ヘモクロマトーシス

ヘモクロマトーシスの紹介 遺伝性ヘモクロマトーシス（HHC、HH）としても知られるヘモクロマトーシス（HC）は、常染色体劣性疾患である一般的な慢性鉄過剰症です;腸の鉄吸収の不適切な増加により、過剰な鉄は、肝臓、心臓、膵臓などの実質的な細胞に蓄積され、変性およびびまん性線維症、代謝および機能不全組織につながります。 主な臨床的特徴は、皮膚の色素沈着、肝硬変、および続発性糖尿病です。 基礎知識 病気の割合：0.002％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：肝硬変、不整脈、腹膜炎、糖尿病

ヘモクロマトーシスの原因

（1）病気の原因

トルーソーが1865年にヘモクロマトーシスの症例を最初に報告して以来、この疾患は過度の飲酒または摂食などの外的要因によって引き起こされたと考えられていました。染色体上の短腕型HLAクラス複合体は密接に関連しており、主にHLA-A3-B14、HLA-A3-B7であり、これは通常よりもかなり頻繁に発生します。1989年、HLA-A2およびA11が2番目の共通対立遺伝子であることが判明しました。 HLA-A1-B3およびHLA-A3-B15異常遺伝子も報告されており、これらは家族調査およびHLAタイプ調査により常染色体劣性遺伝性疾患であることが証明されています。

Hg（ヘモクロマトーシス）対立遺伝子とHLAのHLA-H部位抗原は同じファミリーで伝達され、ホモ接合またはヘテロ接合を形成し、異常なhのハプロタイプ（Hh）はヘテロ接合です。異常なハプロタイプ、2つの正常なハプロタイプ（HH）は正常であり、メンデルの常染色体劣性遺伝モデルによって継承されます。

近年、すべてのヒト染色体パターンが明らかにされたため、多くの学者が染色体6の短腕上の小さなサテライトDNAマーカーの配列を決定し、サザンブロット、家族分析などを行い、ヘモクロマトーシス遺伝子がD6S105に非常に近いことを発見しました（Jazwinska et al。、1993）。 D6S105はHLA-A（Centi Morgan、PCT）から約2cm離れており、ヘモクロマトーシスと高い相関関係があります。1996年、Feder et al。は遺伝子配列決定により、結晶タンパク質分析により病気がHPE遺伝子変異によるものであることを確認しました。 845個のヌクレオシドG→Aが282番目のアミノ酸位置でシスチン→チロシンを形成845A（またはC282Y、Cはシスチンを表し、Yはチロシンを表します）;もう1つの一般的な変異は187番目の核ですグリコシドC→G→アスパラギン酸187Gの63番目の部分のアミノ酸ヒスチジン; H63D（Hはヒスチジン、Dはアスパラギン酸を表します）、3番目のHFE遺伝子変異は193T（S65C）65番目ですセリンS→シスチンCなど、HFE突然変異遺伝子のレポートには他にもいくつかのタイプがあります。

C282Yがこの疾患の主要な遺伝子変異型であることが世界で証明されており、発端者は約80％から90％のホモ接合体（英国では約90％、北米では83％）、非C282Y遺伝子変異では21％です。 〜43％がH63DC282Y / H63D化合物であり、7％を占め、Muraおよびその他の711症例では、C282Yが86.8％を占め、H63Dが75％を占め、S65Cは7.8％を占め、後者はほとんどが軽い患者です。

（2）病因

ヘモクロマトーシスの病因は主に、第6染色体対の遺伝的異常であり、小腸粘膜での鉄吸収が増加するため、体内の鉄含有量が増加します。これは通常の5〜10倍以上です。 トレーサー核種は、ヘモクロマトーシス患者の経口鉄吸収率が20％から45％（通常1.5％から4.4％）に達することを示しています。 体内の過剰な鉄沈着によって引き起こされる肝沈着と肝硬変のメカニズムについては、3つの理論があります。1.ヘモシデリンは、リソソームの酸性環境で鉄を放出し、リソソーム膜を不安定にします。細胞質に入り、損傷を引き起こす; 2過剰な遊離鉄は、オルガネラの脂質の脂質過酸化、ミトコンドリアおよび細胞膜のさらなる破壊を引き起こし、細胞死を引き起こす; 3肝臓の過剰な鉄は、コラーゲン線維の合成を直接刺激し、肝線維症および肝硬変。

ヘモクロマトーシスの予防

特定の方法はありません。アルコールを避け、高鉄の食物を食べる必要があります。さらに、一次疾患、二次糖尿病、心不全、肝硬変、性欲減退などを積極的に治療する必要があります。

ヘモクロマトーシスの合併症 合併症肝硬変不整脈腹膜炎糖尿病

1.食道静脈瘤による後期消化管出血、肝細胞癌の発生率は29％、この悪性合併症は肝硬変の場合にのみ発生し、他の種類の肝硬変と比較して、病気が発生します多くの肝臓がん患者がいますが、この肝臓がんは多くの場合、単一の大きな塊ではなく多中心結節であり、大量のα-フェトプロテインが血液中に放出されることはありません。肝臓がん、結果は陰性かもしれません。

2.心合併症は、心不全および/または不整脈の数日以内に突然発生する可能性があるため、心臓への関与の証拠がある患者は緊急事態として治療すべきであり、アルコール依存症は心疾患のリスクを高めます。

3.急性および重度の腹痛が発生した場合、鼓腸とショックはしばしば細菌性腹膜炎によって複雑になります。細菌性腹膜炎はこの病気の深刻な致命的な合併症です。

4.肝臓がんに加えて、病気は他の腫瘍によって複雑化する可能性があり、2番目の腫瘍はほとんどが高齢の高齢患者で、その他の腫瘍には膀胱がん、回腸がん、結腸がん、前立腺がんなどがあります。腫瘍が現れます。

5.糖尿病、関節疾患はこの病気の最も一般的な合併症でもあり、病気の経過に現れ、早期治療を積極的に行う必要があります。

ヘモクロマトーシス症状一般的な 症状腹痛、脱力感、肝腫大、腹膜炎、消化不良、肝com睡、精巣萎縮、肝機能障害、体重減少、乾燥肌

臨床症状

ヘモクロマトーシスの患者は、体内に貯蔵されている鉄の量が25〜50 gに達すると臨床症状を発症します。 症状が現れる平均年齢は50歳ですが、ヘモクロマトーシスによる初期の臨床症状は見過ごされることが多く、診断を確定するのに通常4〜5年かかります。 この病気は男性でより多くみられ、男性と女性の比率は8：1です。

ヘモクロマトーシスの主な症状は、皮膚の色素沈着、糖尿病、肝硬変、性腺機能低下症です。 現代の診断方法の改善により、典型的な症状のない、または症状さえあるホモ接合体が見つかりませんでした。 最近、163人の患者の分析により、83％が衰弱と嗜眠を、58％が腹痛を、43％が関節痛を、38％が性欲と加齢の喪失を、15％が心不全の症状を示したことが示されました。 69％が肝硬変、83％が肝腫大、13％が脾腫、20％が脱毛、8％が男性の乳腺発育、75％が皮膚色素沈着、55％が臨床糖尿病でした。

まず、肝臓

肝腫大は肝硬変に先行し、その腫脹の程度は鉄沈着の程度に関連しています。ヘモクロマトーシスと非肝硬変の患者の69％は肝腫大であり、肝硬変の90％は肝腫大であり、鉄沈着自体が肝疾患の原因であることを示唆しています。主な役割。 肝硬変の形成後、肝機能障害と門脈圧亢進が頻繁に発生します。肝機能検査では、血清アルブミンが減少し、プロトロンビン時間が延長され、トランスアミナーゼがわずかに増加し、肝硬変の他の非特異的な症状が性欲と停滞を減少させる場合があります。 、無月経、男性の乳房の発達。

肝硬変および肝線維症を引き起こす肝内鉄沈着の閾値は、肝硬変に基づいて肝臓がんになりやすい22 mg / g乾燥重量であり、肝硬変の発生率は、主に原発性の正常な人の200倍です。肝細胞がんのほとんどは、肝内胆管から発生する可能性があり、肝外がんの発生率は高くありません。

右上腹部痛のほとんどは慢性ですが、時には急性であり、急性腹痛は非常に激しく、時には痛みを伴うショックを引き起こす可能性があります。

第二に、糖尿病

ヘモクロマトーシスの患者では、71％が優性糖尿病で、その60％がインスリン依存性であり、31％がインスリン非依存性でした;非肝硬変患者の20％は臨床的糖尿病で、その60％はインスリン非依存性でした。 非優性糖尿病を伴うヘモクロマトーシスの他の患者では、31％が耐糖能障害を有していました。長期生存の治療を受けたヘモクロマトーシスの患者では、網膜症、神経障害、腎臓病、末梢血管疾患などの合併症は他の糖尿病と同様です。

第三に、皮膚の色素沈着

ほぼすべての患者は、特に暴露領域で皮膚色素沈着を起こしますが、進行が妨げられるため、患者とその親relativeはしばしば注意を払っていません。

第四に、心

患者の3分の1が不整脈を患っており、患者の15％が心不全を起こしている可能性があり、ECGは低電圧、T波の変化、早発性拍動、心房細動、心室細動、束枝ブロック、心エコー検査では心臓全体の拡大を示しました。

5、関節病変

発生率は43％から57％で、そのうち関節痛の症状があるのは55％のみで、関節病変が見られ、一部の関節には痛みがなく、身体検査は正常であり、X線には嚢胞性変化や関節縁硬化変化などの病変があることがわかります2番目と3番目の中手指節関節でより一般的な膝と股関節も影響を受ける可能性があります。 関節病変の発生率は、肝硬変とは関係がなく、最初または唯一の症状である可能性があります。

6.内分泌腺の異常

男性患者は性的欲求とインポテンスを失い、二次性的変化を伴うことがあり、これらの変化はしばしば肝障害に関連しますが、肝硬変の前により頻繁に、女性の無月経は肝硬変とは関係がなく、男性の乳房の発生率は低いです他の原因による肝硬変患者、および肝硬変の有無にかかわらず、ほとんどの性腺機能低下症患者のゴナドトロピン分泌、プロゲステロン、卵胞刺激ホルモン、およびゴナドトロピン放出ホルモン反応は低くなっています。低い。

一般的に、下垂体副腎および下垂体甲状腺機能は正常です。

ヘモクロマトーシスチェック

検査室検査

1.末梢血：重度の肝硬変と組み合わされたより正常な後期段階は、貧血、白血球、血小板減少症を引き起こす可能性があります。

2.血清鉄（SI）：正常なヒトの朝の空腹時血清鉄60〜180μg/ dL（11〜30μmol/ L）、およびHHC 180〜300μg/ d（32〜54μmol/ L）、血清鉄レベルの上昇アルコール性肝疾患の患者でも見られるように、血清鉄はトランスフェリン飽和なしのHHCのスクリーニングには信頼できませんが、blood血療法の効果を検出するために使用できます。

3.セリチン：血清フェリチンは、正常な男性では20-200μg/ L（ng / ml）、正常な女性では15-150μg/ L（ng / ml）、男性では300-3000μg：HHC患者です。 / L、女性のHHC患者は250〜3000μg / L、血清フェリチンの上昇は炎症性感染症、悪性腫瘍、甲状腺機能亢進症、慢性肝疾患でも見られ、血清ルテインレベルは1μg/ L増加し、体内の鉄貯蔵量は約65mg増加します。

4.トランスフェリン飽和トランスフェリン飽和（不飽和鉄fer性、トランスフェリン飽和）=血清鉄/血清総鉄結合能×100％、鉄増加の敏感な特異的指標、早期生化学的異常が見られ、正常な人は20％から35％、HHCは55％から100％に達します。この増加は、さまざまな壊死性炎症性肝疾患（慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪肝）でも見られます。一部の腫瘍など

血清フェリチンとトランスフェリン飽和アッセイの組み合わせは、HHCの感度と特異性を検出する方法です。

5.肝組織検査：肝線維化と肝硬変の程度を観察し、肝臓鉄濃度を化学的方法で決定できます。これはヘモクロマトーシスの診断のための陽性の診断方法です。ヘモシデリンの染色はプルシアンブルー染色で観察する必要があります。肝生検の従来の方法は、肝鉄指数の計算において特定の実用的な価値を持っています。

肝生検は、病変の性質を決定するための組織学的検査の主要な診断ツールであり、肝臓の鉄含有量の組織化学的推定および肝臓の鉄の乾燥重量の決定にも使用できます。

肝組織中の鉄含有量の測定により、HHCの乾燥肝組織1ミリグラムあたりの鉄含有量は通常180 pmolを超え（正常肝臓は120 pmol未満でなければなりません）、症候性HHC患者の肝鉄は通常10,000〜30,000μg/ g（乾燥重量）に達します。 （通常：300-1500μg/ g、5-27μmol/ g乾燥重量）、20,000μg/ gを超える鉄に合併症のないHHC、肝硬変および線維症が見られます; HHCがアルコール性またはウイルス性肝疾患と組み合わされる場合、鉄イオンの濃度が低い場合、肝硬変および線維症が発生します;非定型または若年患者の初期段階では、肝臓の鉄含有量は10000μg/ g未満です。

プルシアンブルー染色は鉄の含有量と分布を検出するために使用されます。グレードIおよびIIのプルシアンブルー染色は正常な肝臓で見られ、グレードIIIのプルシアンブルー染色はアルコール性肝疾患で見られます;他の疾患がない場合、グレードIIIおよびIVのプルシアンブルー染色はHHC。

肝臓の鉄が検出されたときに鉄濃度を決定し、肝臓の鉄指数（HII）、HII =（μg/ g乾燥重量）/（56×年齢）、または（μmol/ g乾燥重量）/年齢を計算するための肝臓テスト沈着および鉄含有量が増加すると（HII> 1.9、平均的な人は通常1（1.5）未満、平均的な肝臓の鉄濃度は>50μmol/ gです）、診断を確認でき、偽陰性はまれであり、脂肪肝は偽陰性になります。

6.骨髄塗抹標本またはセクション：ヘモシデリン粒子の増加。このような粒子は尿沈渣にも見られ、皮膚生検にはメラニンとヘモシデリン粒子が見られ、患者の大部分は表皮基底細胞と汗腺に二次性がある鉄の灰色の沈殿物。

7.耐糖能試験：異常な血糖値が増加し、トランスアミナーゼが増加することがよくありますが、肝機能も正常になり、血漿黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、テストステロンが減少します。

8.遺伝子検査遺伝子検査の出現により、無症候性の個人でHCが診断されることは非常に一般的です。実行できる遺伝子検査は、遺伝子型臨床診断および第1度相対スクリーニングのためのC282Y、H63Dなどです。

画像検査

1. X線検査：手、手首または他の影響を受けた関節は、軟部組織の腫脹、狭い関節腔、関節表面の不規則性および骨密度の低下、骨粗鬆症および皮質嚢胞もよくみられ、関節の石灰化および靭帯石灰化は関節症の後期症状。

2.胸部X線フィルム検査：肺血管組織の増加または胸水を示し、心臓が肥大している可能性があります。

3.症例の約30％に異常な心電図があり、心房性または心室性不整脈、早期収縮、上室性および心室性頻拍、心室細動、低電圧または異常なST-Tセグメントがあります。

4.心臓超音波スキャンと心臓カテーテル検査により、制限型心筋症を確認できます。

5.心臓X線ダイナミック写真：心室収縮の振幅の減少を示すことができます。これは、心臓の関与を見つけるための敏感な方法です。

6.肝臓コンピューター断層撮影（CT）検査と磁気共鳴画像検査：鉄負荷が過剰な場合、肝臓密度の増加、組織鉄の増加、感度の増加、および36 CTユニット以上の重度の肝臓CT密度を示すことがあります。

7.デフェロキサミンテスト筋肉内キレート剤デフェロキサミン（脱鉄感受性）500〜1000mg（または10mg / kg）、24時間尿検査鉄含有量、通常の人々<2mg / 24hを収集、筋肉の緩和は非常に良い尿中鉄排泄量が増加した（> 2mg / 24h）、HHC> 10mg / 24h。

この検査は簡単で簡単ですが、診断には役立ちますが、腎機能障害の患者の結果は信頼できないものであり、診断が困難な場合には、この治療法を診断検査として使用できます。

ヘモクロマトーシスの診断

診断

典型的な症状が現れた場合、診断は困難ではありませんが、診断を行うために臓器の損傷の証拠（関節炎、糖尿病、または肝硬変など）を待つべきではありません、これらの合併症を元に戻すことは困難です、予防のための早期診断重篤な合併症、特に肝癌の予防は重要であり、早期診断に有効な方法はありません二次感染がなく、肝癌が複雑な場合、最も単純で最も実用的なスクリーニング実験は血清鉄です。 （SI）、血清フェリチン、総鉄結合能およびトランスフェリン飽和測定、SIが32μmol/ L（180μg/ dl）を超える、トランスフェリン飽和が60％以上、または漸増傾向他の原因を除外できる場合は、ヘモクロマトーシスがホモ接合性である可能性が非常に高いです。血清フェリチンも有用なスクリーニング検査です。デフェロキサミン検査は疑わしい患者に対して行われます。デフェロキサミンは鉄キレート剤であり、鉄の筋肉内注射です。アミン10mg / kgの後、通常のヒト24時間尿中鉄排泄量は通常2mgを超えず、患者は通常10mgを超えますこのテストは、体内の実質細胞の鉄含有量を間接的に覗き見るのに役立ち、臨床にも貢献します 腎機能障害およびアスコルビン酸（ビタミンC）の排泄の減少の欠如、オフ。

無症候性患者およびヘモクロマトーシス患者の親族、特に30歳以前には、明らかな症状や徴候は見られないことが多いが、血清フェリチンおよびトランスフェリンの飽和度はわずかに増加する可能性があり、肝生検ではヘモシデリン沈着、肝臓鉄濃度は100μmol/ g乾燥組織重量未満であり、肝臓の鉄指数は1.9を超えることがよくあります。血清フェリチンが正常な場合、このグループの症例では血清フェリチンとトランスフェリンの飽和が検出されます。

HLA検査は、患者の兄弟姉妹がヘモクロマトーシスの他の無症候性患者を確認する場合にのみ価値があります。HLA遺伝子型が発端者と一致する兄弟姉妹は、疾患についてホモ接合性です。トランスフェリン飽和と血清フェリチンは、鉄の貯蔵が適時に治療するには多すぎるかどうかを判断しますが、HLA検査は一般集団のスクリーニング、高コスト、特異性の欠如に使用すべきではありません。 -A3またはHLA-B7抗原、たとえばh遺伝子にリンクされたHLA-A3を持つ正常な人、患者の約71％がヘモクロマトーシスの4％などの抗原を保有し、その後一般集団で3人LAはHLA-A3抗原の疾患に対してホモ接合体であり、一般集団のHLA-A3所有者は28％であり、一般集団で1000個のHLA-A3が検出された場合、277人が抗原を有します。正常な人では、患者は3人だけです。中国でこの病気の発生率が非常に低い国では、HLAスクリーニングはスクリーニングに使用できません。ヘモクロマトーシスのh変異遺伝子は完全には明らかではないため、遺伝学および分子生物学のテストは使用できません。早期診断。

鑑別診断

遺伝性ヘモクロマトーシスの臨床症状は、糖尿病、特発性心筋症、関節リウマチ、変性関節炎、アルコール性肝硬変、甲状腺機能低下症およびその他の多くの疾患と誤診され、そのような患者のヘモクロマトーシスの傾向を改善します。 SI、血清フェリチン、トランスフェリン飽和度については、注意してスクリーニング検査を実施します鑑別診断は難しくありません肝硬変や糖尿病、慢性副腎不全、メラノーシスの他の原因と区別する必要があります。 。

皮膚色素沈着

（1）肝硬変の患者は、色素沈着過剰、肝原性糖尿病、HCと臨床的に類似している可能性があります;しかし、肝硬変の患者は、しばしば肝炎、栄養失調、住血吸虫症およびその他の病歴があり、HC家族歴は陰性であり、肝機能損傷はHCよりも明白です、一部患者の肝炎ウイルスの免疫学的検査は陽性である可能性があり、肝臓の摩耗結果はHCとは大きく異なります。

（2）慢性副腎機能不全はしばしば明白な色素沈着を有し、これはHCと混同されやすいです。特に一部の患者では、糖尿病は病気として誤診される可能性がありますが、慢性副腎機能不全には通常肝障害がなく、心臓が低下します。副腎皮質機能検査では、鉄沈着のない低い皮膚生検が示されるため、同定することができます。

（3）メラノーシスの患者は、主に顔面色素沈着を有する中年女性によく見られます。原因は不明です。日光曝露と化粧品の使用に関連している可能性があります。異常な検査所見。

2.過剰な鉄過剰を伴う疾患の特定疾患は、過剰な鉄過剰を伴う疾患と区別されるべきである二次的な鉄過剰は過剰であり、鉄は主にクッパー細胞に沈着する；しかしながら、重度の鉄負荷が大きすぎる場合、プライマリとセカンダリを区別するのは簡単ではありません。

その識別ポイント：

（1）再生不良性貧血、鉄性貧血、貧血、腎性貧血などの一次疾患があります。

（2）重度のベータサラセミアまたは慢性再生不良性貧血の患者では、500mlの各輸血、100g / Lヘモグロビン鉄330mg当たりのヘモグロビン65g / L、すなわち鉄215mgが投入されたという、輸血の繰り返しの長い歴史があります。 1年に約12から50単位の血液が注入されます。つまり、1年に約2.5から11.0 gの鉄が投入されますが、通常の人は約1 mgの鉄を排出します。鉄の負荷が過剰な場合、鉄の排出は約3倍増加します。成人は年間約1.1gの鉄を排出し、投入量から投入量を差し引き、腸で吸収される鉄の量を増やします。この量はすでにかなりの量です。これらの場合の3〜5年の輸血後、通常の成人の鉄貯蔵量を大きく超えています。値は1.5gです。

（3）1986年に提案されたBassett et al .:肝鉄指数=μmol鉄/ g肝乾燥重量÷年齢、ホモ接合体とヘテロ接合体の同定、アルコール性肝疾患、および年齢とともに増加する小さな鉄濃度同定には特定の重要性があります。正常な肝臓の鉄指数は約1.0、ヘモクロマトーシスのホモ接合体は2.0を超え、ヘテロ接合体とアルコール性肝疾患は1.8未満、ヘモクロマトーシスヘテロ接合体はアルコール性肝疾患よりも低くなります（Summers et al。、1990）。

局所血色素症は主に肺、腎臓で発生し、重度のヘモシデリンは鉄欠乏を引き起こす可能性があり、遅発性ポルフィリン症（PCT）はポルフィリン生合成の欠陥を特徴とする状態です。 PCTの鉄負荷の増加は通常、組織損傷を引き起こすのに十分ではありません。一部の患者はC型肝炎感染を伴います。アルコール性肝疾患は、組織の鉄蓄積を増加させ、HCに達する可能性があります。 C282Yおよびその他の遺伝子検出の程度を特定できます。

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