症状 >> 心理学 >> 心理学

盗難または心気症

はじめに
病原体
調べる
診断

はじめに

はじめにアルツハイマー病の認知症は、妄想、窃盗または妄想の疑いの迫害を受ける可能性があります。アルツハイマー病の認知症は、進行性の変性神経変性疾患です。臨床的には、記憶障害、失語症、誤用、認識の喪失、視覚空間障害、実行機能障害、人格認知症などの人格および行動の変化を特徴としています。過去には、65歳の人は初老期認知症と呼ばれていましたが、65歳以降は老人性認知症と呼ばれていました。この疾患の主な病理学的変化は、大脳皮質の萎縮、神経線維症、および大脳神経細胞の変性および老人斑であり、これらは老年期に一般的な疾患です。

病原体

原因

（1）病気の原因

既存の疫学的データから、ADは生物学的および心理社会的要因を含むさまざまな要因の下で発生する疾患の異種グループである可能性があります。 AD神経病理学、特に分子生物学研究は大きな進歩を遂げており、ADの病態生理と病因の研究の基礎を築いていますが、まだ探索段階にあり、ADの病因はまだ解明されていません。疫学研究はADの危険因子を分析し、原因を見つける手がかりを提供しましたが、危険因子は原因ではありません。現在の研究から、家族歴、女性、頭部外傷、低学歴、甲状腺疾患、高すぎるまたは低すぎる母性年齢、ウイルス感染など、ADの30を超える考えられる要因と仮説があります。同じ問題のさまざまな側面の議論は正しい場合があり、相互に排他的ではありません。現在の研究から、ADにはさまざまな理由があるかもしれませんが、この病気の病因には次の要因が関係しています

家族歴

ほとんどの疫学研究は、家族歴がADの危険因子であることを示唆しています。一部の患者では、同じ病気にかかっている家族の一員が一般集団よりも高く、先天性疾患のリスクも増加しています。さらなる遺伝学的研究により、この疾患は常染色体優性遺伝子によって引き起こされる可能性があることが確認されています。最近、遺伝子マッピング研究を通じて、脳内のアミロイドの病原性遺伝子が染色体21に位置していることが発見されました。認知症は遺伝に関連していることがわかりますが、遺伝的影響がどれほど大きいかを確認するのは困難です。 ADの発症が遅いため、一般集団に基づく双子の報告はありません。少数の高齢者の単一卵巣双子（MT）研究で報告された同じ有病率は、それほど高くありません。ほとんどの報告は、ADには家族の凝集現象があり、ADと第一度近親者の陽性家族歴との関係も非常に肯定的であることを示唆しています。

利用可能なデータによると、8件のケースコントロール研究で、ADは第一度近親者の認知症の病歴と関連があり、他の関連は認められませんでした。ヨーロッパでの11件のケースコントロール研究の再分析により、少なくとも1人の第一度近親者が認知症である場合、認知症のリスクは3倍以上増加したことが示されました。人口におけるアポリポタンパク質E（Apo E）遺伝子型の分布頻度の研究は、ADの遺伝的要因の病因をさらにサポートします。 Apo E対立遺伝子ε4は、ADの重要な危険因子であることが示されています。 Apo Eε4遺伝子の頻度は、家族性および散発性ADの両方で有意に増加しました。剖検で認知されたAD患者のApo Eε4遺伝子の頻度は、正常対照集団の約16％と比較して約40％であり、ε4対立遺伝子によるADのリスクは一般集団の2〜3倍です。 2つのε4対立遺伝子を運ぶリスクは、一般集団の約8倍です。現在、ApoEε4対立遺伝子はADの病因に必要な因子ではなく、ADの病因に対するその予測効果は前向き研究によって確認されていないことは明らかです。著者の分析は遅発性ADの収集と関連している可能性があり、家族の集合が早期発症性ADの重要な危険因子である可能性が示唆されています。ただし、肯定的な結果のこの解釈は慎重である必要があり、家族の凝集は真の遺伝因子ではありません。したがって、遺伝的要因はADの病因における唯一の要因ではありません。

2.いくつかの身体疾患

甲状腺疾患、免疫系疾患、てんかん、片頭痛などは、ADの危険因子として研究されています。甲状腺機能低下症の既往がある患者では、AD発症の相対リスクは2.3です。 ADの発症前に発作の履歴がありました（相対リスクは1.6でした）。片頭痛または重度の頭痛の病歴は、ADとは関係ありません。多くの研究により、うつ病の履歴、特に高齢者のうつ病の履歴がADの危険因子であることがわかっています。最近のケースコントロール研究は、統合失調症や妄想精神病などの他の機能障害がうつ病に関連していることを示唆しています。脳炎、髄膜炎、ヘルペスウイルス感染症、家畜への暴露歴などの中枢神経系感染症の初期の歴史と、動物を食べた動物の歴史の比較では、これらの要因がADに関連していることを実証できませんでした。 ADの危険因子として研究されている化学物質には、重金属塩、有機溶媒、農薬、医薬品が含まれます。動物実験では、アルミニウム塩が学習と記憶に影響を与えることが示されているため、アルミニウムの役割が懸念されています。疫学研究では、認知症の有病率は飲料水中のアルミニウムの量に関連していることが示唆されています。フランスの認知症の有病率に関する研究の予備的な結果によると、ミシェルらは、アルミニウムがADの危険因子であると報告したが、さらなる分析はこの結果を否定した。 Flaten et al。（1990）は、飲料水中のアルミニウムが認知症に関連していることを報告しました。それ以来、いくつかの研究では、アルミニウムがADの危険因子であることを確認できていません。アルミニウムへの暴露を含む重金属暴露歴のある人の症例対照研究では、ADに関連する重金属は見つかりませんでした。体内のアルミニウムやシリコンなどの神経毒の蓄積が原因である可能性があり、これが老化プロセスを加速させます。しかし、アルミニウムは神経毒性物質ですが、既存の研究ではADの危険因子とはみなされていません。喫煙はADの危険因子ではなく、ADを保護することが報告されています。また、一部の著者はこの2つの関係を見つけられませんでした。より少ないADに苦しんでいる喫煙者は、彼らの寿命が短いためであるかもしれません、そして、彼らが古いならば、彼らは死にます。

3.教育レベル

教育レベルの低さと認知症の有病率の増加についての報告が増えています。上海は、認知症とADの有病率は6.9％であり、学齢は6年以上で1.2％であると報告した。最近のイタリアの疫学調査でも同様の発見があります。しかし、日本のケースコントロール研究では、教育レベルと認知症および/または認知症のサブタイプとの間に関連性は見つかりませんでした。これには合理的な説明はありませんが、一部の学者は、これは体系的なエラーが原因であると考えています。ほとんどの疫学研究では2段階のスクリーニングテストが使用されるため、スクリーニングに陽性の患者に対して診断テストが実行されるため、非識字率や教育レベルが低い人はスクリーニングテストのスコアが低く、診断を入力しやすくなります。性的検査の段階は認知症と診断され、これにより有病率が増加し、実際、これらの人々はまったく認知機能低下を示さない可能性があります。これは非識字者自身の生物学的特性によるものであり、教育によるものではなく、教育は社会経済的状況に関連していると考えられており、この問題をさらに複雑にしている。しかし、Zhang Mingyuan et al。（1990）は、こうした系統的エラーを回避するために、スクリーニング中のスクリーニング被験者の教育レベルに応じて異なるスクリーニングカットオフ値を使用したため、認知症の有病率は低学歴の人々で依然として高かった。それ以来、いくつかの研究でこの結果が確認されています。可能性のある説明は、早期の教育と訓練が皮質シナプスの発達を促進し、シナプスの数を増やし、「脳予備能」を増加させ、したがって認知症を遅らせることであると考えられます。診断時間。この仮説はいくつかの臨床的観察によって裏付けられており、例えば、高レベルのAD患者は、進行した段階でも認知機能を保持でき、診断から死亡までの期間は比較的短い。低レベルの教育は、血管性認知症や他の中等度認知症と同様の関係があります。

4.頭部外傷

頭部外傷は意識障害を伴う頭部外傷を指し、脳外傷はADの危険因子として報告されています。 12件の症例対照研究のうち、3件は有意に関連していることが判明した; 4ADは対照群よりも外傷性の病歴があったが、統計的有意性はなく、他の5件は関連性が見つからなかった。ただし、重度の脳損傷の最近の追跡調査は、より多くの関心を集めています。 Robertらは、25年間にわたって重度の外傷性脳損傷患者の平均追跡調査を行った結果、約3分の1の患者が脳組織のADに類似したアミロイド様沈着を有していました。臨床的および疫学的研究は、重度の脳損傷が特定のADの原因の1つであることを示唆しています。現在のデータによると、頭部外傷はADの危険因子かもしれませんが、確かではありません。

5.母親の出産年齢が高すぎるか低すぎます（40歳以上または20歳未満）

ダウン症候群（DS）により、ADの危険因子である可能性があり、DSリスクは母体年齢の増加とともに増加します。 9件のケースコントロール研究があり、そのうちのいくつかは関連していることが判明し、一部は異なるが統計的に有意ではないことが判明したか、まったく発見されず、一部は散発性ADのリスク因子のみであるとみなされました。

6.その他

免疫系の進行性の障害、身体の解毒障害、レンチウイルス感染、さらには、未亡人、孤独、経済的困難、人生の衝突などの社会的および心理的要因が病気の原因となります。

（2）病因

遺伝因子

DSはADで同様の病理学的変化を示します.DSの成人でのAD率が約100％の場合、DS病原性遺伝子は21番染色体に位置することが知られており、AD遺伝学の研究にとって非常に興味深いものです。しかし、AD遺伝学の研究は困難であり、ほとんどの研究者は、家族を持つ患者のADのリスクは一般集団の約3〜4倍高いことを発見しています。 St. George-Hyslop et al（1989）は、AD家族の研究データをレビューし、家族のメンバーはADのリスクがあり、両親は14.4％、兄弟姉妹は3.8％〜13.9％であることを発見しました。生涯統計分析を使用すると、FADの第一度近親者におけるADのリスクは50％であり、対照群のADのリスクはわずか10％でした。女性のみの家族があり、X連鎖遺伝を除外することはまれであり、ほとんどの散発的な症例は遺伝的感受性と環境因子間の相互作用の結果である可能性があります。

双子の研究は臨床遺伝学研究の重要な方法であり、Kallman（1956）は同じ病気率の108組の双子、単卵卵双生児42.8％、双卵卵双生児8％を研究した。特定の単一卵形双生児と双子卵形双生児の発生には大きな年齢差があるため、その後、異なる病気の双子は同じになる可能性があります。したがって、一卵性双生児および双生児双生児の発生率は約40％に近いと推定されます。つまり、双子の1人はADであり、もう1人はADを発症する可能性が40％ありますが、兄弟ははるかに遅い可能性があります。。

分子遺伝学技術の開発は、ADの病因に幅広い展望を提供しています。現在、ADに関連する遺伝的程度点には少なくとも4つあることが知られています。早期発症AD遺伝子座は、それぞれ染色体＃1、14、および染色体1にあります。対応する可能性のある病原性遺伝子は、APP、S182、およびSTM-2遺伝子です。遅延型AD遺伝子座は19番染色体上にあり、考えられる病原性遺伝子はアポリポタンパク質E（アポE）遺伝子です。次のように、AD遺伝の不均一性、つまり異なるDNAの変化が同じ臨床症状を引き起こす、または遺伝子型が異なり、表現型が同じであることを示唆しています。

（1）早期発症AD：ほとんどの新しいデータは、まれな早期発症、AD家族歴またはDS患者の研究から得られます。 ADに関連する疾患遺伝子の研究ではかなりの進展があり、3つの遺伝子の変異は早期発症型家族性常染色体優性ADに関連していることがわかっています。 21番染色体上のAPP遺伝子変異は、ベータアミロイド配列に隣接しています。 APPは、細胞膜、ゴルジ複合体および小胞に位置する膜貫通タンパク質であり、アミロイドベータは部分的に膜内に位置し、部分的に膜外に位置しています。細胞培養およびトランスジェニックマウスでは、変異したAPP発現により、ベータアミロイド産生が増加し、APPM産生が減少しました。アミロイドベータの上昇は、老人斑の形成を促進し、その毒性に関連しています。 SAPPはニューロンの生存を促進し、可塑性を高め、興奮毒性物質と酸化的損傷からニューロンを保護することができるため、APP変異によって引き起こされるニューロンの変換では、SAPPレベルの低下が重要な役割を果たす可能性があります。ほとんどの早期発症型家族性ADは、APP変異によるものではありません。早期発症型家族性ADに関連する他の2つは、プレセニリン1およびプレセニリン2遺伝子（PS1、PS2）です。 PS-1は染色体14にあり、PS-2は染色体1にあります。 PS-1およびPS-2の発現は、脳ニューロンの小胞体にある膜貫通タンパク質でもあります。プレセニリンおよびトランスジェニックマウスを発現する細胞培養物は、プレセニリン変異がベータアミロイド産生を増加させ、代謝および酸化的損傷に対する神経の感受性を増加させることを発見しました。プレセニリン遺伝子の突然変異によって引き起こされる病原性活動には、小胞体におけるCa2調節の妨害が含まれる場合があります。

1早期発症AD染色体21遺伝子座およびAPP遺伝子：St.George-Hyslop et al。（1987）8世代で48症例および54症例、6症例で20症例、23症例で4常染色体優性遺伝的に高脂肪のFADファミリーは、2l染色体DNAプローブとの連鎖によって分析されました。初期型AD遺伝子座は、染色体21の染色体21q11.2-21q22.2にあることがわかった。 Schellenberg（1991）は、染色体21の長腕、ロッドスコアを測定し、連鎖の奇数の対数は一部の早期発症ADのみでしたが、D21S13、D21S16、およびD21S110は小さな正の値を示し、残りは負でした。値。早期発症ADのいくつかのサブグループは染色体2lにリンクされており、局在化のいくつかは完全には理解されていないことが示唆されています。

SPのβA4は39-43アミノ酸で構成されており、APP遺伝子によってコードされており、連鎖解析によりこの遺伝子が21q11.2-21q22.2領域に位置することから、APP遺伝子がADの病因に関与している可能性が示唆されます。 APP遺伝子には18個のエクソンが含まれており、転写中に、770、751、および695個のアミノ酸をコードするスプライサーAPP770、APP751、およびAPP695が、7番目、8番目、および15番目のエクソンの選択的スプライシングによって生成されます。ベータアミロイドは、APP遺伝子の16および17エキソンです。

変異とは、遺伝子配列の変異を指し、構造変化は機能の異常を引き起こし、発現するタンパク質の品質と量に影響を与えます。変異の一部は遺伝子の部分的または完全な欠失であり、一部は外来DNA配列の挿入によるものであり、挿入はエキソンで起こり、遺伝暗号が変化し、タンパク質配列に大きな変化をもたらします。最初に発見されたAPP遺伝子突然変異は、グルタミン酸からグルタミンまでのアミロイドの22番目のアミノ酸に対応するエクソン17の693番目のコドンで発生しました。その後、2番目の初期型ADファミリーで、コドン717のバリンからグリシンへの変異が発見されました。上記のAPP遺伝子変異は、βA4領域または隣接領域に位置しており、この遺伝子変異がβA4の形成とADの病因に関連している可能性があることを示唆しています。ただし、21番目の染色体APP遺伝子変異は、FADを患う少数の患者の2％から3％でのみ発見され、FADおよび後期発症ADのほとんどはこの変異を認めませんでした。

染色体214遺伝子座とAD3、S182遺伝子：1991年に初期型ADファミリーのAPP変異が発見されて以来、科学者はADの他の関連遺伝子を見つけるために一生懸命働いてきました。短いタンデムリピート多型マーカーリンケージ分析を使用して、いくつかの早期発症ADの別の病原性遺伝子座が14番染色体の長腕の14q24.3領域にあることがわかりました。 9つのファミリによって得られるリンケージの利点の対数は、Z = 9.01です（Z> 3は連鎖します）。これまでに、11の初期家族が、早期型ADが14番染色体にリンクしていることを発見しました。関連遺伝子（AD3とS182、異なる研究者は同じ遺伝子に異なる名前を使用する場合があります）がクローン化されており、その突然変異が早期発症ADの70％から80％の原因である可能性のある常染色体優性遺伝子です。

染色体31遺伝子座とSTM2またはE5-1遺伝子：VG（Valga German）ファミリーの4人の患者で、1番染色体のSTM2遺伝子の全コーディング領域の配列分析を実施しました。酸は、A→T（AAC→ATC）、つまりN141 Iによって変異します。この遺伝子は、STM2またはE5-1遺伝子と呼ばれます。 STM2 / E5-1と14番染色体に位置するS182遺伝子の両方が膜貫通タンパク質をコードし、そのすべてが常染色体優性です。分子構造では、遺伝子ファミリーに属する可能性のある変異部位に高い相同性があるため、14番染色体のAD遺伝子はプレセニリン-2（PS-2）遺伝子S182と呼ばれます。早期発症型ADの％〜80％は、この遺伝子の突然変異によって引き起こされます。染色体1のAD遺伝子はPresenilin-2（PS-2）遺伝子と呼ばれ、STM2 / E5-1は早期発症ADのVGの小さなサブグループに関連付けられています。プレセニリンの発見は、近年のAD研究の分野における大きなブレークスルーであり、AD研究のホットスポットとなっています。

（2）遅発性AD：19番染色体遺伝子座およびアポリポタンパク質（Apo E）遺伝子より一般的な散発性遅発性ADでは、Apo E遺伝子（ApoEε4）は現在の分子生物学および分子遺伝学研究です。ホットスポット。 Apo Eは、血中脂質に関連する血漿タンパク質であることが知られており、高脂血症と動脈硬化の危険因子です。 Apo Eは脳の脂質代謝に関与しており、末梢および中枢神経系の損傷の再生に関与している可能性があります。

遅発性ADの遺伝学的研究において、Apo E遺伝子は遅発性ADの重要なリスク遺伝子であることがわかった。 Apo E遺伝子は19番染色体の19q13.2部位に位置し、エンコードされたApo Eは脂質輸送関連タンパク質であり、相対分子量34 x 103、299アミノ酸から成り、アルギニンが豊富です。低密度リポタンパク質粒子の成分の1つです。脳では、アポEは星状細胞によって産生され、特に神経の損傷と変性、ミエリンリン脂質の代謝と修復の後、脳組織の局所脂質輸送に重要な役割を果たします。 Apo Eには3つの一般的なサブタイプ、E2、E3、およびE4があり、それぞれ3つの複雑な対立遺伝子ε2、ε3、およびε4によってエンコードされています。 Apo E 3タンパク質サブタイプの違いは、位置112および158のアミノ酸のみが異なります。この違いは、これら2つのコドン位置でのApo E遺伝子の単一塩基多型によるものです。 Apo E対立遺伝子の分布頻度は集団ごとに異なりますが、ε3が最も一般的であり、ε4がそれに続き、ε2はそれほど一般的ではありません。正常な白人におけるアポE対立遺伝子の頻度分布は、ε2、8％、ε3、78％、ε4、149％でした。報告によると、正常な漢民族の分布は、ε2、4％、ε3、83％、ε4、13％です。多くの研究により、ApoEε4対立遺伝子の頻度が家族性および散発性ADで有意に上昇していることが確認されています。 ApoEε4対立遺伝子の頻度は家族性ADで約50％であり、剖検で診断されたAD患者のApoEε4も高く、散発性ADの頻度は24％-40％でした。さらなる研究により、ApoEε4対立遺伝子は遅発性ADと有意に関連していることが示されています。 ApoEε4対立遺伝子でADを使用するリスクが高まり、発症年齢が進行します。興味深いことに、ApoEε2対立遺伝子は保護効果を持っているようであり、この遺伝子を運ぶことは病気のリスクを減らし、発症の開始を遅らせます。 Apo E対立遺伝子遺伝子型ε4/ε4は病気のリスクが最も高く、4〜8倍増加する可能性があります。ε2/ε3のリスクはε3/ε3のリスクより低く、ε2/ε4およびε3/ε3のリスクは病気です。リスクに大きな違いはありません。 ε4対立遺伝子は危険因子にすぎません。ε4対立遺伝子を運ぶことは、必ずしもADが引き起こされることを意味するわけではありません。多くのAD患者はε4対立遺伝子を持ちません。さらに、ε4/ε4証拠。したがって、ADの発症に寄与する複数の遺伝子または他の要因が存在する可能性があります。

最近、α-1アンチキモトリプシン（ACT）遺伝子がApo E遺伝子に関連するリスクに影響を与える可能性があることが発見されました。 Apo E遺伝子型はε4/ε4であり、ACT遺伝子型A / A個体のリスクは有意に増加しました。また、Apo E遺伝子型は、APP変異を有するAD患者の発症年齢に影響を与える可能性があり、ε4/ε4遺伝子型の発症年齢は著しく進行していることも以前に発見されています。 Apo EがADの病因に影響を及ぼすメカニズムは定かではありません。実験室では、Apo Eはタウとアミロイドベータの両方に結合します。 Apo Eはアミロイドベータに結合して老人斑形成を促進し、ベータアミロイド代謝に影響を与えるが、Apo EIIはタウの過剰リン酸化を防止してNFT形成を回避すると仮定された。これまでに、いくつかの遺伝子がADの病因に関与していることがわかっています。 ADの病因のこの遺伝的異質性は、ADが病気ではなく、おそらく複数の病気の集まりではないことを示唆しています。 ACT遺伝子、アンギオテンシン変換酵素遺伝子（ACE）、α2-マクログロブリン遺伝子（a2M）、5-HTトランスポーター遺伝子、ミトコンドリア遺伝子など、遅発性AD疾患に関連するいわゆるリスク遺伝子が多数あります。これらの遺伝子の役割はまだ解明されていません。

タウタンパク質遺伝子の変異は家族性前頭側頭型認知症を引き起こす可能性がありますが、これまでのところ、ADはタウタンパク質変異を有することは発見されていません。クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、またはヒト海綿状脳症は、まれな認知症です。 CJDの年間発生率は約100万分の1で、これは遺伝性と後天性に分けられ、遺伝性CJDは5〜10％を占めます。遺伝性CJDの70％は、PRNP遺伝子の100 K点突然変異によって引き起こされます。

上記は、アポEε4がナイジェリアで最も高い頻度であり、次にスーダンが続き、中国の人口（北京）が最も低い頻度のε4であることを示しています。

AD患者の約2/3は少なくとも1つのApoEε4対立遺伝子を持ち、遺伝的に2つのApoEε4対立遺伝子を持つ2人の患者は2つのApoEε3またはApoEε2対立遺伝子を持つADを発症する可能性があります。 8回。世界の人口の4分の1は、ヘテロ接合のApoEε4対立遺伝子であると推定されています。人口の残りの2％から3％はホモ接合性であり、ホモ接合性人口でADを発症するリスクは90％と高い。 ApoFε4遺伝子は、ADの可能性がある人を予測するのに役立つだけでなく、発症年齢によって明らかになる用量効果も持っています。 Corder et al。（1994）は、ε4遺伝子の追加のコピーを持つ遅延型AD血統のグループを報告しました。 ADの発症年齢は7〜9年前です。 ε4遺伝子の平均発症年齢は84.3歳、1つのE4遺伝子で75％、2人の患者で68.4歳でした。

ApoEε遺伝子は、複数の医学的疾患を持つ1000人の高齢者（平均年齢85歳）で検出され、ApoEε4遺伝子の頻度は、MMSE認知テストのスコアの低下と有意に相関しました。認知検査スコアの相対リスクは、ApoEε4遺伝子の投与量によって大きく影響を受けました。 Apo Eは高脂血症と動脈硬化の危険因子ですが、ApoEε4遺伝子量は脳血管疾患の相対リスクを増加させませんが、ApoEε4対立遺伝子を伴う脳血管疾患の認知症のリスクは増加します。著者はまた、一部の患者の認知機能低下に対するAooEε遺伝子の効果を観察し、ApoEε4対立遺伝子を持つ人は、6ヵ月の追跡でApoEε4を持たない人よりもはるかに低いMMSEスコアを持つことがわかった。

しかし、ApoEε4遺伝子を持つ百歳以上の人には認知症がなく、AD患者の約40％にε4対立遺伝子がありません。さらに、ApoEε4を含む遺伝子の20年間のモニタリングにはADがなかったため、現在のデータによると、ApoEε4遺伝子はADの危険因子であり、ADの原因ではない可能性があります。冠状動脈性心臓病や腫瘍などの多遺伝子性疾患のように、環境要因が遺伝子の活性化または突然変異の引き金を引く可能性があります。

要約すると、入手可能なデータは、早期発症AD遺伝子座がそれぞれ染色体21、14、および1に位置し、対応する遺伝子がAPP（βA4の形成に関連）、S182（プレセニリン-1、早期発症ADの70％から80％）であることを示しています遺伝子変異が引き起こされた）およびSTM2 / E5-1（プレセニリン-2はVG早期発症ADと関連している）。遅延型AD遺伝子座は19番染色体上にあり、対応する遺伝子はApo Eです。要約すると、ADには遺伝的異質性があり、ADは単一の遺伝子継承ではありませんが、遺伝的および環境的要因の相互作用である可能性があり、多遺伝子障害であることを示します。遺伝的伝播は、一般集団におけるADのほとんどの症例を説明できません。

2.細胞骨格とシナプス

老人性認知症の神経細胞とグリア細胞の両方に構造変化があります。これらの変化には、神経細胞死、樹状突起の収縮と腫脹、シナプスの減少、グリア細胞の反応が含まれます。細胞の成長と活性を制御する細胞シグナル伝達経路も変化します。細胞骨格には、さまざまなサイズのポリマーとタンパク質成分が含まれています。ポリマーは、アクチンからなるマイクロフィラメント（直径6 nm）に分割されます;異なる細胞（ニューロンなど）で異なる1つ以上の特殊なフィラメントタンパク質からなる中程度のフィラメント（直径10-15 nm）星状細胞のニューロフィラメントタンパク質とグリアフィブリン;チューブリンで構成される微小管（直径25 nm）。細胞骨格を形成する繊維状タンパク質に加えて、細胞は細胞骨格に結合するタンパク質も有しており、これは神経フィラメントタンパク質の重合および解重合を調節します。ニューロンは、複雑な細胞構造の異なる部分に分布するいくつかの微小管結合タンパク質（MAP）を発現します（例えば、MAP-2は軸索ではなく樹状突起に存在し、タウは軸索に存在します）。樹状突起ではありません。

通常の老化中、細胞骨格のタンパク質含有量（微小管、アクチン、ニューロフィラメントタンパク質など）に大きな変化はありませんが、細胞骨格の配置や細胞骨格タンパク質の翻訳後修飾は変化しています（たとえば、一部の脳）。タウタンパク質のリン酸化レベルは、特に学習と記憶に関連する領域（海馬や前脳基底部など）で増加します。さらに、一部のニューロンでは、MAP-2やスペクトリンなどのカルシウム調節細胞骨格タンパク質の加水分解が増加し、グリア線維性酸性タンパク質が増加します。げっ歯類とヒトの異なるシナプスの複数のタイプの分析により、特定の脳領域のシナプスの数は加齢中に減少することが明らかになりましたが、シナプスの体積の増加はこの減少を補うことができ、シナプスは再構成。」

ADの重要な神経病理学的変化であるNFTは、皮質および辺縁系のニューロンにおける不溶性タンパク質の沈着です。電子顕微鏡下では、もつれたタンパク質は二本鎖らせん（PHF）です。 PHFは横方向に密結合しており、非常に不溶性です。二重らせんの主成分は、高度にリン酸化されたタウタンパク質です。タウタンパク質の相対分子量は50,000〜60,000で、微小管結合タンパク質です。このタンパク質をコードする遺伝子は、17番染色体の長腕に位置しています。タウタンパク質は、ニューロンの物質の輸送に関与するニューロンの軸索の微小管の安定性を維持する上で重要な役割を果たします。タウタンパク質のアミノ酸配列の重要な特徴は、微小管結合部位を形成するC末端3または4リピート配列です。タウタンパク質の過剰リン酸化後、微小管へのその結合機能が影響を受け、これはNFT、神経糸、および老人斑の形成に関与しています。タウタンパク質がどのようにリン酸化され、どのように横方向に強く結合して高度に不溶性になるかはまだ明らかではありません。プロテインキナーゼCとグルタミン酸作動性ニューロンの異常な活動は、タウの過剰リン酸化と関連している可能性があります。

NFTは、変性した神経細胞質で形成されたタウタンパク質の繊維状の蓄積です。もつれたニューロンの微小管の数は減少し、MAP-2やタウなどの微小管結合タンパク質の構成は細胞内でしばしば変化します。タウタンパク質は、おそらく脱リン酸化の減少または脂質の直接酸化およびホスホリラーゼ活性の変化による4-ヒドロキシノネナールなどの過酸化生成物の共有結合修飾のために、NFTで過剰リン酸化される。

シナプスの減少は、ADの特徴の1つです。細胞死の前にシナプスの減少が起こるかどうかは決定的ではありませんが、それは確かに神経変性と死に関連しています。シナプスでの興奮性中毒がシナプスの分解につながり、神経細胞の死を引き起こす可能性があるという証拠が増えています。脊髄樹状突起のシナプス後膜におけるグルタミン酸受容体の蓄積は著しく増加しており、正常な生理学的シナプス伝達における大量のCa2流入が示されています。老化に関連する生化学的変化（ニューロンのエネルギーおよび酸化レベルの増加など）および疾患に関連する生化学的変化（ADのアミロイドなど）により、シナプスが興奮毒性の影響を受けやすくなります。

3.中枢神経系の神経伝達物質

ADの病因を探求するために、AD患者の中枢神経系が詳細に研究されました。 Ach（アセチルコリン）は、脳および脊髄の特定のニューロンの神経伝達物質として機能します。前脳基底核ニューロンのコリン作動性ニューロン経路は、広範囲の皮質領域と海馬にリンクされており、これらのコリン作動性ニューロンは学習と記憶に密接に関連しています。 1990年代以降、AD脳における神経伝達物質の濃度、受容体の数、および神経伝達物質シンターゼがAD研究の焦点になっています。特に大脳皮質と海馬では、多くの重要な神経伝達物質または気質が広く失われていることが確立されています。一般に、ADの中核症状の記憶喪失は、アセチルコリンの喪失によって引き起こされると考えられています。これは、ADコリン機能の仮説です。によると：

1AD患者における広範なnbMコリン作動性ニューロンの変性と喪失。

2 ADが確認された数百人の患者では、脳内のアセチルコリンおよびそのシンターゼコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）のレベルが低く、一部の脳領域では、ChATが正常レベルの30％に低下することがあります。 ChATはコリン作動性ニューロンに位置し、コリン作動性ニューロンのマーカーと見なされますChAT活性が低下し、コリン作動性ニューロンが失われていることを示します。 ChATの減少はコリン作動性ニューロンの損失と高い相関があり、出生前の認知機能とAD患者の脳の病理学的変化にも関連していることが報告されています。

3スコポラミンとアトロピンはどちらもムスカリン性コリン作動性受容体拮抗薬であり、AD患者の記憶喪失と同様に、正常な若者の記憶と認知機能低下を引き起こす可能性があります。

4コリンエステラーゼ阻害剤フィゾスチグミンまたはムスカリン受容体アゴニストのアレコリンは、スコポラミンによって引き起こされる記憶喪失を回復させることができます。

5興奮性神経毒によるげっ歯類のnbMの損傷は、動物の低コリン作動性機能障害を引き起こし、学習および記憶障害として現れます。現在、伝達物質機能の欠如を補うために神経伝達を促進する薬物の使用は、パーキンソン病の治療において大きな進歩を遂げています。したがって、効果的な治療法を見つけるために、ADの神経伝達物質の欠陥を発見することが望ましい。

最初に発見されたのは、ADコリン作動性ニューロンシステムに特定の神経伝達物質の欠陥があることです。皮質および海馬のコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）の減少。 ChATは、前脳の核内のコリン作動性ニューロンのシナプス前containedに含まれています。前脳の核は、主にマイナート大脳基底核と中隔核で構成されています。これらの神経損傷はChATを低下させ、その結果、皮質と海馬でのAch合成が減少しました。 Achは近くの記憶と密接に関連しており、記憶障害はADの主な臨床症状です。興味深いことに、ADでは、コリン作動性ニューロンの損傷のみが認められ、大脳基底核および脊髄のコリン作動性ニューロンは影響を受けませんでした。ヒト大脳皮質のコリン作動性受容体は、主にM1受容体であり、約80％を占めています。 ADのM1受容体の数はほぼ正常であり、ADのM2受容体が減少し、コリン作動性ニューロンの損傷の程度に関連していることがいくつかの研究でわかっています。正常なM1受容体数は、ADのコリン作動性伝達物質の欠陥が代償機構によって調節される可能性があることを示唆しています。一部の人々は、受容体が正常であっても、細胞内のセカンドメッセンジャーがGタンパク質を活性化できない場合、情報を細胞に伝達できず、ニューロンを効果的に活性化できないため、受容体数の結果は信頼できない可能性があると考えています。

AD患者のコリン作動性伝達物質系は非常に有害であり、コリン輸送、Ach合成および放出が減少し、コリン作動性M受容体のGTPエフェクタータンパク質への結合が減少し、特にM受容体アゴニストは皮質神経を活性化する。細胞膜におけるGrP結合タンパク質の能力は低下します。ニューロンの膜脂質過酸化レベルの増加は、培養皮質ニューロンのベータアミロイド、Fe2、および脂質過酸化生成物4-ヒドロキシノネナールへの曝露がコリン作動性をもたらすため、コリン作動性シグナル伝達の障害を引き起こす可能性がありますM受容体のGTP結合タンパク質Gqllへの結合能力は損なわれています。

酸化ストレスはドーパミン機能障害を引き起こし、酸素フリーラジカルはパーキンソン病の病因に大きな役割を果たしますが、ドーパミンシグナル伝達の変化における酸化ストレスの役割は不明のままです。加齢に伴う損傷は、ドーパミン受容体のGTPエフェクタータンパク質への結合に存在します。 AD患者のほとんどは、黒質線条体系で明らかなドーパミン作動性ニューロンの損失がありませんでした。少数の研究により、AD患者の脳脊髄液中のドーパミンの代謝物が減少することがわかっています。

ノルエピネフリンと5-HTは、脳の主要なモノアミン作動性神経伝達物質です。ノルエピネフリンニューロンは主に青色の斑点にあり、5-HTニューロンは中核にあります。両方のニューロンは大脳皮質に広く投射されています。ノルエピネフリン受容体にはいくつかのサブタイプがあり、それぞれがGTP結合タンパク質に結合します。 5-HT受容体にはいくつかのサブタイプもあり、その一部はGTPに結合し、一部はリガンドイオンチャネルを構成します。 AD患者の脳におけるノルエピネフリンと再摂取の総量は減少し、合成ノルエピネフリンのTHは減少し、脳幹の青い斑点のニューロンは失われました。興味深いことに、青い斑点のあるニューロンの損失は前脳に投射するニューロンに限定されますが、小脳と脊髄に投射するニューロンは正常であり、ADに病理学的な変化はありません。青斑点ニューロンの損傷の程度とノルエピネフリンの減少の程度は、認知機能低下の程度とは関係ありませんが、ADの情緒的症状と関連しています。 AD患者の間質核のニューロンは枯渇し、皮質および脳脊髄液中の5-HTおよびその代謝産物の濃度は低下します。 5-HTの変化は、うつ病や攻撃的な行動など、ADの非認知精神病症状に関連している可能性があります。

グルタミン酸は、人間の脳の主要な興奮性神経伝達物質です。グルタミン酸はイオンチャネル型受容体を活性化し、Ca2とNaの流入を引き起こします。イオン性グルタミン酸受容体の過剰活性化は、脳卒中、AD、パーキンソン病、ハンチントン病の病因に重要な役割を果たします。年齢が上がると、おそらく関連ニューロンの劣化により、グルタミン酸イオンチャネル型受容体のレベルが低下します。神経細胞死、年齢関連、および疾患関連の脳の赤字におけるグルタミン酸作動性神経伝達の役割はよく理解されていません。人間の脳の主要な抑制性神経伝達物質はガンマアミノ酪酸（GABA）です。 ADなどの神経変性疾患では、グルタミン酸デカルボキシラーゼのレベルが低下し、GABA結合部位が減少します。さまざまな認知症におけるGABAシステムの作用メカニズムは、現在よく理解されていません。

血管病変

他の臓器と同様に、脳内の血管はアテローム性動脈硬化症になりやすく、血管は閉塞や破裂しやすく、脳卒中につながります。これは、血管性認知症（VD）の最も重要な病因です。脳血管疾患の最も一般的な結果は、ニューロンの損失と認知障害です。脳灌流の低下は、認知機能低下に重要な役割を果たします。老人性認知症の主な原因の中で、VDは2番目にランクされています。年齢が上がると、脳血流が減少しますが、酸素とグルコースの代謝率は低下します。脳の老化における微小血管構造の変化には、基底膜のカール厚化および血管壁の内膜などが含まれる。血管の変化の生化学的要因には、酸化低密度リポタンパク質（LDL）による内皮細胞の損傷および炎症反応が含まれる場合があります。内皮細胞の損傷は、グルコース輸送の機能に影響を及ぼし、マクロファージが血液脳関門を簡単に通過できるようにします。年齢が上がると、毛細血管壁の薄化や内皮細胞のミトコンドリア数の減少など、血液脳関門の機能が弱まり、内皮細胞の重要な輸送機能が損なわれます。 AD患者の脳のこの損傷はより深刻です。血管の破壊、特に脳の微小血管の破壊は、ニューロンの損傷と認知障害を引き起こす可能性があります。アポリポタンパク質E（アポE）多型は、ADおよび動脈硬化のリスク増加と関連しており、両方の疾患のリスクはε4対立遺伝子とε2対立遺伝子で上昇しています。その後、リスクが軽減されます。この関連は、血管病変の変化がADの神経変性プロセスにおいて重要な役割を果たすことを示唆しています。

5.アミロイド

ADの病理学的特徴加齢に伴うプラークは、神経炎症後の球状のもつれであり、これには、アストロサイトおよびミクログリアを伴う軸索および樹状突起の変性が含まれます。さらに、さまざまなプロテアーゼも含まれています。老人斑の中心はアミロイドベータ、39から43のアミノ酸を含むベータアミロイド前駆体タンパク質（APP）のフラグメントです。未熟な老人斑は多くの脳領域で見られ、未熟な老人斑にはアミロイドベータのみがあり、神経炎症反応はありません。 APPは、細胞内に尾部があり、残りはほとんど細胞外にある膜貫通タンパク質です。通常のAPP代謝では、細胞膜近くのα部位がα-セクレターゼによって切断され、制限部位がアミロイドベータフラグメントの中心に位置するため、正常な代謝経路はアミロイドベータを生成しません。可溶性APP（sAPP）と呼ばれる比較的長いAPPフラグメントのみが生成され、これは細胞栄養効果を持っています。さらに、2つの酵素切断部位、すなわちβ-セクレターゼおよびγ-セクレターゼ部位があります。 β部位はα部位の外側にあり、ガンマ部位はアルファ部位の内側の細胞膜にあります。これらの2つの部位は消化されて、39〜43アミノ酸のβ-アミロイドを形成しました。しかし、上記のメカニズムですべてのAD症例を説明することはまだ不可能であり、APP代謝からベータアミロイドへの変換には3つのメカニズムが考えられます。

①某些家族性AD由于APP基因突变致使APP蛋白结构改变;

②APP基因正常时，可能与多种因素有关，例如含β淀粉样蛋白的APP片段可见于溶酶中，故淀粉样蛋白可能经溶酶体中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出来;

③多种损伤的结果，多种实验性损伤如前脑底部去皮质神经元支配的损伤可使老鼠的APP合成增加。人类严重脑外伤可见弥漫性老年斑。神经元内氧化压力增加或能量代谢削弱会使APP水解过程改变，促进β淀粉样蛋白和纤维形成。AD患者脑中β淀粉样蛋白的积聚与神经元细胞的衰亡和认知功能损害的严重程度大致平行。

β淀粉样蛋白沉积对神经元有毒性作用，通过自由基、刺激细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生肿瘤坏死因子等毒性物质而使神经元死亡。细胞培养表明β淀粉样蛋白具有神经毒性，能使神经元易于受代谢、兴奋性物质和氧化剂破坏。β淀粉样蛋白形成纤维的倾向性与其神经毒性作用有关。防止纤维形成的物质，如刚果红色染料能阻断β淀粉样蛋白的毒性作用。β淀粉样蛋白引起的神经元损害包括胞膜中的脂质发生过氧化，结果产生一种有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能对某些膜蛋白进行共价修饰，而这些蛋白与保持胞膜及其能量代谢如Na -K 泵、Ca2 -ATP酶、葡萄糖转运体和谷氨酸转运体的动态平衡有关。神经元中β淀粉样蛋白引起的氧化压力不仅会导致细胞内Ca2 浓度增高、线粒体功能障碍和细胞凋亡(一种细胞死亡的形式，特征是细胞皱缩，细胞核浓缩，DNA片段形成)，还会导致细胞骨架发生变化。这些变化与NFT中所见到的类似。抗氧化剂如维生素E和谷胱甘肽能防止细胞凋亡和NFT。

某些神经营养因子(脑内产生的细胞信号蛋白)通过诱导抗氧化酶基因的表达来保护细胞不受β淀粉样蛋白的损害。除了参与神经退化过程，β淀粉样蛋白还会损害神经递质的信号通路。β淀粉样蛋白不仅会损害乙酰胆碱M型受体与三磷酸鸟嘌呤效应蛋白的结合，还会抑制乙酰胆碱的产生。β淀粉样蛋白可损害脑血管，并且造成脑实质中营养运输不足。AD患者的脑血管中有大量的β淀粉样蛋白沉积。β淀粉样蛋白还会损害内皮细胞的葡萄糖运输，使这些细胞的屏障作用下降。β淀粉样蛋白在内皮细胞中诱导氧化压力，造成细胞退化和死亡，同时也会促进脑内的炎症过程。

由于转基因技术的发展，目前能用转基因技术研究基因产物过量表达或基因突变的作用。现在已能通过动物模型展示某些类型AD的病理变化。通过转基因技术将家族性AD的APP变异基因植入老鼠，其人脑能产生β淀粉样蛋白沉积、神经炎性老年斑、突触减少、星形细胞和小胶质增生、神经元退化及神经元程序性坏死。

有学者用β淀粉样蛋白的抗体作ELISA检测，从AD患者的脑脊液中测出多种异型肽片段，包括27～43个氨基酸残基的片段，都以天冬氨酸为起始端。Nakamura等发现早发型AD(平均59岁)患者脑脊液中β淀粉样蛋白水平显著增高，而晚发型AD与正常对照组无显著差异，认为β淀粉样蛋白与早发型AD相关。Motter等以β淀粉样蛋白42为同定指标，检测37例AD的脑脊液，结果β淀粉样蛋白42含量显著低于对照组及其他神经系统疾病患者，但tau蛋白显著增高，淀粉样蛋白总量无显著差异。

有关β淀粉样蛋白的研究，近年来最突出的进展有两个，其一是已分离出β和γ分泌酶，为开发有可能抑制该酶和老年斑形成的药物提供了化学基础。这两种分泌酶的抑制剂正在开发研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制剂来阻止老年斑的形成。其二是用来对抗老年斑的β淀粉样蛋白“疫苗”已在动物实验获得成功，用β淀粉样蛋白“疫苗”接种APP转基因老鼠，可防止或减少老年斑的形成。目前，β淀粉样蛋白“疫苗”已进入临床实验阶段。非常遗憾的是接种β淀粉样蛋白“疫苗”的志愿者中有少数出现了“脑炎样反应”，实验不得不暂时停止，以便分析原因。可以相信，如果这两种新疗法获得成功，将使AD的预防和治疗效果大为改观。

6.脂质、核酸和自由基

某些痴呆患者特别是AD患者脑中不溶性蛋白质积聚增多，细胞骨架tau蛋白和β淀粉样蛋白是与此关系最为密切的两种物质。神经元细胞中脂质含量比较高，尤其是在有髓胶质细胞如少突胶质细胞中，所以大致有一半的脑净重量是由脂质构成。AD患者脑中的髓壳脂质减少，包括脑苷磷脂、磷酰胆碱、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐渐减少，而细胞内破坏性脂质增加。破坏性细胞膜脂质的积累表现为神经元中脂褐素颗粒增多。

AD患者脑中DNA和RNA的含量减少。虽然在Meynert基底神经核、大脑皮质的几个区域和有些脑神经核内的RNA水平下降，但在海马下脚区RNA水平升高。蛋白质的氧化水平通常用蛋白质碳酰基来测量。脑组织研究发现AD和帕金森病患者的易感脑区，特别是退化的神经元中蛋白质氧化水平升高，碳酰基显著升高。蛋白质糖残基增多称为糖化，蛋白质糖化会增加细胞的氧化压力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉样蛋白和tau蛋白就是两种过度糖化的蛋白质。

在神经退化性疾病中，线粒体DNA会出现进展性和广泛性的氧化。HD患者的纹状体和AD患者的海马和易感皮质区DNA的损害已得到证明，特别是8-羟基鸟嘌呤的水平升高。这种DNA损害可能是由带有羟氢氧自由基和过硝酸盐根的几个反应性氧分子造成。线粒体DNA损害的原因是大部分自由基在线粒体产生。细胞培养试验发现，线粒体DNA受损会导致线粒体中电子传输失败并减少ATP的生成，还会导致线粒体的钙屏蔽功能受损，增加神经元对兴奋性毒性物质和代谢性伤害的敏感性。

自由基是指原子核外层轨道带有不对称电子的分子。在生物体内，各种携氧分子是自由基的主要品种。细胞中氧自由基主要来源于线粒体，这是因为线粒体内的电子传递过程中可产生超氧阴离子自由基(O2-)。超氧化歧化酶(MnSODt和Cu-Zn-SOD)把O2-转化为过氧化氢(H2O)，H20然后在Fe2 和Cu2 的催化下，通过Fenton反应转变为O2-H。过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite，0N00-)来自氧化亚氮(NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它与钙调蛋白结合并激活NO合酶。虽然O2-H和ONOO-能对蛋白质和DNA造成直接损害，但它们破坏细胞的主要形式是攻击细胞膜上的脂肪酸，并发动脂质过氧化过程。

来源于线粒体的氧自由基在细胞的逐渐氧化损害起主要作用。脑供能和代谢损害可导致氧自由基的产生增多。限制热量摄入似乎可以减少线粒体氧自由基的产生。用限制热量的饮食饲养大鼠(热量减少30%～40%)，发现许多非神经性组织中细胞氧化压力降低(如蛋白质、脂质和DNA的氧化减少)。最近的研究发现，用限制热量饮食饲养的啮齿类动物脑中，氧化压力也减少。在有神经退化性疾病，除了氧自由基的损害，一些引起氧化压力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉样蛋白的不断产生和积聚是造成神经元氧化压力增高的关键因素。细胞培养证实，β淀粉样蛋白可引起神经元膜脂质过氧化，这些氧化压力会破坏神经元，导致神经元死亡。

7.线粒体与能量代谢

痴呆的神经元异常代谢增多，在神经退化性疾病所致痴呆中更为严重。在AD患者脑细胞中，几种能量代谢过程中酶的活性严重减少。其中与线粒体氧化代谢有关的3种酶是丙酮酸脱氢酶复合物、α-酮酸脱氢酶复合物和细胞色素C氧化物。这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害。另一导致神经元能量代谢下降的因素是神经元细胞膜上转运葡萄糖的蛋白质功能受损。对AD患者死后脑组织的研究表明葡萄糖转运体数量减少，对海马神经元和突触体的研究发现与AD病理过程有关的损害(β淀粉样蛋白和氧自由基)会削弱葡萄糖的转运。葡萄糖运输减弱和线粒体功能不良导致ATP损耗，致使神经元易受兴奋性毒性物质损害。

线粒体功能障碍与多种神经退化性疾病有关。在帕金森病中有明显的线粒体酶功能不良，包括复合物Ⅰ和α酮酸脱氢酶复合物活性下降。把培养中的细胞暴露于与帕金森病发病有关的伤害因素，如N-甲基4-苯基四氢吡啶(MPTP)和铁时会引起线粒体功能障碍。AD的易损脑区中细胞色素C氧化酶和α-酮酸脱氧酶的活动水平显著减少。有趣的是在AD患者中，也能见到非神经元细胞如血小板和纤维原细胞有线粒体损害。近年来的研究发现，某些AD病例的线粒体DNA有遗传性改变，这些改变是母体遗传，因为在受精过程中，没有线粒体从精子传递给卵子。把AD患者血小板中的线粒体引入培养中的神经瘤细胞时，氧化压力增高，这表明线粒体在改变AD脑神经元氧化压力方面起重要作用。把培养中的海马神经元或皮质突触体暴露于与AD发病有关的损害因素时(如β淀粉样蛋白和4-hydroxynoncnal)，会导致线粒体功能障碍。

8.神经元离子内稳态

神经元的兴奋性是与许多其他类型细胞不同的特征，兴奋性由复杂的神经递质传递和离子通道构成。神经元有电压依赖性的钠通道，还有多种类型的钙和钾通道，在不同的神经元和不同的细胞间隔之间有不尽相同离子通道。例如，胞体上为L型Ca2 通道，树突上为N型Ca2 通道，突触前膜为T型Ca2 通道。据研究，细胞内钙离子保持在10-8mol范围，短期内细胞内钙离子浓度较大改变(如缺血)或长时间小的改变(如老年痴呆)，慢性钙离子超载，都可以引起AD神经细胞变性和死亡。另外，神经元还有膜离子“泵”，它在神经元受刺激后恢复离子平衡的过程中起重要作用。实验研究发现，痴呆的神经元有许多电生理参数的改变，例如，引起动作电位的阈电位水平增高，海马神经元中后超级化电位增高，海马中突触传递的受损等。这些改变与相应的神经环路的功能降低有关，例如，听神经功能下降导致听觉受损，海马环路功能下降导致认知功能受损。

在神经系统中，Ca2 在调节神经元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不仅调节神经递质和神经营养因子对神经生长、突触生成的作用，它还调节神经系统细胞的生存。在成熟的神经系统，前突触Ca2 内流刺激神经递质释放，后突触Ca2 的内流与学习和记忆过程密切相关。老年人的血浆Ca2 、ATP酶活性下降和Ca2 结合蛋白水平降低，相反，AD患者的神经元中，钙依赖蛋白酶的活性增高。在衰老和神经退化性疾病中，削弱神经元中Ca2 动态平衡的因素可能有氧化压力和代谢损害。的确，动物试验和细胞培养研究发现，氧化(如Fe2 、β淀粉样蛋白)和代谢损害(如葡萄糖缺乏、线粒体毒素)可破坏神经元Ca2 的动态平衡。

9.神经内分泌

神经内分泌的变化对脑老化和神经退化性疾病有重要作用，类固醇激素、糖皮质激素和雌激素的分泌变化尤为重要。AD患者的下丘脑-垂体-肾上腺素轴的调节会发生改变，使血浆糖皮质激素水平增高。生理或心理应激会造成糖皮质激素水平增高，导致海马神经元对缺血和兴奋性伤害更为敏感，甚至会引起神经元的死亡。这些发现表明糖皮质激素对急性神经疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有负性的作用。雌激素对脑老化有保护作用。流行病学研究发现，绝经后妇女接受雌激素替代治疗可显著降低患AD的危险性。另外服用雌激素的妇女认知功能也更好。动物和细胞培养研究表明，17β-雌二醇能保护神经元免受缺血、缺氧或与AD有关因素的破坏。

10.神经营养因子

神经科学研究发现中枢存在神经营养因子。它是天然存在的物质，神经系统细胞会产生一些蛋白质，它们能促进细胞存活和生长，并能保护神经元避免伤害和死亡，这些蛋白质就是神经营养因子。神经营养因子主要有神经生长因子(NGF)、纤维原细胞生长因子(bFGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和类胰岛素生长因子(IGF)。神经营养因子在细胞培养中能保护神经元，在活体中能对抗与神经退化性疾病有关的一些损害。据报道AD病人含量减少，从而导致神经细胞死亡和功能障碍。例如，在细胞培养中bFGF能保护海马和皮质神经元不受代谢、氧化和兴奋性因素的损害。在动物卒中模型中，bFGF能减少脑坏死。BDNF能保护多巴胺神经元不受MPTP(PD动物模型)的毒性伤害，bFGF和sAPP能保护海马神经元不受β淀粉样蛋白的毒性伤害(AD动物模型)。神经营养因子的作用有两种机制，即增加细胞对氧化压力的耐受性和稳定细胞Ca2 的动态平衡。神经营养因子的这些作用似乎是通过诱导抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶和钙调蛋白表达的结果。

神经营养因子一个有趣的特性是它们表达随着神经环路活动的增加而增加。细胞培养和活体研究表明，这种活动依赖性的神经营养因子在促进神经元存活和神经元突的生成中起重要作用。在富于挑战的环境中喂养的老鼠，其海马和某些脑皮质区神经元的树突和突触数量增多。流行病学资料提示，积极脑力活动的人患AD的危险性下降，这表明大脑存在“用而不废”的情况。经常的脑力活动可促进神经营养因子的合成，进而促进神经元的生长和可塑性。

11.其他

(1)微量元素：早期研究发现铝及硅在NFT和SP含量较正常老人高，长期以来一些科学家致力于铝对本病的可能作用，流行病学研究有报道水中含大量铝的地区其居民患本病的危险性增高。一般认为高浓度铝及硅在脑中堆积是细胞死亡的结果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出肾透析病人发生痴呆的危险性高，脑铝水平及老年斑都较多。虽无明显NFTs，但确有tau蛋白加工异常和见于AD病人的磷酸化tau蛋白沉着。体外研究也表明铝可能促进tau蛋白磷酸化，导致淀粉样蛋白生成，看来铝在AD发病中的作用尚存有争议。

(2)慢病毒感染：已知与AD类似的一种脑病克-亚综合征(Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的，有人推测AD也可能如此。但迄今未能在AD脑组织中分离出病毒，也未发现与其他病毒性疾病类似的免疫反应。

(3)脑外伤：主要指伴有意识障碍的脑外伤，拳击家痴呆为脑外伤假说提供了佐证，有报道1059例AD中87例有脑外伤史，比值比OR为1.8(95%可信限，3～2.7)，我国1988～1990年对126例符合：ICD-10 AD病人对照研究，危险因素条件Logistic回归分析，脑外伤未能列入危险因素之中。

(4)免疫：人体的免疫系统可以保护机体免遭有害异物侵袭，如果产生针对自身重要细胞的抗体，错误地攻击自身组织，称为自身免疫反应。此现象也可发生于脑部，因此有人提出AD是一种免疫系统疾病。理由为AD家族病人中自身免疫性疾病如甲状腺炎的患病率高;老年斑核心发现有免疫球蛋白，AD患者脑中抗神经抗体滴度较高。

(5)兴奋性毒素：近年对神经细胞死亡机制有更多了解，据研究谷氨酸和天门冬氨酸是中枢兴奋性神经递质，具有重要生理功能。如大量释放可以造成组织损害，被称为兴奋性毒素(excitoxins)，它通过作用于氨基酸一个受体亚型N MDA(N-methyl-D-aspartate)，引起去极化，Cl-被动流入增多，大量阳离子和水进入细胞，导致神经元溶解及一系列生化改变，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神经细胞死亡。

总之，AD病因和发病机制十分复杂，目前尚未阐明。

調べる

確認する

診断

鑑別診断

估计有60多种疾病可出现类似痴呆的临床症相，其中有些是可治疗或可逆的，因此鉴别诊断具有重要意义。

1.正常老化与AD：两者关系存在争议;多数学者认为二者有别。AD是一个独立的疾病单元，有其病理生理基础，不是正常的老化加剧。

2.老年人良性健忘症(Benign Senescent Forgetfulness，BSF)：现名年龄相关记忆障碍(age-associated memory impairment，AAMI);指老年人有健忘症状而缺乏痴呆临床证据，是一种正常或生理性非进行性大脑衰老的表现。AD记忆障碍主要涉及铭记困难，即学习新知识困难和不能保存记忆。而AAMI的记忆减退主要为记忆再现过程障碍，不能自如地从记忆库中提取已保存的信息。如记不住人名、地点、电话号、邮政编码，但经提示能回忆起来。病人对此往往感到负担，或主动求医或设法弥补而采用记笔记、请人提醒等办法。AAMI与早期痴呆鉴别可能存在困难，因二者记忆减退存在某些重叠，需长期随访才能作出正确判断。

AAMI诊断标准：

(1)年龄至少50岁。

(2)主诉日常生活中逐渐出现的记忆减退(如记名字困难、将东西放错、忘记电话号)。

(3)记忆减退的心理测查证据，如公认的标准化测验操作分比年轻人平均值至少低一个标准差。

(4)总的智力功能无损。

(5)无痴呆证据。

(6)现在和过去无任何可引起认知障碍的内科疾病、神经病或精神病，包括亲精神药物或其他药物、或酒滥用。也无1h以上意识丧失的脑外伤史(引自Crook T，Bartus RT，Ferris SH等，1986)。

3.血管性痴呆(VD)：我国血管性痴呆较西方国家多见。应与AD相鉴别。

4.皮克病。

5.Creutzfelt-Jacob病。

6.帕金森病(PD)：是一种神经科常见病，长期随访约1/3患者发生痴呆。PD病人Mynert基底核也有病变，因此也有胆碱能功能低下，故PD可兼有皮质下及皮质痴呆特征。PD性痴呆是一种独立疾病还是合并AD尚有争议，鉴别诊断。

7.Lewy小体痴呆：据报道本病并非少见，因病理可有老年斑，但无NFTs，易误认为仅有老年斑的AD。该病是一种进行性痴呆，病程波动且较早出现幻觉等精神症状，可与AD区别。常伴有明显锥体外系症状，因而临床上很难与PD痴呆区别。该病特征性组织病理改变为大脑皮质和黑质有Lewy小体。对抗精神病药锥体外系副作用十分敏感，可能反映黑质纹状体多巴胺神经元缺损。

和AD病人一样，新皮质ChAT也有广泛脱失，尾核有多巴胺减少，PD也有类似改变。无痴呆的PD，Lewy小体主要在皮下区，皮质的ChAT呈中度减少。有痴呆的PD病人，Lewy小体在皮质，且皮质ChAT显著减少。

8.正常压力脑积水(normal pressure hydrocephalus，NPH)：又名隐性脑积水、低压脑积水。多数病因不明，部分病例有脑出血、脑外伤或脑膜炎和脑血管病史。病理改变脑基底池和蛛网膜下腔蛛网膜增厚粘连，阻碍脑脊液从脑室流向矢状窦，从而引起各种症状。多在60岁左右发病，男女均可罹患。临床主要表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。亚急性起病，病程呈波动性，常在数月内达高峰。检查脑室对称性扩大，尤以侧脑室前角明显。脑室分流术可缓解神经精神症状。

9.麻痹性痴呆：由梅毒螺旋体引起的一种慢性脑膜脑炎，呈逐渐发展和进行性病程。主要临床相为进行性痴呆和人格改变。常有神经系统症状，如阿罗瞳孔，血液康瓦反应和脑脊液胶样金试验往往呈阳性，新中国成立后这种病在我国已罕见。

10.抑郁性痴呆综合征：认知障碍病人可出现抑郁症状。Reding等(1985)报道转到痴呆门诊的病人，27%符合抑郁诊断标准。他认为抑郁和痴呆之间存在某种联系：

①认知障碍病人可出现抑郁反应;

②抑郁和痴呆均可因卒中或PD而产生;

③痴呆症状可酷似抑郁症状而误诊为情感性障碍;④抑郁可伴有“痴呆”综合征。

抑郁症初发于老年期并不少见。病人思维迟缓、对答缓慢、音调低沉、动作减少，可给人以“痴呆”的假象(也有称之为“抑郁型假性痴呆”)。所谓假性痴呆系指抑郁性痴呆，即认知障碍可逆。虽抑郁症起病较急并有明显的起病界限，病前智能和人格完好，临床症状以情绪抑郁为主，但仔细检查可发现尽管他们反应迟缓，但仍有内容切题的应答。对抗抑郁药疗效好，并无后遗人格或智能缺损。

与器质性痴呆不同。实际上抑郁病人表现的认知障碍并无真假可言。这种病人用抑郁性痴呆综合征(dementia syndrome of depression，DSD)这个名称似更确切。

DSD和AD的鉴别如下：

(1)与原发性痴呆相反，DSD起病和求医间隔时间较短。

(2)DSD既往多有情感障碍病史。

(3)DSD病人有抑郁心境和妄想者比AD多。

(4)AD病人行为衰退与认知障碍程度一致。

(5)DSD的睡眠障碍更重，常有早醒。

(6)DSD自知力保存，在鼓励或提示下记忆测验成绩常有改进。

(7)AD病人表现有特征性言语贫乏，可伴有错语症，DSD则否。

(8)结构性成像研究显示，DSD病人也可出现脑密度减低及和痴呆病人类似的脑室/脑比值增大。但此发现的预后意义尚不清楚。

(9)DSD的功能性成像研究，如PET显示不对称的额叶代谢低下，左侧较明显，用抗抑郁药治疗好转后可恢复正常。此额叶代谢低下与AD双颞叶代谢低下不同。

DSD的结局尚未确定，有报道44例DSD病人，经治疗后都恢复了病前认知水平，8年后随访，89%出现AD。

11.AD与脑血管病可同时存在，但一般本病不以卒中发作起病，早期可无偏瘫、视野受损和共济失调等体征;但晚期亦可能出现。如有证据表明本病与脑血管病同时存在，则应确定00.02阿尔采末病混合型的诊断。

12.功能性精神病：方雍生等(1990)报道160例符合DSM-Ⅲ-R诊断标准的AD病人早期症状，56%(90/160)病人以功能性精神障碍为主，缺乏明确痴呆症状，往往误诊为功能性精神病。其中躁狂状态38例(24%)，表现为情感高涨、激惹性增高、夸大妄想、暴食、性意向增强、爱管闲事。幻觉妄想状态35例(22%)，其中被害妄想19例，幻听10例，被窃妄想9例，夸大妄想3例，嫉妒妄想2例。抑郁状态17例(11%)，其中疑病8例，焦虑7例，言行迟缓5例，情绪低落4例，自责自罪3例。

1.记忆障碍：是AD早期突出症状或核心症状。早期主要累及短程记忆，记忆保存(3min内不能记住3个无关词)和学习新知识困难。不能完成新的任务，表现为忘性大，好忘事、丢三落四、严重时刚说的话或刚做过的事转眼就忘，刚放下碗筷又要求吃饭。记不住熟人姓名、电话号、反复说同样的话或问同样问题。交谈开始就忘了开头说了些什么，因此难以进行语言交流。东西常放错或丢失，购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或自备“备忘录”，即使如此也常出错。常忘了回电话，忘记赴重要约会，表现社会性退缩。家庭主妇忘记关水龙头或关煤气，造成安全隐患。可出现似曾相识和旧事如新症，如遇路人热情招呼。宛如亲人，而熟人熟地却感到陌生。疾病早期学习新知识、掌握新技能的能力减退，只能从事简单刻板工作。随着病程进展，远记忆也逐渐受累，记不住自己的生辰、家庭住址和生活经历，严重时连家里几口人，他们的姓名、年龄和职业都不能准确回答。在记忆长河中只剩下一鳞半爪的印迹。可出现错构和虚构症。

2.视空间和定向障碍：是AD早期症状之一，如常在熟悉环境或家中迷失方向，找不到厕所在那儿，走错自己的卧室，散步或外出迷途不知返而浪迹于街头。画图测验不能精确临摹简单立体图，韦氏成人智力量表检查视空间技能(如方块造型)分值最低。时间定向差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道现在是上午还是下午，因而可能深更半夜起床要上街购物。

3.言语障碍：病人言语障碍呈特定模式，其顺序先是语义学出现障碍，表现为找词困难，用词不当或张冠李戴。说话冗赘不得要领，可出现病理性赘述。也可出现阅读和书写困难，继之出现失命名能或命名性失语(能认识物体或能正确使用，但不能确切命名)。最初仅限于少数物品，以后扩展到普通常见物体命名。有报道早期AD病人波士顿命名测验(Boston Naming Test)出现的差错比MMSE多，提示命名困难可能较记忆减退早。神经病理学改变主要位于Wernicke区后部。经皮质的感觉性失语也很常见。言语障碍进一步发展为语法错误，错用词类，语句颠倒，最终音素也遭破坏而胡乱发音，不知所云，或缄默不语。

4.失认(感觉功能正常，但不能认识或鉴别物体)、失用(理解和运动功能正常，但不能执行运动)也颇常见前者如不能识别物体、地点和面容(面容失认，Prosopaghosia，不能认识面容)，不能认出镜中的自我。另有一种失用：观念性失用。表现为不能按指令执行正确完成系列动作，可以自发完成的动作，如穿衣，将里外、前后、左右顺序穿错。进食不会使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。

5.智力障碍：智力包括既往获得的知识、经验以及运用这些知识和经验，解决新问题，形成新概念的能力。智力活动与思维、记忆和注意力密切有关。记忆本身虽不属于智力，但严重记忆障碍往往伴有智能缺损。AD病人是一种全面性智力减退，包括理解、推理、判断、抽象概括和计算等认知功能。AD病人思维能力迟钝缓慢，不能进行抽象逻辑思维，不能区分事物的异同，不能进行分析归纳。表现思维缺乏逻辑性。说话常自相矛盾而不能觉察，例如“我同母亲住在一起”，“她多大了?”“80多岁”。“那您呢?”“我82岁”，“那不是你和你母亲年纪一般大?”“是的”。由于判断力减退，尽管窗外雪花纷飞，却坚持说“现在是盛夏”。有人对AD病人纵向观察发现，MMSE每年平均约下降3分，个别病人智力衰退速度可能不同。

6.人格改变：有额、颞叶受累的病人常表现明显的人格改变。可以是既往人格特点的发展，也可向另一极端偏离。如病人懒散、退缩、自我中心、敏感多疑、乖戾自私、不负责任、训斥他人或骂人、言语粗俗、行为不顾社会规范、不修边幅、不讲卫生、藏匿物品、捡烟头、拾破烂视若珍宝。可出现性脱抑制，不知羞耻，当众脱光衣服或公开手淫，与病前判若两人，令家人感到十分困扰。其中有些是继发于人格改变，有的则是认知缺陷所致。这些症状常在疾病中期出现。但人格改变并非必然，在精心看护下，病人可能很随和温顺，人格改变可能并不突出。

7.进食、睡眠和行为障碍：病人食欲常减退，约半数病人正常睡眠节律紊乱或颠倒。白天卧床，晚上到处活动，骚扰他人。EEG显示REM睡眠潜伏期长，慢波睡眠减少。病人的动作重复刻板、愚蠢笨拙，如反复关闭抽屉，无目的地把东西放进拿出，反复转动门锁，玩弄衣扣或回避交往，表现退缩、古怪、纠缠周围人，不让家人走开。

8.灾难反应(catastrophic reaction) 指由于主观意识到自己的智力缺损，却极力否认。进而在应激状况下产生继发性激越。例如为掩饰记忆力减退，病人用改变话题，开玩笑等方式转移对方注意力。一旦被人识破、揭穿或对病人生活模式干预，如强迫病人如厕、更衣，则不堪忍受而诱发“灾难反应”，即突然而强烈的言语或人身攻击发作，护理人员往往误认为病人忘恩负义与非难，使家人备感困惑和沮丧。此反应的终止和发作往往都很突然。

9.夕阳综合征(Sundowner syndrome或Sundowning) 见于过度镇静的老人。当感染外伤、环境改变或外界刺激减弱，如在光线暗淡的黄昏，人物景象不易辨认时发生。其特征为嗜睡、精神错乱，共济失调或意外摔倒。精神药物(如镇静安眠药)不能耐受。躯体病也可诱发夕阳综合征。此时痴呆与谵妄共存，导致认知功能急剧衰退。一旦躯体疾病好转，认知功能也渐趋平稳。

10.Klüver-Bucy综合征(KBS) 有报道发生率可高达70%，是一种与颞叶功能有关的行为异常，与动物切除双侧颞叶的KBS类似。例如视觉认识不能，不能识别亲人面貌或镜中的自我。用口探索物体(口探索症)，也可表现为强迫性咀嚼口香糖或抽烟，以及用手抚弄、触摸眼前物体和食欲过度、随便乱吃。

11.Capgras综合征：是一种特殊的妄想观念，不认识自己亲人而认为是骗子顶替冒充。约30%出现妄想，多为非系统的偷窃、被害、贫困和嫉妒内容。也可出现持续的系统妄想，认为居室不是自己的家，家人策划抛弃他，往往因此造成家庭和护理重重困难。可出现错认。把荧光屏的人像、照片和镜中人误认为真人并与之对话。约10%病人有听幻觉，病人听见说话声或与“人”对话。13%有幻视，多出现在傍晚，常为小人如儿童、矮子。有时这些小人来自电视荧屏。应警惕幻觉可能为重叠于痴呆的亚急性谵妄症状。情感淡漠是早期常见症状，约40%～50%病人可出现历时短暂的抑郁心境，经劝导或改善环境常可获得缓解。严重而持续的抑郁不多见。也可出现欣快、焦虑和激惹。神经系统可能伴有肌张力增高、震颤等锥体外系症状，也可出现伸趾、强握、吸吮等原始反射。晚期可见癫痫样发作。

12.AD各期临床的表现：

AD的临床诊断可根据以下几点：①老年期或老年前期发生的进行性认知障碍。②以记忆尤其是近记忆障碍、学习新知识能力下降为首发症状，继而出现智力减退、定向障碍和人格改变。③体检和神经系统检查未能发现肿瘤、外伤和脑血管病的证据。④血液、脑脊髓液、EEG及脑影像学检查不能揭示特殊病因。⑤无物质依赖或其他精神病史。

中老年人有人格改变者应慎重考虑痴呆的可能。如病人主诉遗忘及智力活动减退者应引起注意，对隐瞒认知缺陷而回避、否认和辩解者也应高度警惕。

附：CCMD-2-R诊断标准。

1.阿尔采末病(Alzheimer病)(290;F00)

(1)符合脑器质性精神障碍的标准。

(2)起病缓慢，以逐渐加重的痴呆为主要临床症状，病情发展虽可暂时停顿，但不可逆。

(3)需排除以下疾病：

①脑血管病等其他脑器质病变所致的痴呆。

②抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆。

2.阿尔采末病，老年前期型(290.1;F00.0)

①符合阿尔采末病的诊断标准。

②起病年龄在65岁以下。

③病情恶化较快，可较早出现失语、失写、失读和失用等症状。

阿尔采末病(Alzheimer病)，老年型(290.0.290.2;F00.1)：

①符合阿尔采末病的诊断标准。

②起病年龄已满或超过65岁。

③病情缓慢加重，早期以记忆障碍为主要表现。

3.阿尔采末病(Alzheimer病)，非典型或混合型(290.8;F00.2) 符合阿尔采末病的诊断标准，但临床症状不典型，或同时合并脑血管病。

4.阿尔采末病(Alzheimer病)，其他型(290.8;F00.9) 符合阿尔采末病的诊断标准，但不完全符合上述3型的诊断标准。

このサイトの資料は、一般的な情報提供を目的としたものであり、医学的アドバイス、推定診断、または推奨治療法を構成するものではありません。

盗難または心気症

はじめに

病原体

調べる

診断

関連情報