładna, diagnostyka genetyczna choroby B z polimorfizmem choroby A. Wprowadzające w błąd, prowadzące do błędów diagnostycznych, a po drugie, aby uniknąć zanieczyszczenia próbki, zanieczyszczenia DNA matki w materiałach płodowych nie można zignorować, krwawy płyn owodniowy jest często jedną z podstawowych przyczyn błędów diagnostycznych, ciężki krwawy płyn owodniowy musi zostać usunięty przez kulturę, aby usunąć białe krwinki ciężarnych kobiet, kosmki Po pobraniu należy sprawdzić i wybrać pod odwróconym mikroskopem, aby usunąć tkankę endometrium.

W okresie prenatalnym jasne jest, czy płód jest chory, czy nie, a niektórzy mogą również postawić diagnozę prenatalną w pierwszym trymestrze ciąży. Ma to znaczenie „zapobieganie” w eugenice, ponieważ może zapobiegać urodzeniu płodu klinicznie zgodnie z wyraźną diagnozą prenatalną. To nie tylko jedyna możliwa eugenika, ale także zmniejsza obciążenie dla rodzin i społeczeństwa oraz poprawia jakość populacji.

Powikłania choroby Gauchera Powikłania pęknięcie śledziony

1. Głównym powikłaniem jest zawał śledziony lub pęknięcie śledziony i zagrażające życiu, normalna struktura śledziony jest zniszczona i zwłóknienie; wątroba ma różne stopnie zwłóknienia.

2. W połączeniu ze złamaniami patologicznymi, powszechnymi w złamaniu dolnej części kości udowej, można również zaobserwować złamania szyjki kości udowej i złamania kręgosłupa.

3. Zwyrodnienie neuronalne w jądrze nerwu czaszkowego, zwojach podstawy mózgu, wzgórzu, móżdżku i przewodzie piramidalnym w mózgu.

Objawy choroby Gauchera Często występujące objawy Krwawienie Drgawki Trudności w połykaniu Ból kości Ostry kąt brzucha Dławica przednia

Każdy wiek może być chory od urodzenia do 80. roku życia, ale częściej występuje u dzieci, a dzieci w wieku powyżej 7 lat można podzielić na trzy typy:

1. Typ dorosły (typ I) jest najczęstszym rodzajem choroby i jest również powszechny w chorobach magazynowania lipidów, częściej u Żydów (naród aszkenazyjsko-żydowski), ale występuje we wszystkich grupach etnicznych. Do 5000 przypadków może rozpocząć się w każdym wieku, często iść do śledziony na leczenie, postęp może być szybki lub wolny, powolny postęp, szczególnie śledziona, czasami zawał śledziony lub pęknięcie śledziony i ostre objawy brzucha, wątroba postępuje Obrzęk, ale nie tak oczywisty jak powiększenie śledziony, choroba jest długa, skóra i błona śluzowa są żółtawe, często błędnie rozpoznawane jako żółtaczka, odsłonięte części, takie jak szyja, dłonie i łydki, są najbardziej oczywiste, brązowożółte, często mają klinowate pęknięcie na spojówce gałki ocznej Dno znajduje się na krawędzi rogówki, czubek skierowany jest do wewnątrz, hemoroidy zewnętrzne, początkowo żółtawo białe, potem stają się brązowożółte, płuca mogą z czasem wpływać na wymianę gazów i objawy, późni pacjenci mogą odczuwać ból kości kończyn, a nawet złamania patologiczne do kości udowej Dolny koniec jest najczęstszy i może również obejmować szyję kości udowej i kręgosłup. W przypadku hipersplenizmu może wystąpić tendencja do krwawień z powodu małopłytkowości. Często wpływa to na wzrost i masę dzieci.

2. Typ niemowlęcia (typ II) Dzieci mogą mieć dużą wątrobę i śledzionę po urodzeniu, jest oczywiste po 3 do 6 miesiącach, ma ssanie, trudności w połykaniu, słaby wzrost i rozwój, wyraźne objawy ze strony układu nerwowego i sztywność szyi. Odchylanie głowy, zwiększone napięcie mięśni, odwrócenie łuku klaksonu, odruchy ścięgien i wreszcie stają się miękkie podniebienie, brak odpowiedzi, zajęcie nerwu czaszkowego może mieć wewnętrzne skośne, paraliż twarzy i inne objawy, łatwe do równoczesnego zakażenia z powodu krótkiego przebiegu, więcej niż niemowlęta Okres śmierci, czyli powiększenie wątroby i śledziony, nie jest tak oczywisty jak u dorosłych, brak pigmentacji skóry, zmiany kości nie są znaczące.

3. Typ młodzieńczy (typ III) często występuje od 2. roku życia do wieku dojrzewania. Śledzionę często stwierdza się podczas badania fizykalnego. Jest zwykle umiarkowanie obrzęknięty, a choroba postępuje powoli. Objawy ośrodkowego układu nerwowego stopniowo pojawiają się, takie jak: drgawki miokloniczne. Ruch jest nieskoordynowany, duch jest szalony, a na koniec przykuty do łóżka, wątroba jest często lekko spuchnięta, ale może również być spuchnięta i poważnie uszkodzona przez funkcję wątroby.

Kontrola choroby Gauchera

Inspekcja laboratoryjna

1. Rutyna krwi może być normalna i można zaobserwować powiększenie śledziony w celu zmniejszenia trzech linii lub tylko małopłytkowości.

2. Rozmaz szpiku kostnego znajduje się w ogonie komórki Plotki, komórka ta jest duża, o średnicy około 20 ~ 80 μm, bogata w cytoplazmie, wypełniona przeplotem w sieć lub strukturę pasków przypominającą skórę cebuli, z jednym lub kilkoma ekscentrycznymi jądrem . Barwienie glikogenu i kwaśnej fosfatazy jest silnie dodatnimi ciałkami inkluzyjnymi glikozydów, a także obserwuje się je w wątrobie, śledzionie i węzłach chłonnych.

3. Badanie enzymatyczne GC jest białkiem błony obwodowej, które jest często agregowane z aktywującym białkiem Sapozyną C. w ludzkich komórkach. Podczas pomiaru aktywności enzymu należy go rozpuścić w taurocholanie sodu z detergentem, taurocholanem sodu, aby zmierzyć białe krwinki pacjentów. Lub aktywność GC w fibroblastach skóry można zdiagnozować pod kątem GD. Metodę tę stosuje się również w diagnostyce prenatalnej. Określa się, czy płód jest prawidłowy, mierząc aktywność enzymów w kosmkach i amniocytach.

Rodzice dzieci są heterozygotyczni, a ich aktywność enzymatyczna jest pomiędzy normalną a dziećmi, ponieważ aktywność enzymatyczna heterozygot zachodzi na normalną dolną granicę, nie można jej stosować do badania heterozygotycznego. Niewielką liczbę pacjentów z GD o normalnej aktywności enzymatycznej należy uznać za defekt białka aktywacyjnego Saposin C, który zwiększa zdolność GC do hydrolizy 4MU / GLC. Podwyższony poziom różnych aktywności enzymów w osoczu pacjentów z GD, w tym kwaśnej fosfatazy i innych enzymów lizosomalnych, takich jak heksozoaminidaza, będzie wspierać diagnozę GD. Oznaczanie aktywności β-glukocerebrozydazy odbywa się zwykle przy użyciu leukocytów krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastów skóry. Ponieważ tkanki ludzkie zawierają różne β-glukozydazy, jeśli wybrana metoda jest niewłaściwa, wyniki nie są wiarygodne i muszą być Uwaga

4. Stosunek GC fibroblastów skóry do galaktocerebrozydu wynosił 0,16 ± 0,08, a stosunek pacjentów z typem I zmniejszono do 0,04 ± 0,02.

5. Diagnoza genetyczna przewyższa diagnostykę enzymologiczną. Jest jakościowa, a enzymatyczna diagnoza ilościowa, a próbka stabilna. Prognozę choroby można wywnioskować na podstawie analizy typu mutanta. Na przykład badanie przesiewowe w kierunku L444P może potwierdzić GD, a pacjent z genotypem N370S jest jednocześnie Homozygotyczny, rokowanie jest dobre, na ogół nie ma objawów neurologicznych, po określeniu genotypu dziecka matka może ponownie wykonać prenatalną diagnozę genetyczną, może być również wykryta w heterozygotach.

Diagnozę genów można przeprowadzić za pomocą dwuetapowej metody PCR bez ostatecznego związku między genotypem a fenotypem klinicznym.

6. Należy wykonać inne testy czynności wątroby i krzepnięcia krwi, należy przebadać płyn szpikowy, śledzionowy, wątrobowy lub węzłów chłonnych dzieci.

Badanie obrazowe

1. Badanie rentgenowskie rozległej osteoporozy dotyczy kości udowej, kości ramiennej, kości ramiennej itp., Wykazując gąbczastą porowatą zmianę przezroczystej strefy, niszczenie kości podobne do robaka, poszerzenie kręgosłupa lub poszerzenie dolnego końca kości udowej. Wady rozwojowe, przerzedzenie kości korowej i rozwój jądra kości jest stosunkowo późny i inne zaburzenia rozwojowe.

2. Badanie EEG może wcześnie wykryć infiltrację układu nerwowego.

3. USG B może wskazywać na powiększenie wątroby i śledziony.

Diagnoza i różnicowanie choroby Gauchera

Diagnoza

Zgodnie z objawami wątroby, śledziony lub ośrodkowego układu nerwowego, badanie szpiku kostnego wykazuje typowe komórki Gauchera, zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy w celu wstępnej diagnozy, należy przeprowadzić dalszą diagnozę aktywności GC leukocytów lub fibroblastów skóry, godne uwagi Tak, czasami w szpiku kostnym widoczna jest komórka pseudo gauchera podobna do komórek Gauchera, która może wystąpić w przewlekłej białaczce szpikowej, talasemii, szpiczaku mnogim, chłoniaku Hodgkina, Chłoniak plazmocytoidalny i przewlekła białaczka szpikowa, które różnią się od komórek Gauchera tym, że w cytoplazmie nie ma typowej struktury rurkowatej, a aktywność enzymu GC można określić w diagnostyce różnicowej.

EEG może wcześnie wykryć infiltrację układu nerwowego. Istnieje wiele nieprawidłowych kształtów fali przed objawami układu nerwowego. Pacjentów z typem III trudno odróżnić od typu I przed pojawieniem się objawów układu nerwowego. EEG może przewidzieć przyszłość pacjenta. Czy możliwe są objawy neurologiczne?

Diagnoza prenatalna: matka pacjentki może podjąć prenatalną diagnozę kosmków lub komórek płynu owodniowego po ciąży, a jeśli genotyp pacjenta został określony, można również przeprowadzić prenatalną diagnozę genetyczną.

Typowe komórki można znaleźć w szpiku kostnym, punkcie śledziony lub próbkach z biopsji wątroby. Hodowlę komórkową bez aktywności esterazy cerebrozydowej można jednoznacznie zdiagnozować. Chorobę Gauchera można prenatalnie zdiagnozować poprzez amniopunkcję lub pobranie próbek kosmków. Technologia DNA Konkretny allel choroby Gauchera można zdiagnozować, a gen kodujący glukuronid znajduje się w pozycji Iq21 ludzkiego chromosomu.

Diagnostyka różnicowa

Chorobę należy utożsamiać z następującymi chorobami.

1. Choroba Niemanna-Picka (choroba przechowywania sfingomieliny) występuje u niemowląt, a wątroba i śledziona są również spuchnięte, ale wątroba jest większa niż śledziona; objawy w ośrodkowym układzie nerwowym nie są tak znaczące jak choroba Gauchera, główny punkt identyfikacyjny to Żółta plamka na plamce ma wiśniowo czerwone plamki. Specyficzne komórki widoczne w szpiku kostnym znacznie różnią się od choroby Gauchera, a reakcja kwaśnej fosfatazy jest ujemna, co można zidentyfikować przez połączenie innych barwień histochemicznych.

2. Niektóre choroby metaboliczne, takie jak choroba magazynowania gangliozydów GM1 w chorobie magazynowania lipidów, choroba magazynowania fukozydozy i mukopolisacharydoza typu IH (zespół Hurlera) mają powiększenie wątroby i śledziony Wydajność dużego i układu nerwowego, ale choroba magazynowania gangliozydów GM1 50%, żółte plamki wiśniowe czerwone plamy, komórki piankowate w szpiku kostnym, wszystkie mają brzydką twarz, duży język, przerost serca, film rentgenowski ma wiele Zmiany dysplazji płciowej, choroba magazynowania fukozydów powoduje pogrubienie skóry i trudności w oddychaniu.

3. Choroby z powiększeniem wątroby, takie jak białaczka w chorobach krwi, choroba Hodgkina, choroba Handa-Schüllera-chrześcijaństwa, ciężka niedokrwistość wytwarzająca globinę, identyfikacja na ogół nie jest trudna, Han - Oprócz powiększenia wątroby i powiększenia śledziony nadal występują wady kostne i / lub wytrzeszcz i / lub moczówka prosta, a ponadto należy odróżnić je od kala-azar i schistosomatozy.

4. Choroby z komórkami Gauchera Komórki Gauchera można znaleźć w przewlekłej białaczce szpikowej, ciężkiej niedokrwistości wytwarzającej globinę, przewlekłej białaczce limfocytowej, w której β-glukocerebrozydaza jest normalna, ale z powodu zbyt dużej liczby białych krwinek Na przykład w przewlekłej białaczce szpikowej dzienny współczynnik konwersji sfingolipidów jest od 5 do 10 razy większy niż normalny; gdy pojawia się ciężka niedokrwistość wytwarzająca globinę, zwiększa się również współczynnik konwersji sfingolipidów czerwonych krwinek, przewyższając kataboliczną zdolność układu makrofagów tkankowych. I odkładanie się glukocerebrozydu, tworzenie komórek Gauchera, AIDS i zakażenia prątkami oraz choroba Hodgkina mogą również mieć komórki Gossa, identyfikacja zależy od badań klinicznych, pomocniczych i β-glukozaminy Oznaczanie lipazy.

5. Chłoniak śledziony / białaczka: mikroskopowo spójne naciekanie komórek chłoniaka / komórek białaczki w śledzionie, immunofenotypowy klonalny wzrost heterotypowych komórek nowotworowych, niewyjaśniona hepatosplenomegalia i łagodna niedokrwistość lub związane Stunting seksualny, upośledzenie umysłowe, złamania patologiczne należy rozważyć pod kątem możliwości wystąpienia choroby, rozmazu szpiku kostnego, patologicznego wycinku próbki w celu usunięcia komórek Gauchera, pomocy w diagnozowaniu choroby, diagnoza zależy od leukocytów krwi i kultury fibroblastów skóry, Znakowany izotopowo glukozyd zastosowano jako substrat do pomiaru aktywności β-glukagonazy, aktywność glukozydazy wynosiła <20% (nośniki były poniżej 60%), a aktywność fosfatazy kwaśnej w surowicy była wysoka.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.