薬剤性肝疾患

薬物性肝疾患の紹介 薬物誘発性肝疾患（薬物誘発性肝疾患）は薬物肝と呼ばれ、薬物または/およびその代謝産物によって引き起こされる肝障害を指します。 これは、肝臓病の既往歴のない健康な人、または重篤な病気にかかった人に発生する可能性があります。 現在、少なくとも600種類の薬物が肝臓薬を引き起こす可能性があり、その性能は、肝細胞壊死、胆汁うっ滞、細胞内マイクロ脂質沈着または慢性肝炎、肝硬変などとして現れることがある人間のさまざまな肝疾患と同じです。 基礎知識 病気の割合：発生率は約0.005％-0.008％で、ほとんどが抗結核薬の長期使用に関連しています 感受性のある人：特別な人はいません 感染モード：非感染性 合併症：腹部膨満、黄und、腹水、肝硬変、肝性脳症

薬物性肝疾患の原因

（1）病気の原因

クロルプロマジン、ジアゼパムなどの中枢神経系に作用する薬物、スルホンアミド、イソニアジド、リファンピシン、p-アミノサリチル酸などの化学療法薬など、さまざまな程度の肝障害を引き起こす可能性のある薬物が何百もありますなど、テトラサイクリン、エリスロマイシンなどの抗生物質、インドメタシン、フェニルブタゾン、アセトアミノフェン、サリチル酸などの解熱鎮痛薬、メトトレキサート、6-メルカプトプリンなどの抗がん剤5-フルオロウラシルはより一般的です;テストステロン、エストロゲン、一部のプロゲステロン避妊薬、経口血糖降下薬トルブタミド、抗甲状腺薬、黄色薬、キサンチウムなどの特定の漢方薬など薬物誘発性の肝臓障害を引き起こす可能性があります。

（2）病因

薬物は肝臓で代謝され、一連の薬物代謝酵素（シトクロムP-450、モノオキシゲナーゼ、シトクロムCレダクターゼなどを含む薬物酵素と呼ばれます）および肝臓細胞の平滑小胞体上のミクロソームのサイトゾル。コエンザイムII（還元NADPH）。酸化または還元または加水分解されて、対応する中間代謝物を形成し（フェーズI反応）、グルクロン酸または他のアミノ酸と結合します（フェーズII反応、すなわち薬物の生体内変化）身体から排泄される水溶性の最終製品を形成します。 最終代謝産物中の分子量が200を超える胆道系は腸から排出され、残りは腎臓から分泌されます。

薬物誘発性肝障害のメカニズムは次のとおりです：1薬物に対する直接的な毒性効果と予測される肝臓へのその中間代謝物; 2薬物または薬物特異的反応に対する体のアレルギー反応（特異的同期性）代謝産物に対するアレルギー反応。 薬物や代謝物、または肝臓の高分子に共有結合する薬物や代謝物に対する体の免疫反応です。 このタイプの薬は予測不可能です。

薬物肝臓の病因は、細胞膜上のK +、Na + -ATPaseを阻害し、肝細胞の取り込みプロセスを妨害し、肝細胞膜の物理的特性（粘度）および化学的特性（コレステロール/リン脂質化）を変えることにより細胞骨格機能を破壊します。胆汁中の不溶性複合体の形成は、直接肝臓障害を引き起こし、細胞成分を選択的に破壊し、重要な分子に共有結合し、特定の代謝経路または構造プロセスを妨害し、間接的に肝臓障害を引き起こす可能性があります。

薬物性肝疾患の予防

1.薬の適応症を習得する：臨床医は、使用する薬物の性能と肝臓毒性に精通し、肝臓に毒性のある薬物を使用しないか、使用しないようにします。適応症が不明な場合、薬物乱用および薬物の長期使用は禁忌です。

2.患者の薬歴を理解する：薬を服用する前に、特に肝臓病、食事、産業化学毒への暴露、腎臓病、アレルギー歴を患者の病歴を詳細に確認します。薬物誘発性肝疾患の病歴がある患者には、同じまたは類似の化学構造を与えないでください。薬。

3.薬を服用する前に、患者の個々の状態にも注意を払う必要があります。一般的な状態、年齢、性別、生理学的および病理学的状態、栄養状態、薬物耐性、精神およびその他の要因、例えば肝疾患および腎疾患、新生児、妊娠中の患者などについては、使用と投与量の選択を慎重に検討する必要があります。

4.肝臓への併存疾患の影響を考慮してください：肝臓病の患者は、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫などの病原性因子に感染していることが多く、これらの因子とその代謝産物は肝臓の負担を悪化させる可能性があります。感染はしばしば細胞性免疫を伴い、多数のリンホカインが肝細胞壊死を引き起こす可能性があります、例えば、中枢神経系、心血管、消化器、内分泌および尿系疾患と組み合わせると、投薬の複雑さも増します。

5.薬を使用するときは、次の状況を避けてください：空腹時または飢star状態での薬の服用の回避、栄養不足の薬の回避、肝毒性のある薬の使用の回避、投薬中の大量飲酒の回避、または飲酒後の薬の摂取;肝機能の変化を綿密に監視します;使用する薬物はフェノバルビタールまたはクロルプロマジンとともに長期間避けるべきです;麻酔薬、睡眠薬、鎮痛薬、スルホンアミドは長時間服用しないでください。

6.投薬プロセスの監視：投薬中の監視を強化し、さまざまな毒性反応と有害反応の監視に注意を払い、特に新薬の試用期間中に定期的に血液、尿、ビリルビン、トランスアミナーゼ、ALPなどを検出します。

7.過去には、薬物アレルギーまたはアレルギーの病歴のある患者の化学合成のための新薬がありました。中毒の症例が報告されていなくても、アレルギー性肝障害のリスクがありました。アレルギー性肝障害は、同じまたは異なるタンパク質を含む生物学的製剤で発生する可能性があります。大量に服用したり、長時間服用したりすると、アレルギーを発症する可能性が高くなります。満潮時の細菌感染者や腫瘍の切除直後は、薬物アレルギー反応を起こしやすくなります。

8.副作用を防ぐために薬物相互作用を使用または回避する：コルチコステロイドを使用して、ほとんどの薬物誘発性肝障害を予防または緩和できます。ビフェニルジエステルおよび抗腫瘍薬は、薬物誘発性肝障害を防止できます; p-アミノサリチル酸イソニアジドのアセチル化をブロックし、肝臓の損傷を減らすことができます;システインはグルタチオンリザーブを回復し、アセトアミノフェンの毒性を減らすことができます;肝臓でのバルビタールの分解のために、いくつかの薬バルビツール酸塩と併用すると、肝障害が悪化する可能性があります。回避する必要があります。モルヒネ、バルビツール酸塩、メチオニン、アンモニア、麻酔薬、強い利尿薬などの肝機能が異常な人は、肝性脳症を誘発しやすいです。禁止する必要があります;テトラサイクリンとコルチコステロイドの長期使用、脂肪肝を引き起こしやすい。

9.薬物の停止：肝障害が発生したら、直ちに薬物を停止します。

10.肝疾患患者の投薬に関する注意事項肝機能が損なわれると、薬物の半減期が長くなり、体内に薬物が蓄積して毒性が増加する可能性があります。したがって、投与計画を調整して、投与量を減らすか、投与間隔を延長する必要があります。また、副作用の多い薬物には注意が必要です。たとえば、肝機能障害のある患者でのクロラムフェニコールの使用、再生不良性貧血の発生率の増加、心不全を伴う肝疾患の患者、ジギタリス治療を使用する場合の急速な上室性不整脈、中毒の蓄積を避けるために、主に腎臓から排泄されるジゴキシンを使用し、主に肝臓から排泄されるジゴキシゲニンを使用しないでください。肝疾患患者が結核に感染している場合は、エタンブトール、シクロセリン、カプレオマイシンなどの使用を検討してください肝障害にほとんど影響しない抗結核薬、およびイソニアジド、リファンピシン、ピラジナミド、およびより明白な肝毒性を持つ他の薬の使用を避けるようにしてください。

肝性脳症およびその前患者は、危険な中枢神経系の抑制を起こしやすいジアゼパム、モルヒネ、バルビツール酸塩などの鎮静剤および麻酔薬に非常に敏感です。主な理由は薬物解毒効果ではなく、薬物効果が強化されていることです。肝疾患、薬物、内因性、外因性の中枢神経伝達物質または偽神経伝達物質の重症度を伴うGABA受容体など、中枢神経受容体の感度の増加によるものであり、加えて、血液を増やすことができます輸血、血漿輸血、タンパク質送達、その他の窒素含有薬物（メチオニンなど）、または代謝の代謝を低下させる薬物（モノアミンオキシダーゼ阻害剤など）などのアンモニア濃度の治療方法も、肝機能の深刻な影響を受ける肝性脳症を引き起こす可能性があります。アセタゾラミド、チアジド系利尿薬の患者への損傷は、尿中のH +の排泄を減らし、NH4の排泄を減らすことができます：体内のアンモニアの蓄積を増やし、肝性脳症を誘発し、利尿中の血中カリウムを減らします肝性脳症。

クマリンなどの経口抗凝固剤の使用による肝機能障害の場合、凝固機能の阻害はより明白であり、離脱後の回復も遅れています。これは、トロンビンやその他の凝固因子を合成するためにビタミンを使用する肝臓の能力による可能性があります一方で、遊離薬物の種類の増加と作用の増加にも関係している可能性があります。

肝硬変門脈圧亢進症が門脈吻合に使用される場合、経口投与後に薬物が肝臓によってバイパスされ、生物学的利用能が増加し、プロプラノロール、ベラパミルなどの効果が強化されますが、一部の薬物は肝代謝を受ける必要があります。例えば、プレドニゾンは、治療効果を得るために、肝臓で11β-ヒドロキシデヒドロゲナーゼによってプレドニゾロンに変換される必要があります。プレドニゾンの経口投与後の血漿中のプレドニゾロンのレベルは、通常よりも有意に低かった。肝疾患の臨床的回復において、プレドニゾンを服用した後、血中のプレドニゾロンのレベルは有意に増加した。プレドニゾン、さらに、免疫抑制薬のアザチオプリン、抗腫瘍薬のシクロホスファミドなどは、肝臓で有効化する必要があります。肝疾患の患者は、用途に注意を払う必要があります。要するに、肝疾患の患者は薬の使用に注意する必要があり、薬はほとんど使用されません適切な、用量は大きすぎてはいけません、肝臓の負担とさまざまな副作用を増加させないように、同時にさまざまな薬と組み合わせることができません。

一般的な薬物の場合、肝機能障害によって引き起こされる薬物の血漿濃度は、しばしば2〜3倍を超えません。受容体感度の変化がない場合、この血中薬物濃度の変化の臨床的意義は普通の人には個人差があるかもしれないので、それほど重要ではありませんが、一部の薬は肝機能障害の際に有害反応を起こす可能性があり、注意する必要があります。

薬物誘発性肝疾患の合併症 合併症、腹部膨満、黄und、腹水、肝硬変、肝性脳症

胆汁うっ滞性炎症性疾患の患者は、発熱、悪寒、疲労、吐き気、腹部膨満に続き、黄undとかゆみが続きます。重度の疾患のある患者には、腹水、凝固障害、出血、肝硬変、肝性脳症があります。

薬物誘発性肝疾患の 症状 一般的な 症状肝病変びまん性吐き気上腹部不快感肝うっ血食欲不振皮膚のかゆみ鼻Hair熱肝静脈疾患肝胆汁うっ滞

症状と徴候

薬の投与歴があり、一般的に、食欲不振、上腹部不快感、吐き気および他の胃腸症状、黄heの有無にかかわらず、肝炎のような臨床症状、胃内胆汁うっ滞型の患者、胃腸症状、すべてに黄und、かゆみ、濃い黄色の尿、明るい色の肥料またはテラコッタ色、薬物に起因するアレルギー反応に起因する肝臓の損傷、黄undが投与後2〜4週間に出現しましたが、1〜3日後にも発生する可能性があります黄medicationに加えて、患者は発熱、発疹、関節痛、筋肉痛などを伴うことがあり、肝臓が腫れて柔らかくなり、脾臓が腫れることがあります。

薬物誘発性肝疾患の検査

検査室検査

（1）さまざまなウイルス性肝炎の血清マーカーは陰性です。

（2）血清ビリルビン、トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、総胆汁酸、血清コレステロールなどをさまざまな程度まで増加させることができ、血漿アルブミンを減少させることができ、プロトロンビン時間を延長し、活性が低下し、血中アンモニア血糖値の増加、減少など、白血球の総数の増加（約21％）、正常または減少。

（3）アレルギー反応のある患者は、末梢血の好酸球増加が増加しており（6％の3％以上）、薬物誘発性リンパ球形質転換試験の陽性率は50％以上に達する可能性があります。

画像検査

1. Bモード超音波：条件に応じて選択されるかどうかにかかわらず、脂肪肝、肝硬変、肝腫瘍、および肝血管疾患の診断に役立ちます。

2. CT検査：適応症とその意義はB超音波に類似しています。

3.肝生検：肝臓の損傷の病理学的な種類は特定できますが、薬物によるものかどうかを特定することはできません。

薬物誘発性肝疾患の診断と同定

診断

薬物誘発性肝疾患の診断は、薬歴、臨床症状、血液、肝機能検査、肝生検、および禁断症状の影響に基づいて行うことができます。

1.肝臓の損傷は、投与後1〜4週間以内に現れますが、薬を服用してから数か月後に現れることもあります。

2.初期症状には、発熱、発疹、かゆみなどがあります。

3.末梢血好酸球> 0.6。

4.肝内胆汁うっ滞または肝実質細胞損傷の病理学的および臨床症状。

5.マクロファージまたはリンパ芽球の形質転換試験で陽性。

6.さまざまなウイルス性肝炎の血清学的マーカーは陰性です。

7.同じ薬剤を誤って投与した後、肝臓の損傷が再び発生します。

上記の記事1に加えて、2〜7のいずれか2つは、薬物誘発性肝疾患と見なすことができます。

鑑別診断

この疾患は、急性ウイルス性肝炎および薬物誘発性肝障害と区別する必要があります。

急性ウイルス性肝炎

虚血性肝炎およびウイルス性肝炎の特定の根拠は次のとおりです。

（1）さまざまな肝炎ウイルスの血清マーカーはすべて陰性ですが、肝炎ウイルスキャリアの虚血性肝炎の鑑別診断にはある程度の困難があります。

（2）虚血性肝炎における血清酵素の動的な変化、およびウイルス性肝炎に起因するALTおよびASTの異常は、短期間で急速に減少することはありません。

（3）血清LDHは虚血性肝炎で有意に上昇しますが、ウイルス性肝炎はわずかに上昇するか、上昇しません。

2.薬物誘発性肝障害虚血性肝炎および薬物誘発性肝障害の特定は、主に、血清酵素の動的な変化に基づいており、他の特定の指標を欠いています。識別、ALT / LDH比の計算により、後者のALT / LDH比はしばしば11.25を超えます。

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