Schildklierhormoonresistentiesyndroom

Inleiding tot het schildklierhormoonresistentiesyndroom Schildklierhormoonresistentiesyndroom (Thyroidhormoneresistancesyndrome, SRTH) wordt ook schildklierhormoon refractair syndroom of schildklierhormoonongevoeligheidssyndroom (DIT) genoemd. Het werd voor het eerst gemeld door Refetoff in 1967. De ziekte komt vaker voor bij familiale morbiditeit en er zijn er ook enkele. Voor sporadische gevallen, ongeveer een derde, meestal bij kinderen en adolescenten, is de jongste pasgeboren, zowel mannen als vrouwen kunnen ziek zijn, klinische manifestaties van serumvrij T4 (FT4) en vrij T3 (FT3) blijven stijgen, terwijl Schildklierstimulerend hormoon (TSH) is normaal en patiënten hebben geen effecten op medicijnen, niet-schildklieraandoeningen en abnormaal transport van schildklierhormoon. De meest specifieke manifestatie is dat de superfysiologische dosis schildklierhormoon van de patiënt niet verhindert dat de verhoogde TSH naar normale niveaus daalt, en er is geen reactie van perifere weefsels op overmatig schildklierhormoon. Basiskennis Het aandeel van de ziekte: deze ziekte is zeldzaam, de incidentie ligt rond de 0,001% -0,002% Gevoelige populatie: komt vaker voor bij familiale morbiditeit Wijze van infectie: niet-infectieus Complicaties: neurologische doofheid

Oorzaken van schildklierhormoonresistentiesyndroom

Oorzaak:

De exacte oorzaak van SRTH is onduidelijk, waarvan de meeste het gevolg zijn van mutaties in het schildklierhormoonreceptorgen. De meest voorkomende mutatie of verwijdering van het schildklierhormoonreceptornucleotide zorgt ervoor dat de aminozuursequentie van de schildklierhormoonreceptor verandert. Veranderingen in lichaamsstructuur en functie, weerstand of ongevoeligheid voor schildklierhormonen, gevolgd door een afname van het aantal schildklierhormoonreceptoren, wat leidt tot een verzwakking van schildklierhormonen en verminderde schildklierhormoonreceptoren, kunnen ook SRTH veroorzaken.

pathogenese

De meest voorkomende is de tyrosine hormoonreceptor (c-erbA) -type functioneel domein ligand bindend defect, het gen bevindt zich op de korte arm van chromosoom 3; ten tweede is de affiniteit van de schildklierhormoonreceptor verminderd, vanwege verschillende graden van weerstand, klinische manifestaties zijn verschillend Welk orgaan is gevoelig voor schildklierhormoon, de klinische manifestatie van dat orgaan is gevoelig, als het hart minder resistent is tegen schildklierhormoon, vertoont de patiënt tachycardie.

Schildklierhormoonresistentie wordt voornamelijk veroorzaakt door T3-nucleaire receptordefecten en in vitro gekweekte lymfoblasten vertonen ook resistentie tegen schildklierhormoon Studies hebben aangetoond dat de affiniteit van T3-nucleaire receptor en T3 in perifere bloedlymfocyten van patiënten slechts 1/10 is van die van de normale controlegroep; De auteurs tonen aan dat de Ka-waarde van lymfocyten in combinatie met schildklierhormoon normaal is, maar de gecombineerde capaciteit is verminderd; bij andere patiënten zijn lymfocyten T3-kernreceptoren normaal, maar andere weefsels zoals hypofyse, lever, nier en hart hebben T3-kernreceptordefecten.

De schildklierhormoonreceptoren TR- en TR- bevinden zich op respectievelijk chromosomen 17 en 3. Systemische SRTH-onderzoeken hebben aangetoond dat het -gen van het T3-nucleaire receptorgebied een puntmutatie ondergaat, het schildklierhormoonreceptor -gen. Een van de nucleotiden wordt vervangen door een ander nucleotide, waardoor het aminozuur op de overeenkomstige positie in de schildklierhormoonreceptor wordt vervangen door een ander aminozuur, wat een abnormale functie van de receptor veroorzaakt of meerdere basenparen verwijdert of een enkel nucleoside Zure deletie; of nucleotide-insertie; of verschillende base-kopieën, enz., Puntmutaties verschijnen in de middelste en hydroxylterminals van de T3-nucleaire receptor en T3-bindende regio, resulterend in verminderde hormoon- en receptoraffiniteit, en patiënten zijn meestal heterozygoot Dat wil zeggen, zolang er een puntmutatie is in het T3-nucleaire receptor -allel, is het autosomaal dominant en zijn er een klein aantal patiënten met systemische hormoonresistentie. Het T3 nucleaire receptor -gen is grotendeels verloren, dat wil zeggen in het schildklierhormoonreceptorgen. Een code die het aminozuurcodon muteert tot een stopcodon, waardoor de tot expressie gebrachte schildklierhormoonreceptor het codon voortijdig stopt, waardoor de schildklierhormoonreceptor een deel van zijn aminozuren verliest. De basale zuurverwijdering kan enkelvoudig of meervoudig zijn en verschijnt in het ontvangende DNA-bindende gebied en het T3-bindende gebied, en de patiënt is homozygoot, dat wil zeggen het gen moet gelijktijdig met de twee allelen worden verwijderd en het genetische patroon is Autosomaal recessieve overerving, klinisch gekenmerkt door diversiteit, kan te wijten zijn aan de variabiliteit van genmutaties of deleties, in plaats van de diversiteit van receptornummers, en alfa-genmutaties van de schildklierhormoonreceptor zijn zelden gemeld.

T3-nucleaire receptor 2-genmutaties zijn ook gevonden bij patiënten met selectieve hypofyse-resistentie.Dit gen wordt alleen in de hypofyse en sommige zenuwweefsels gedistribueerd, dus de klinische vertoont alleen hypofyse-resistentie; een andere reden is de deiodinatie van T4 in hypofyseweefsel. Het specifieke type II-5 'deiodinase van R is defect en vertoont hypofyse weefselresistentie.

Er werden geen afwijkingen gevonden in de chromosomen onder de microscoop en er deden zich afwijkingen voor op moleculair DNA-niveau.In het algemeen bevindt de pathogenese van SRTH zich op moleculair niveau, wat een typische receptorziekte is.

Er zijn weinig pathologische veranderingen bij SRTH-patiënten: van de spierbiopsie van één patiënt werd mitochondriale zwelling waargenomen onder elektronenmicroscoop, vergelijkbaar met hyperthyreoïdie, huidfibroblasten werden gekleurd met toluidine blauw en matige tot ernstige heterochromatische vlekken werden gevonden met lichtmicroscopie. Dit wordt ook veroorzaakt door de afzetting van extracellulaire substantie in de huid van hypothyroïde oedeem. In SRTH kan deze prestatie worden veroorzaakt door een afname van de werking van schildklierhormonen in het huidweefsel. Schildklierhormoontherapie veroorzaakt niet het verdwijnen van de gekleurde cellen van fibroblasten bij SRTH-patiënten. Biopsie of operatie om het schildklierweefsel van de patiënt te verkrijgen, zie het folliculair epitheel met verschillende graden van hyperplasie, variërend in grootte, sommige patiënten met adenomatoïde struma, of glia-achtige struma, of normaal schildklierweefsel.

Schildklierhormoonresistentie syndroom preventie

De ziekte is autosomaal dominant en moet worden opgeleid voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een familiegeschiedenis, bij voorkeur gezinsplanning of anticonceptie. Intra-uteriene diagnose van zwangere vrouwen die kinderen met chromosomale aandoeningen hebben gehad en zwangere vrouwen die spontane spontane abortus en doodgeboorte hebben; let op de bescherming van het milieu, versterk de monitoring van de arbeidsbescherming (zie stralingsgenetica); voer genetische counseling uit en bevorder actief eugenetica Goed werk verrichten op het gebied van medische genetische begeleiding voor het huwelijk en de bevalling, om leeftijdsgebonden geboorten en gezinsplanning te voorkomen en te bevorderen.

Complicaties van schildklierhormoonresistentiesyndroom Complicaties, neurologische doofheid

Schildklierhormoon refractaire ziekte is een erfelijke receptorziekte. Er is geen specifieke behandeling. Vanwege de verschillende klinische classificatie is de behandelingsrespons inconsistent. De meeste artsen geloven over het algemeen dat de effectiviteit van hypofyse schildklierhormoon refractair beter is en sommige doelen. Weefselbehandeling van refractaire ziekte van schildklierhormoon is moeilijker en vroege diagnose van schildklierhormoonresistentiesyndroom is moeilijker, dus een familiegeschiedenis van pasgeborenen moet grondig worden onderzocht, vooral voor patiënten met mentale retardatie en heesheid en abnormale lichaamsgrootte. Er moet worden opgemerkt.

Symptomen van schildklierhormoonresistentiesyndroom Veel voorkomende symptomen Abdominale distensie constipatie Oogboltremor Struma tachycardie Mucoid oedeem Hypothyreoïdie Lagere glucocorticoïde secretie

De ziekte komt vooral voor bij adolescenten en kinderen.De incidentie van mannen en vrouwen is 1,2: 1. Volgens de pathogenese en klinische manifestaties kan het worden verdeeld in drie soorten.

1. Systemische schildklierhormoon vuurvaste ziekte: hypofyse en omringend weefsel zijn betrokken, dit type kan worden onderverdeeld in schildklierfunctie compenserend normaal type en hypothyreoïdie type.

(1) Compenserend normaal type: meestal familiair begin, een paar zijn sporadisch, het type van dit type is milder, familieonderzoeken zijn meestal niet-bijna getrouwd, autosomaal dominante overerving, hypofyse en omringend weefsel van dit type patiënt De schildklierhormoonresistentie of -ongevoeligheid is mild, de schildklierfunctiestatus wordt gecompenseerd door hoge T3, T4, kan een normale toestand behouden, geen klinische manifestaties van hyperthyreoïdie, normale intelligentie, geen doofheid, geen vertraging in de ontwikkeling van botten, maar kan anders zijn De mate van struma en ossificatiecentrum vertraagde de prestaties, de concentratie van de schildklierhormoon in het bloed (T3, T4, FT3, FT4) verhoogd, TSH verhoogd of normaal, TSH wordt niet geremd door hoge T3 en T4.

(2) Hypothyreoïdie: dit type wordt gekenmerkt door verhoogde niveaus van schildklierhormoon in het bloed en klinische manifestaties van hypothyreoïdie, meestal autosomaal recessieve overerving. Dit type kan worden gekenmerkt door slechte intelligentie, slechte ontwikkeling en kan botrijp zijn Prestaties, een beetje kleurachtige botten, botten zijn achteruit en kunnen afwijkingen hebben zoals pterygopalatine, spinale misvorming, kipfilet, vogelachtig gezicht, scapulaire schedel en vierde metacarpal.Sommige patiënten kunnen nog steeds aangeboren heesheid en minder beweging hebben. Afwijkingen zoals stun en nystagmus kunnen struma hebben, de bloedspiegels van T3, T4, FT3 en FT4 zijn verhoogd, TSH-secretie wordt niet geremd door T3, TSH wordt versterkt door TRH en dit type hypothyreoïdie en dyslexie Er is een verschil in slijmoedeem.

2. Selectieve hypofyse schildklierhormoon vuurvaste ziekte: dit type wordt gekenmerkt door hypofysebetrokkenheid, geen reactie op schildklierhormoon, terwijl de rest van de perifere weefsels niet moe zijn, normaal kunnen reageren op schildklierhormonen, de klinische manifestaties zijn hyperthyreoïdie, maar TSH Het niveau is ook hoger dan normaal en er is geen hypofyse-secretie van TSH-tumor, dit type kan worden onderverdeeld in de volgende 2 soorten.

(1) Autonoom type: volgens de reactiviteit van TSH op TRH en T3, T4, is dit type TSH verhoogd, hypofyse TSH heeft geen duidelijke reactie op TRH, hoog niveau van T3, T4 remt slechts TSH-secretie, dexamethason is slechts mild Verminder TSH-secretie, zogenaamde autonome, maar geen hypofyse tumoren, patiënten met struma en hyperthyreoïdie klinische manifestaties, maar geen neurologische doofheid, osteofyten kunnen worden vertraagd, kunnen ook een korte gestalte, slechte intelligentie, slechte berekening en andere botten zijn ontwikkelingsstoornissen afwijkingen.

(2) Partieel type: klinische manifestaties kunnen hetzelfde zijn als het autonome type, maar niet zo voor de hand liggend als het autonome type. De klinische manifestaties kunnen hyperthyreoïdie zijn en TSH is verhoogd. Hypofyse TSH is reactief op TRH en T3, maar de reactiviteit kan gedeeltelijk T3 zijn. En T4-remming, dit type kan ook cystineurie hebben.

3. Selectief perifeer weefsel op refractaire ziekte van schildklierhormoon: dit type wordt gekenmerkt door het omliggende weefsel dat niet reageert of ongevoelig is voor schildklierhormoon, maar de hypofyse is niet betrokken, de normale reactie op schildklierhormoon, klinische manifestaties van struma, geen heesheid en Veranderingen in osteofyten, hoewel normaal schildklierhormoon en normaal TSH, maar klinische manifestaties van hypothyreoïdie, bradycardie, oedeem, vermoeidheid, opgeblazen gevoel en constipatie, enz., Patiënten met dit type schildklierpreparaten kunnen worden verlicht na de grotere dosis, omdat De schildklierfunctie en het normale niveau van TSH, zo klinisch, dit type patiënten vaak gemist of verkeerd gediagnosticeerd.

De klinische manifestaties van de ziekte zijn complex en de algemene ziekenhuisonderzoeksvoorwaarden zijn beperkt of slecht herkend. Daarom heeft de diagnose vaak vertragingen of gemiste diagnose. Wanneer de ziekte wordt gediagnosticeerd, is de struma van de patiënt meestal Io of IIo, serum T3, T4-waarden zijn verhoogd en klinische manifestaties Wanneer de schildklierfunctie normaal is of er sprake is van hypothyreoïdie, moet de mogelijkheid van de ziekte worden overwogen, bijvoorbeeld gepaard met familiale ziekte, verhoogde of normale TSH-niveaus, mentale retardatie, vertraagde groei van de callus, gekleurde botten, aangeboren heesheid, Negatieve perchloraattest en TGA en TMA negatief zijn meer typische schildklierhormoon vuurvaste ziekten.

Onderzoek van schildklierhormoonresistentiesyndroom

In 1986 werden nucleaire T3-receptoren (TR's) gekloond met behulp van moleculair biologische methoden. Sindsdien is het onderzoek naar TR's snel gegaan en is de pathogenese verder uitgelegd. Deze ziekte is gerelateerd aan TR's-defecten en de manifestaties van defecten zijn divers. Er kunnen twee soorten TR's in de ziekte zijn. De abnormale receptor kan de synthese van nucleair T3-receptorcomplex en chromatine-DNA remmen. De Ta-waarde van lymfocyten in combinatie met schildklierhormoon is normaal, maar de bindingscapaciteit neemt af, wat suggereert dat familie biochemische defecten kunnen zijn Het is een tekort aan TRs-eiwit Sommige patiënten hebben geen lymfocyten of fibroblasten, abnormale TRs, maar sluiten andere doelklierweefsels van patiënten met deze ziekte niet uit, zoals hypofyse, lever, nier, hart, huid en andere defecten met TRs. Het is mogelijk dat het defect niet op het receptorniveau ligt, maar op het post-receptorniveau. Het huidige onderzoek is het genetische niveau ingegaan en de pathogenese ervan is gerelateerd aan moleculaire defecten en de aard van de mutatie, zoals systemische schildklierhormoon vuurvaste ziekte, dit type De receptorgenverandering van de patiënt verschijnt op TR en er is geen TR-genafwijking gevonden die aangeeft dat een enkelpuntmutatie van het allel de ziekte kan veroorzaken. Vanwege de veelzijdige ontregeling van TRs-genexpressie komt het voor op het niveau van de receptormolecule en is het een typische receptorziekte. Daarom zijn laboratoriumtests erg belangrijk voor de diagnose van deze ziekte en vereisen ze moleculaire biologie. Leer laboratoriumomstandigheden.

1. Radioimmunoassay voor detectie van schildklierfunctie: T3, T4, FT3, FT4, TSH, TBG, TRH-stimulatietest, enz. T3, T4 kan structureel normaal en immunologisch actief zijn en de waarde ervan is vaak meer dan drie keer normaal.

2. De PBI-waarde nam toe, de BMR was normaal, de perchloraattest was negatief en de opname-snelheid van 131I jodium was normaal of verhoogd.

3. LATS negatief in bloed, TGA (-), TMA (-).

4. Afwijkingen kunnen worden gevonden in chromosoomtesten.

5. DNA, nucleaire T3-receptor (TRs), gen TR, TR-detectie, TR-genpuntmutatie, basissubstitutie vindt plaats in het midden- en hydroxy-uiteinde van het T-bindende gebied van TR, dwz exon 6,7,8 Aan de andere kant heeft de receptor een verminderde affiniteit met T3. Enkele patiënten zijn autosomaal recessieve erfgenamen. De genanalyse onthulde dat het TR-gen in grote stukken was verwijderd en het ontvangende DNA-bindende gebied en het T3-bindende gebied verschenen. De patiënten waren allemaal homozygoot en slechts één Leden van de heterozygote familie van TR-allel deleties ontwikkelen geen ziekte.

6. X-ray osteofytonderzoek: er zijn veel vertraagde ontwikkeling van de epifyse, puntkleur enkel en andere osteofyten.

7. Schildklier B-echografie: om de mate van schildkliervergroting te begrijpen, met of zonder knobbeltjes.

8. Andere metingen: zoals bepaling van urine cystine, biochemische detectie zoals 5'-deiodinase.

Diagnose en differentiatie van schildklierhormoonresistentiesyndroom

Differentiële diagnose

Differentiële diagnose moet de ziekte van Graves, nodulaire hyperthyreoïdie met hyperthyreoïdie, erfelijke en verworven schildklierglobulinemie, hypofyse-tumor TSH-uitscheidingssyndroom, cretinisme of een aantal Pendred-syndroom, enz. Uitsluiten, anderen moeten ook bewijzen Er is geen T4 naar T3-transformatiestoornis, omdat sommige patiënten met niet-schildklierziekte ziektesyndroom een afname van de T4 naar T3-conversie hebben, waardoor serum TT4 of FT4 toeneemt, maar T3 is laag. Verhoogde binding van erfelijk serumalbumine aan T4 leidt tot een toename van T4 maar normale T3.In zeldzame gevallen interfereert endogene productie van serum T4- of T3-antilichamen met de bepaling van T4 of T3, waardoor een valse toename in T4 of T3 wordt veroorzaakt.

1. Hyperthyreoïdie: T3, T4, FT3, FT4, rT3 zijn over het algemeen verhoogd hyperthyreoïdie en TSH wordt vaak verlaagd, terwijl TSH-waarden bij patiënten met schildklierhormoon refractaire ziekte aanzienlijk zijn verhoogd.

2. Hypofyse hyperthyreoïdie: Hypofyse hyperthyreoïdie is een hypofyse hyperthyreoïdie waarbij TSH wordt uitgescheiden door hypofyse tumoren en gepaard gaat met klinische hyperthyreoïdie TSH kan worden geremd door T3 en T4 en wordt niet beïnvloed door TRH excitatoire effecten. Regulatie, meestal voor autoregulatie en secretie, hersen-CT-scan en MRI-sphenoïdonderzoek kan hypofyse tumoren of microadenomen vinden, en algemene hyperthyreoïdie is een auto-immuunziekte die differentieel kan worden gediagnosticeerd.

3. Erfelijke of verworven schildklier-bindende proteïne: schildklier-bindende proteïne heeft schildklier-bindende globuline (TBG), schildklier-bindende pre-albumine (TBPA) en albumine, waarvan TBC het meest gecombineerd is, het TBG-niveau is verhoogd en meer T3, T4 namen toe, terwijl FT3, FT4-waarden normaal waren.

4. Struma - vastgehouden syndroom (hanged syndroom): deze ziekte heeft drie belangrijke kenmerken, familiale struma, aangeboren neurologische doofheid en positieve test met perchloraatafgifte, is een autosomaal recessieve erfelijke ziekte, de belangrijkste defecten Het is het tekort en de vermindering van peroxidase in de schildklier, wat resulteert in onvoldoende synthese van schildklierhormoon, compenserende struma, schildklierfunctie kan normaal zijn en de 131I-test kan matige hyperthyreoïdie hebben, die verschilt van vuurvaste schildklierhormoon. Differentiële diagnose.

5. cretinisme (kleine kwalen): gerelateerd aan endemische struma en jodiumtekort, hoe meer de incidentie van endemische struma, hoe ernstiger de ziekte, hoe meer de incidentie van uitstervende kwalen, een veel voorkomende ziekte is, vanwege effectieve preventie- en controlemaatregelen, Op dit moment is de incidentie sterk verminderd.De dysplasie wordt veroorzaakt door de ontwikkelingsdifferentiatiestoornis van het centrale zenuwstelsel van de foetus en de hersenen van de baby veroorzaakt door foetale embryonale periode en postnatale jodiumtekort en hypothyreoïdie tijdens de zwangerschap. Symptomen zijn zeldzaam, geen epidemie, enz. Kunnen worden gebruikt voor differentiële diagnose.

De differentiële diagnose van refractaire ziekte van schildklierhormoon en andere ziekten berust hoofdzakelijk op moleculaire biologietechnieken.De schildklierhormoonreceptor, de receptor en zijn genetische structuurafwijkingen en defecten zijn bevestigd op moleculair biologieniveau, wat bewijst dat het een typische receptor is. De ziekte is het belangrijkste.

Als moleculaire biologiemethoden worden gebruikt om aan te tonen dat het schildklierhormoonreceptorgen een mutatie heeft of de schildklierhormoonreceptoraffiniteit is verminderd, is het gunstiger voor de diagnose van deze ziekte Moleculaire biologische methoden hebben ontdekt dat schildklierhormoonreceptormutatie gunstig is voor prenatale diagnose en familiebegeleiding, vooral Het is een consult met familieleden die groei en / of mentale achterstand hebben.

Het materiaal op deze site is bedoeld voor algemeen informatief gebruik en is niet bedoeld als medisch advies, waarschijnlijke diagnose of aanbevolen behandelingen.