骨軟化症とくる病

骨軟化症とくる病の概要 骨軟化症およびくる病は、新たに形成された骨石灰化障害を特徴とする骨疾患であり、非石灰化骨様組織（骨）の蓄積、骨の軟化、および骨痛をもたらします。骨の変形や骨折などの一連の臨床症状と兆候、病気の原因はさまざまで、主に4つのカテゴリに分類されます。1ビタミンD栄養不足。 2ビタミンDは代謝活性が不足しています。 3骨石灰化部位のミネラル含有量が不足しています。 4骨細胞、骨基質障害。 思春期前、すなわち、閉鎖期間の閉鎖前の長骨成長板の損傷はくる病であり、成人では、骨端成長板の閉鎖後の骨石灰化損傷は骨軟化症と呼ばれます。 骨のミネラル化のミネラル欠乏は、ミネラル化と骨成長の再構築における主要な役割であり、ビタミンDとPTHは重要な役割を果たし、カルシウム、リン、マグネシウムの正常なミネラル化環境を維持し、骨を維持します。さまざまな理由で、カルシウム、リン、マグネシウムなどのミネラル化物質の体内摂取が不十分であるか、腸、腎臓から失われた場合、必要な骨のすべての側面、骨の正常な成長、ミネラル化および再構築を満たすミネラルの十分な供給ビタミンDおよびPTHは正常であり、骨代謝異常または石灰化障害が発生し、骨軟化症およびくる病を引き起こす可能性があります。 骨の形成は整然とした複雑なプロセスであり、新しい骨の形成の初期段階では、有機相はマトリックスまたは類骨の産生であり、マトリックスまたは類骨はさまざまな糖タンパク質、ムコ多糖類、および骨芽細胞によって分泌されます。コラーゲン組成、コラーゲンは骨強度、ステントのミネラル沈着の基礎であり、主に高濃度のヒドロキシプロリンとヒドロキシリジンを含み、コラーゲン繊維の形成後、クロス重合でクロステクスチャが発生し、最終的にこれらの重合した部分は互いに接続されます。それは成熟プロセスであり、マトリックスのミネラル化は最初はコラーゲンに関連しています。ミネラル化プロセスは、類骨が成熟した後に開始する必要があり、カルシウム塩の結晶がコラーゲンユニット間に堆積し、後のミネラル化段階でコラーゲン繊維間のマトリックスに結晶が形成されますカルシウムは、非晶質リン酸カルシウムとハイドロキシアパタイトの形で骨組織に沈殿し、骨を硬くします。したがって、骨の石灰化は、カルシウム、リン、マグネシウムなどの無機鉱物の沈着だけでなく、骨基質と生産にも関係します。コラーゲンの骨芽細胞は密接に関連しており、骨基質と骨芽細胞の障害は、骨の石灰化の速度と質に必然的に影響し、骨の軟化につながります。 基礎知識 病気の割合：0.003％ 感受性のある人：子供に良い 感染モード：非感染性 合併症：小児のビタミンD欠乏症、手、足、足首症候群、のど、骨軟化、くる病

骨軟化症とくる病の原因

骨の石灰化は、基本的な軟骨細胞、骨基質の形成、生のカルシウム、リン、マグネシウムの供給から局所的な内部環境の安定性、副甲状腺ホルモン（PTH）などのホルモンまで、非常に複雑なプロセスです。 （OH）2D3、カルシトニン（CT）の調節、リンクの障害は、骨の石灰化に影響を及ぼし、くる病と骨軟化症を引き起こす可能性があります。

骨軟化症とくる病の多くの原因があります。ビタミンD欠乏は1970年代以前の多くの国、特に発展途上国での主な原因です。近年、人々の栄養状態と生活状態の改善により、この病気は認識されています。改善と予防、栄養ビタミンD欠乏性くる病と骨軟化症は大幅に減少し、くる病と骨軟化症に起因する遺伝性の代謝異常は、検査技術と分子生物学の改善により、より重要な理由になります応用、後者はくる病と骨軟化症の複雑さのために将来の研究の主な方向になるかもしれません、くる病と骨軟化症は同時に複数の要因を持っているかもしれないので、くる病と骨軟化症の原因に関する本と分類はより複雑で、この記事は4つのカテゴリに分類されます。

骨のミネラル化は、カルシウム、リン代謝、骨芽細胞機能、ミネラル化された部分の酸塩基環境を含む複雑なプロセスです。骨軟化症およびくる病を引き起こす要因には、主に以下の側面が含まれます。

ビタミンD欠乏症（20％）：

ビタミンDは、体内のカルシウムとリンの代謝に重要な役割を果たします。小腸でのカルシウムとリンの吸収を促進し、腎尿細管でのカルシウムとリンの吸収を増やし、骨カルシウムの吸収を刺激し、PTHの相乗効果で骨塩を動員します。溶解;血中のカルシウムとリンの正常な濃度を維持することは、骨への骨塩の沈着を助長し、新しい骨の形成を促進するため、ビタミンD欠乏と代謝障害はくる病と骨軟化症の重要な原因です。ビタミンD欠乏には、次のような多くの理由があります。

（1）日光不足：日光にさらされると、人々は皮膚1平方センチメートルあたり1時間あたり6 UのビタミンD3を生成できると推定されています。通常の日光は1日あたり310-100μgのビタミンDを生成できます。くる病と骨軟化症の発生を防ぎますが、季節、温度、大気汚染など、多くの要因が日光の量と紫外線吸収に影響を与える可能性があり、季節は日光にさらされるため、冬の春と日光の量とビタミンDに大きく影響します25-（OH）D3の量は、1日の平均日射量よりも多く、産業の発展に伴い、産業の煙と石炭粉塵による汚染がさらに有用な紫外線を減らしています。汚染疾患の最初の例は、さらに、皮膚の色素沈着、伝統的な衣服の習慣、および屋外活動の減少も日光暴露の減少の重要な原因です。皮膚の色素沈着は、寒冷地または赤道付近での寒さを避けるために、紫外線吸収の低下につながります。または、熱い太陽が赤ちゃんを照らします。アジアの女の子と女性は、家にとどまり、 部屋やしゃがむ部屋のカーテンを閉める習慣は、母親と子供たちの日光への露出を減らすことができます。近年、都市はますます混雑し、建物は密集し、床は急速に増加し、街の日差しは次第に減少し、人々は一生懸命働いて、特に多くの人が野外活動を減らします高齢者は身体の寿命が長くなり、代謝が低下します。また、運動活動が少なくなると、寿命の短い活動が少なくなり、栄養ビタミンD欠乏症、くる病、骨軟化症または無症状の骨軟化症につながります。

（2）摂取不足：米国の一部の子供たちは、菜食主義によるくる病を報告していますが、一部の地域では、小麦粉に多くのフィチン酸塩とリグニンが含まれています。リグニンは胆汁酸と複合体を形成し、それがビタミンDの吸収に影響を及ぼし、くる病を引き起こす可能性があります。

（3）ビタミンDの吸収不良を伴うことが多い胃腸病変および術後;胆汁性肝硬変、胆道閉塞などの胆道疾患は脂肪の吸収に影響し、脂溶性ビタミンDの吸収にも影響します;膵臓の機能不全はビタミンも引き起こす可能性がありますD吸収が減少します。

（4）吸収不良：ビタミンD欠乏症の多くの原因は、小腸、肝胆道機能障害、腸の吸収不良を伴う膵臓疾患、およびビタミンDの損失に経口ビタミンDだけでなく、胃切除、小腸切除またはバイパス吻合、クローン病、グルテンジストロフィー、局所腸炎、憩室多発性ジストロフィー、停滞（盲目）リング症候群、ハード皮膚疾患、膵外分泌不全、膵管癒着閉塞、慢性脂肪便、胆管閉塞、肝外胆管閉塞、先天性胆道閉鎖症など、英国では小腸バイパス患者の25％が骨軟化症の組織型を有すると報告されています証拠、および25-（0H）D3レベルの減少がありますが、骨軟化症のX線所見はあまり一般的ではなく、骨軟化症は部分的胃切除術の外科的合併症の1つ（通常BiタイプII）ですが、報告されています骨疾患の発生率は大きく異なります。Eddは、手術なしで胃切除と消化性潰瘍を経験した患者の放射線検査を比較します。前者のグループは、胸椎と腰椎の石灰化に明らかな病変があり、患者の5.8％に疾患があることを示しています。 性的骨折、これまでの研究のほとんどは、消化管ジストロフィーと肝胆道障害において、ビタミンD欠乏の重要な共通の特徴は25-（0H）D3の腸肝循環への干渉であると考えられていましたが、クレメントらによる最近の研究では25-（OH） D3の腸および肝循環は無視できるため、25-（OH）D3の腸肝循環はビタミンD欠乏症の原因です。ビタミンDの吸収には胆汁酸塩が必要で、胆道閉塞が必要です。先天性胆道閉鎖症、肝外胆管閉塞などは、ビタミンDレベルの低下、吸収障害を伴う膵臓疾患、骨軟化症の発生率はそれほど高くありませんが、25-（OH）D3レベルも異なりますが、有意な低カルシウム血症を起こす可能性があります続発性副甲状腺機能を伴う、要するに、多くの場合、カルシウム、リン、マグネシウムの吸収不良を伴うビタミンD吸収障害に加えて、くる病および骨軟化症に起因する消化管、肝胆道疾患さらに、全身の栄養失調によって引き起こされる慢性的な下痢である日光暴露の減少は、ビタミンDレベルと骨のミネラル化に影響を与え、コレスチラミンは腸の胆汁酸と結合し、骨軟化のリスクを高めます。 これは、原発性疾患の治療を超えています。

（5）ビタミンDの必要量が比較的高い女性にとって、特にアジアでは、妊娠と授乳の終わりに骨軟化を引き起こすことは珍しくなく、これはこの地域の多くの子供たちの伝統に関連している可能性があります。末期と授乳期は習慣に関係せず、ドアや窓の習慣は閉じられ、母親のカルシウム含有量は妊娠と授乳によって大幅に増加します。新生児の骨には約23gのカルシウムと14gのリンが含まれています。これらのミネラルのほとんどは妊娠中です。期間の終わりに、母親は1日あたり300-500 mgのカルシウムを摂取しますが、母親が大量のビタミンD合成と十分な量のカルシウムサプリメントを持っていない場合、骨軟化症を引き起こすのは簡単です。ビタミンDは一定期間増加する必要があります。カルシウムとリンの摂取量の不均衡による人工授乳に加えて、くる病にかかりやすくなります。最近の研究では、母乳のビタミンD含有量は40-50 U / Lであり、水溶性ビタミンD硫酸塩活性は1であることが示されています％から5％、くる病の発生を防ぐことはできません、そして思春期（11から17歳）の骨の発達は活発で、血漿25-（0H）D3は平坦で低く、この期間はしばしば生存を見落とします Dサプリメントは、遅発性のくる病の重要な原因です。

ビタミンD代謝の欠陥（16％）：

このタイプの病気の主な病因は、母体のビタミンDの欠乏によるものではなく、母体のビタミンDの活性型ビタミンDへの変換過程における代謝障害によるものです。先天性の遺伝的欠陥、後天性疾患および薬物を含む多くの理由があります。 25-（OH）2D3の合成が減少し、標的臓器受容体の欠陥に起因する一連の損傷、多くの病理学的メカニズムはまだ明確ではありません。分子生物学の発展に伴い、このタイプの疾患は主要な研究になります。オブジェクト。

肝臓での25-（OH）D3の生成の減少：25-（OH）D3の減少は、1,25-（OH）2D3の合成の減少に直接つながり、くる病と骨軟化症を引き起こし、25-（OH）D3の減少は、母体のビタミンDが不足しているため、これは以前に議論された栄養ビタミンD欠乏症です; 2つ目は、母体のビタミンD2およびD3の25-（0H）D3レベルへの減少によるものであり、肝臓は25ヒドロキシル化のためのビタミンDです。重度の慢性アルコール性肝炎、肝硬変、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変などのさまざまな肝疾患の主要部位は、25-（OH）D3の産生と1,25の減少につながります。 -（OH）2D3レベルが低下し、骨石灰化に影響します。この状態によって引き起こされる骨疾患は「肝骨ジストロフィー」とも呼ばれます。多くの患者は無症候性ですが、組織学では骨粗鬆症と骨軟化症が見られます。上記のように、肝臓と胆道の病気はしばしば胆汁うっ滞、胆汁酸塩の減少につながり、またビタミンDの吸収不良、肝臓病のタンパク質合成障害を引き起こす可能性があります。ビタミンDと活性ビタミンDの結合タンパク質の減少はその輸送機能にも影響します。コレスチラミンは内因性の25-（OH）D3に結合できる 血液中の25-（0H）D3は減少しているため、肝疾患における骨軟化症の原因は多面的である可能性があります。Iongらは、ほとんどの未治療肝患者の25-（0H）D3のレベルを大幅に減少できるが、十分な紫外線があると、レベルは正常になり、未熟児、特に出生時体重が1000g未満であることが多い低体重の未熟児でも同様の状況が発生する可能性があり、肝臓の水酸化のために妊娠月数が28週間未満です機能はまだ未熟であり、血中の25-（OH）D3の濃度が低下しますオステオパシーは生後12週間で起こることが多く、ビタミンDを投与することで予防および治療できます。

リン代謝障害（20％）：

リンは重要な骨塩成分です。体のリンの80％〜85％が骨に沈着し、カルシウムと結合してヒドロキシアパタイト結晶を形成します。リン欠乏（不十分な摂取または吸収不良）および代謝障害もくる病および骨によって引き起こされます。 X連鎖抗ビタミンD低リン血症性くる病（X連鎖優性遺伝性疾患など）や腫瘍などの他の病変に続発する、軟化の重要な原因も低リン血症を引き起こす可能性があります。

（1）抗てんかん薬によるくる病と骨軟化症

ライトが1965年に抗てんかん薬で治療された患者の血中アルカリホスファターゼを最初に上昇させて以来、抗てんかん薬はくる病と骨軟化症を引き起こすことが知られていますが、発生率の報告は15％から20％で異なります。 ％、これらの薬物は主にフェニトインとフェノバルビタールを含み、アセトフェノンで治療された患者は25-（0H）D3、アセタゾラミド、およびグルミドのレベルが低下していることが確認されています。骨軟化症の悪化を誘発する可能性があり、くる病と骨軟化症のメカニズムは完全には明らかではありませんが、ほとんどの人は次のように信じています：

1この種の薬は、肝臓のミクロソーム混合オキシダーゼシステムを誘発し、ビタミンD3,25-（0H）D3および1,25-（OH）2D3の代謝を促進することができます。近年、1,25-（OH）2D3の減少はそれは、小胞体の過形成とビタミンD代謝の転換を滑らかにする薬物誘発性肝細胞によるものであり、活性代謝物の産生が減少します。

2このクラスの薬物は、肝臓の25-ヒドロキシラーゼ活性を低下させる可能性があります。

3フェニトインは腸のカルシウム吸収を低下させ、ビタミンD依存性カルシウム結合タンパク質の活性を低下させる可能性がありますフェニトインはくる病と骨軟化症を引き起こす最も重要な薬剤です。

4ビタミンD欠乏のレベルは骨軟化症の程度と一致しないため、このタイプの薬物は、骨および腸の活性ビタミンD製品への反応を部分的に阻害できると考えられており、薬剤の投与量と治療経過は、くる病と骨軟化症の病変の程度に直接関係しており、この薬剤は骨病変とX線徴候の発現を引き起こしません。

骨疾患は、ビタミンD 5000-10000 U /週または25-（OH）D3 20μg/ dを投与することで予防および治療できます。これにより、生化学的およびX線徴候の異常を改善し、骨折の発生を減らし、新しい抗てんかん薬を導入できます。 dpakoteなどのカルバムセピムとバルプロ酸の誘導体は、フェニトインとフェノバルビタールを置き換える可能性がありますが、これらの新薬が骨軟化症を引き起こし、くる病を再度観察する必要があるかどうか、低カルシウム血症のために血中尿中カルシウムを定期的にチェックする必要があります発作を悪化させ、抗てんかん薬の投与量を増やし、骨の損傷をさらに悪化させます。

（2）遺伝性ビタミンD依存性くる病：先天性腎1α-ヒドロキシラーゼの欠陥によりまれな遺伝性疾患であり、25（OH）D3を1,25-（OH）2D3に変換できない、骨ミネラル化障害、いわゆる偽ビタミンD欠乏くる病I型とも呼ばれるように、この疾患は主に常染色体劣性遺伝であり、出生後3から12か月で発症し、また常染色体優性遺伝と小児期後期病気の発症は、病気の遺伝的不均一性が低カルシウム血症、低リン血症、およびアルカリホスファターゼの増加を特徴とすることを示唆しています。恒久的な永久エナメル形成異常とアミノ酸尿があり、血液中の25-（OH）D3のレベルは増加または正常であり、1,25-（OH）2D3の濃度は非常に低い。

（3）慢性腎疾患に起因するくる病と骨軟化症（腎性オステオパシー）：腎性骨ジストロフィーとも呼ばれ、くる病と骨軟化症の重要な原因であり、特徴的な症状と組織学を持っていますカルシウム、リン代謝障害、代謝性アシドーシス、1,25-（OH）2D3の減少、副甲状腺機能による二次病変などを特徴とする疾患群慢性糸球体腎炎、慢性腎lone腎炎、腎臓結石、腎結核、尿路閉塞などを含む慢性腎臓病により引き起こされる病因は、現在主に次のように考えられています：1主にネフロンにつながる慢性腎臓病による（または腎細胞量の減少）は、腎臓の1α-ヒドロキシラーゼの活性を損ない、25-（OH）2D3から1,25-（0H）2D3への変換が減少し、骨石灰化障害を引き起こします。実質細胞におけるリンの保持は、腎組織における25-（OH）D3の活性化に影響する主な要因の1つです。慢性腎不全によって引き起こされる高リン血症は、1α-ヒドロキシラーゼをさらに阻害し、PTH、1,25-（OH）2D3を妨害します。骨の相乗作用により、PTHを介したカルシウムの上昇が抑制され、 腸のカルシウム吸収の低下、血中カルシウムレベルの低下、3低カルシウム血症、高血中リン、1,25-（OH）2D3の減少は、PTH分泌の増加と二次性副甲状腺機能亢進症、1,25-（ OH）2D3レベルが低下し、副甲状腺受容体への結合量が減少し、PTHの阻害が弱まり、腎不全時にPTHが分解され、排泄が減少し、PIHレベルも増加するため、結果として生じる骨吸収が増加し、線維嚢胞性骨炎などが発生します。二次性副甲状腺骨病変は、他のタイプのくる病や骨軟化症よりも一般的で重症です4慢性腎不全の代謝性アシドーシス、体液中のHの蓄積、重炭酸カルシウムも緩衝されます。骨は、酸塩基平衡の調節で大量のカルシウムを失い、石灰化部位のpHが7.6未満の場合、石灰化が阻害されます。アシドーシスは1α-ヒドロキシラーゼ活性を妨げ、1,25-（OH）2D3の生成を引き起こします。速度は低下し、ホルモンビタミンDに対する標的細胞の感受性に影響を与えます;アシドーシスはPTHを刺激し、骨吸収を増加させる可能性があります。

要するに、さまざまな要因の複雑な影響により、一連の骨病変、組織学的特徴、ビタミンD欠乏症によって引き起こされるくる病および骨軟化症の変化だけでなく、二次性副甲状腺機能亢進症、骨吸収によって引き起こされる骨粗鬆症がもたらされます線維嚢胞性骨炎のパフォーマンスでさえ、増加します。高血中リン、カルシウム、リンなどによって引き起こされる骨硬化および軟組織石灰化がありますので、X線パフォーマンスはこれら3つの混合物ですが、異なる患者では特定の可能性がありますより明らかなことは、尿毒症性骨疾患の子供は骨の成長期間に起因する可能性があり、ビタミンDとカルシウムの需要が大きく、くる病のパフォーマンスがより明白であり、身長の成長が妨げられ、X線表面に骨軟化の変化があり、腎性骨異栄養症の特徴である大理石骨病の徴候は、主に骨盤と長骨の下の脊椎の皮質骨に位置する局所骨密度の増加によって特徴付けることができます;海綿骨骨梁は骨軟化症によって特徴付けることができます。徹照は減少し、ぼやけは不明瞭であり、骨構造はガラスのような形状をしており、椎骨体には特徴的なサンドイッチのような変化があります。上層と下層の密度が増加し、腰椎でより一般的な中間1/3密度が減少します。 骨膜下骨吸収の程度は異なり、生化学的指標は血中カルシウムを変化させ、血中リンは増加し、アルカリホスファターゼは増加し、尿中ヒドロキシプロリンは増加し、25-（0H）D3レベルは正常、1,25-（ OH）2D3レベルが大幅に低下し、原因、患者の年齢、原発性疾患と食事の重症度に応じた臨床症状、食事のCa、P、タンパク質含有量と治療、治療形態は大きく異なる可能性があり、X線徴候と臨床検査との間に良好な相関関係はなく、カルシウムまたはビタミンDの適時の補充なしの透析と腎移植を使用して、骨軟化症およびくる病の程度を高め、腎移植、ネフローゼ症候群または免疫疾患に大量を使用することができます。グルココルチコイドはまた、骨頭のミネラル含有量のさらなる減少を引き起こし、大腿骨頭のステロイド関連の無血管壊死を伴う。

（4）副甲状腺機能低下症および偽性副甲状腺機能低下症：多くの研究で、ビタミンDに対するPTHの重要な役割が議論されています。PTHは腎臓細胞に直接作用し、lα-ヒドロキシラーゼ活性を高め、促進します1,25-（OH）2D3の合成は、副甲状腺機能低下症および偽性副甲状腺機能低下症における異常なビタミンD代謝に関連すると予想され、そのような患者を調べることが臨床例で確認されています。実際、1,25-（OH）2D3のレベルは低下しますが、25-（0H）D3レベルは正常であり、25-（0H）D3を1,25-（0H）2D3に変換するプロセスが損なわれていることがわかります。治療はまた、ビタミンDと25-（0H）D3が使用される場合、低カルシウム血症を矯正するためにより大きな薬理学的用量が必要である一方、生理的用量の1,25-（0H）2D3は同様の反応を達成できることを示しています。副甲状腺機能低下症および偽性副甲状腺機能低下症の高リン血症もまた、活性ビタミンDの産生に毒性効果がありますが、このタイプの疾患では、血漿レベルの低下または正常なPTHレベル、骨対それには反応がなく、骨細胞の活性が低下し、骨基質構造がほとんどないため、骨石灰化の欠陥は一般的ではありません。 偽性副甲状腺機能低下症の患者の場合、そのうちの1人は、骨軟化症と誤診されやすい腎臓反応性の骨非感受性型です。このタイプの骨細胞はPTHに応答しないため、PTHは骨塩を動員して溶解できません。正常な血中カルシウム値を維持し、血中カルシウム値が低いと続発性副甲状腺機能亢進症が起こり、腎尿細管がPTHに反応し、リンの腎再吸収が減少し、大量のリン酸塩が失われます。その結果、患者は手足のけいれん、低カルシウム血症、低リン血症を起こします。尿中カルシウムは高くなく、尿中リンは増加しますが、血中アルカリホスファターゼは正常、PTHは高く、X線フィルムは骨密度が正常または増加します。

特発性副甲状腺機能低下症の患者は慢性真菌感染症にかかりやすいです。現時点では、ケトコナゾールは一般に1,25-（OH）2D3の合成を阻害するために使用され、長期使用にはビタミンDの投与量の増加が必要です

（5）遺伝性ビタミンD抵抗性くる病：ビタミンD依存性くる病II型または偽ビタミンD欠乏性くる病II型は、I型に類似した臨床的特徴および遺伝的特徴のため、過去に疾患とみなされてきたさまざまなタイプ、後で-（0H）2D3の患者の血液1,25は低くないが、有意に増加することがわかった;活動も正常であるが、ビタミンD治療の大量投与、不十分な効力を示す抗c蝕の役割を果たすことができないこの病気はホルモン欠乏やホルモン自体の異常ではありませんが、標的臓器は1,25-（0H）2D3に抵抗性または非感受性です。原因はアルファカルシドール受容体または受容体後レベルなどの遺伝的要因による可能性があります。さまざまな異常があり、遺伝的特徴は常染色体劣性であり、家族の傾向があります。最近、これらの患者からの細胞培養研究により、1,25-（0H）2D3受容体の一連の機能的欠陥が明らかになり、研究により確認されました一部の患者は、1,25-（0H）2D3受容体を欠くか、受容体にリンクした1,25-（0H）2D3に欠陥があり、Hughesらは、遺伝性ビタミンD抵抗性くる病の2つのファミリーの1つでビタミンを報告しました。 D受容体ペアDN Aの異常な結合、出生後1年以上に引き起こされたビタミンD受容体遺伝子の点突然変異、遅延があり、進行性くる病の骨の変化、成長遅延、精神遅滞、および患者の半数以上が現れることを確認したビタミンDホルモンによる先天性脱毛症を伴うべきではない、免疫機能が影響を受け、さまざまな感染症および皮膚真菌感染症を起こしやすい、生化学的指標はくる病I型に依存しており、PTH、血液25-（0H D3は正常またはわずかに増加し、1,25-（0H）2D3は大幅に増加し、24,25-（OH）2D3は減少します。

アシドーシス（10％）：

アシドーシスには多くの原因がありますが、慢性アシドーシスの一般的な原因は尿毒症とさまざまな原因による腎尿細管性アシドーシスです。 Debre-DeToni-Fanconi症候群、Lignac-Fanconi症候群、Love's症候群などの管アシドーシス。続発性腎尿細管性アシドーシスは、主に慢性腎lone腎炎、シェーグレン症候群などのさまざまな慢性疾患に続発します。全身性エリテマトーデス、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、水素イオンの正常な交換ができない尿細管、炭酸塩の損失、低ナトリウムの原因、尿アルカリ化を伴う低カリウム性アシドーシスくる病や骨軟化症を引き起こす可能性があります。

ミネラル欠乏（16％）：

骨のミネラル化のミネラル欠乏は、ミネラル化と骨成長の再構築における主要な役割であり、ビタミンDとPTHは重要な役割を果たし、カルシウム、リン、マグネシウムの正常なミネラル化環境を維持し、骨を維持します。さまざまな理由で、カルシウム、リン、マグネシウムなどのミネラル化物質の体内摂取が不十分であるか、腸、腎臓から失われた場合、必要な骨のすべての側面、骨の正常な成長、ミネラル化および再構築を満たすミネラルの十分な供給ビタミンDおよびPTHは正常であり、骨代謝異常または石灰化障害が発生し、骨軟化症およびくる病を引き起こす可能性があります。

（1）カルシウム欠乏症候群：カルシウムは骨形成において最も重要なミネラル成分です。骨カルシウムの量は人体の総カルシウムの99％を占めます。胎児の骨形成から成人の骨再建まで、一定量のカルシウムが毎日消費されますが、異なる生理学的状態では、必要なカルシウムの量は成人で1日当たり240〜900mg、成人で360〜500mgであり、妊娠および授乳に必要なカルシウム量の少なくとも2倍です。または腸のカルシウム、尿中のカルシウムの過剰な損失は骨の発達と再建に影響し、貧弱なミネラル化につながりますが、3つの主要なカルシウム促進ホルモンの調整、多くの場合血中カルシウム、特にイオン化カルシウムの調整を含む、身体自体の調節のため、通常の代謝条件下では、一般的に明らかな低カルシウム血症や重度のくる病や骨軟化症はありませんが、以下の3つの場合に1,25-（OH）2D3の高い血漿レベルのカルシウム欠乏くる病が発生する可能性があります。

1残存骨の少ない未熟児は急速に成長し、腸から供給されるカルシウムよりも多くのカルシウムを必要とします少数の人々は、腸のカルシウム吸収が1,25-（OH）2D3に反応しないと考えています。

2くる病は、成長の早い思春期に起こり、食事中のカルシウムは低くなります（アフリカのバンツー族の子供のように）。そこでは、血中PTHおよび1,25-（OH）2D3の代償的増加があります。血中カルシウムを正常に保ちます。

3高フッ化物摂取（高フッ化物領域）を伴う低カルシウム食では、血中カルシウムが減少し、部分的な骨軟化症、二次性副甲状腺機能亢進症が発生する可能性があります。

（2）慢性低リン血症：一部の学者は、くる病と骨軟化症は生化学的特性から2つのカテゴリーに分類できると示唆しています。1つは低血中カルシウムを特徴とする低カルシウムくる病であり、一部は低血中リン;他のタイプは低リン血症性くる病、正常または軽度に減少した血中カルシウム、後者はカルシウムとビタミンDで治療され、効果は良くない、時には大量のビタミンDが必要で、低リン血症とも呼ばれますビタミンDのくる病と骨軟化症、リンは代謝性骨疾患で重要な役割を果たしていることがわかります。リンは骨マトリックス合成と骨ミネラル沈着を促進し、骨形成を促進し、リンも骨調節に影響を与えます。組織培養は、培地中のリン酸塩の濃度を下げると骨吸収を促進し、リン酸塩の濃度を高め、骨吸収を阻害することを示しています。リン酸塩の減少は骨細胞の異常な構造と機能にもつながり、リン酸塩の不足はくる病を引き起こす可能性がありますそして、骨軟化症は、血中リンもありますが、低骨病変は明らかではないため、低リン血症抗ビタミンDくる病と骨軟化症の病因は多面的である可能性があり、ビタミンD活性の欠陥があり、遅い 低リン血症には多くの理由があります：X連鎖性家族性低リン血症および他の形態の先天性低リン血症、腎尿細管性アシドーシス、ファンコーニ症候群およびウィルソン病、ロウ症候群および他の全身代謝など。性疾患、腫瘍誘発性骨軟化症および大量の水酸化アルミニウムゲル、血液灌流中の低リン溶液または長期静脈栄養は、大量のリン損失または摂取不足、低リン血症性くる病および骨を引き起こす可能性があります軟化の最も重要な特徴は、低血中リン、正常または減少した血中カルシウム、および明らかな筋力低下です。一部の患者は明らかな骨疾患を持っていますが、活動と上肢を制限する重度の筋力低下もあります。上げることができない、髪をとかすことができない、下肢の弱さ、しゃがんだ後、自分で立ち上がれない、歩行またはアヒルのステップ、より長い距離を歩くことができない、リン欠乏は細胞エネルギー代謝に影響を及ぼし、筋肉細胞、白血球、赤血球機能障害、食欲不振、呼吸機能障害、頻脈、移動体痛など。ただし、低リン血症では、血中リンの減少が骨病変の程度と完全に一致しない場合があることに注意してください。 病、骨軟化症、誰が、単純に効果的に骨病変を向上させることができないビタミンDのリンサプリメントを与えることはありません。

（3）X連鎖家族性低リン血症：遺伝性または家族性低リン血症性ビタミンD抵抗性くる病（VDRR）、X連鎖家族性遺伝性くる病または骨軟化症、先天性疾患としても知られていますそれらのほとんどは家族歴のあるX連鎖優性優性であるが、散発性の形態およびX連鎖劣性遺伝、常染色体優性または劣性遺伝の報告もあり、病変は主にリン再吸収に対する腎近位尿細管によるものである腸によるリンの吸収は減少し、血中リンの減少とくる病による骨の変化を引き起こしますが、腎臓と腸でのリンの損失のメカニズムは不明であり、これは膜内の異常なリン輸送に関連している可能性があります。腎臓と腸のリンとタンパク質が影響を受けると考える人もいます同じ遺伝子座の制御、この遺伝子の欠損により、リン作動性タンパク質が異常になり、尿中のリンが過剰に失われ、腸のリン吸収が低下し、修正不能な低リン血症が生じます。最近、ハリエットらは、この病気にかかっているマウスに染色体があることを発見しました。 Hyp変異、腎近位尿細管刷毛縁の高親和性、低容量Na-P共輸送およびそのmRNAは大幅に減少しますが、Hyp部位の遺伝子発現産物はNa-Pを調節する可能性があります遺伝子 その転写を減らすか、転写物の破壊を増やし、最終的にNa-Pを減らし、腎臓のリンの再吸収を減らし、患者の血漿25-（0H）D3およびiPTHは正常である一方、1,25- （OH）2D3の濃度が低下するため、疾患の原因は腎1α-ヒドロキシラーゼ反応の欠乏である可能性があり、カルシトリオール合成が損なわれ、発症年齢は生後6ヶ月から老齢までと考えられています。ほとんどが小児期に明らかな違いは、成長板の閉鎖で緩和されるかもしれませんが、高齢者、成人的に軽度、または無症候性の一般的な症状の再発ですが、骨性軟化症の男性の組織学的証拠があります典型的な症状は、低身長、変形した下肢、骨年齢の遅延、筋力低下、筋緊張の低下、くる病、および遺伝的異質性です。子供が頭蓋骨癒合を起こす可能性があり、少数の人々が神経性難聴を患う可能性があること、X線徴候は基本的に栄養ビタミンD欠乏くる病および骨軟化症と同じですが、一部のX線徴候には矛盾する点があり、 骨のミネラル含有量は増加しますが、ミネラル化は不足していますが、多数の骨のような凝集体が硬化障害、特に中心軸骨につながる可能性があり、骨盤の石灰化は腰、足首、尾靭帯、筋肉靭帯に関与する可能性があります生化学的検査は、正常な血中カルシウム、尿中リンの増加、アルカリホスファターゼの正常または上昇、およびアミノ酸尿がないことを示します。

（4）重度の尿細管損傷による腎尿細管の損傷は、くる病と骨軟化症を引き起こす可能性があります：腎性オステオパシーのカテゴリーですが、糸球体骨疾患（または尿毒症性オステオパシー）も伴います腎機能が良好な場合、明らかな骨疾患が発生する可能性があり、生化学的特徴には明らかな低リン血症、腎リン、正常な血中カルシウムが伴います。または軽度の減少、AKPの増加、骨病変のパフォーマンスの違い、小児期の重度の患者は明らかなくる病の骨疾患、骨軟化症を示すための成人期の軽度の損傷、副甲状腺機能の二次的な可能性があります明らかな骨の脱灰、骨粗鬆症または線維嚢胞性骨炎、骨変形および病理学的骨折、腎尿細管性アシドーシスのその他の症状には、高塩化物アシドーシス、低カリウム血症、筋力低下および手足の軟口蓋がある場合がある近位小柱機能障害は、アミノ酸尿、糖尿病、リン酸、多尿を伴う場合があり、一部は尿中カルシウム、腎結石、タンパク尿が多く、最終的に腎不全に至る場合もあります。

原発性尿細管性アシドーシスは常染色体優性遺伝病であるなどの原発性尿細管性損傷、遠位回旋尿細管の病因、収集管のH能力の能動分泌の減少など、腎性尿細管損傷の多くの原因があります静脈瘤はHC03障害と先天性尿細管機能障害であるファンコーニ症候群を吸収します。これは常染色体劣性遺伝性疾患であり、主に近位尿細管が関与し、腎尿細管再吸収機能が低下します。尿（シスチン尿を伴うまたは伴わない）、糖尿病、リン酸尿、尿酸および重炭酸尿は、乳幼児期の全身組織におけるシステイン沈着と関連している可能性があり、成人の症例はないシスチンの沈着、および感染症、重金属中毒、期限切れのテトラサイクリン、ストレプトゾトシン、クレゾールおよびその他の薬物中毒などのさまざまな原因に続発する;先天性の全身性代謝異常（シスチン病、ガラクトース血症候群、グリコーゲン蓄積症候群、肝臓および腎臓の遺伝性チロシン尿症、遺伝性フルクトース不耐症、肝レンチキュラー変性および眼および脳症候​​群;免疫疾患（アミロイドーシス、シェーグレン合成）超過） 性的骨髄腫、放射線因子などは、続発性腎尿細管機能障害を引き起こす可能性があり、以前の低リン血症、アシドーシスに加えて、続発性ファンコニ症候群、骨疾患に起因する腎尿細管損傷も引き起こす可能性がありますさらに、1,25-（OH）2D3製品の減少と活性は現在減少していると考えられており、いくつかの単純な腎尿細管性アシドーシス、アルファカルシドール（カルシウムトリオール）、骨病変は、血液pHを正常に修正するのに十分な重炭酸ナトリウム[5〜15mmoL /（kg・d）]を投与することによっても防ぐことができます。この治療は、尿管S状結腸吻合後のアシドーシスによって引き起こされる骨軟化症も防ぐことができます。

（5）腫瘍性骨軟化症：腫瘍関連骨軟化症、腫瘍誘発性低リン血症性骨軟化症くるくる病、低リンビタミンD抵抗性くる病骨粗鬆症に似た臨床的特徴としても知られ、1959年にPraderある報告では、11歳の少女が1年で重度のくる病と低リン血症を発症し、giant骨の巨細胞腫瘍を伴う高尿リンが発生し、腫瘍切除後にくる病が回復しました。軟組織または骨に位置する成人および小児、最も一般的には中胚葉組織の良性腫瘍、Nuovo et al.372例では、骨腫瘍が56.3％を占め、半分が長骨であり、頭蓋骨が続き、下顎、副鼻腔、篩骨洞が含まれることが判明しました骨新生物; 43.05％は軟組織腫瘍で、下肢でより多くみられ、皮膚に存在します。腫瘍のほとんどは良性、血管腫、血管肉腫、線維血管腫、骨間葉系腫瘍、多発性神経線維腫、軟骨腫、巨細胞腫瘍、骨芽細胞腫および非腫瘍性疾患（線維性異形成および悪性多発性骨髄腫、乳がん、前立腺がん、エンバク細胞がんなど）、ほとんどの腫瘍は小さく、扁平です 1〜4 cm、最小は0.5 cm、最大は15 cm。臨床的特徴は、健康な小児または成人の低リンくる病および骨軟化症であり、くる病および骨軟化症の放射線学的特徴も進展する可能性があります。重度の筋力低下、近位ミオパシー、腰、chest骨と足の痛み、骨盤、脊椎、手足の奇形および病理学的骨折、臨床検査：正常血中カルシウム、低血中リン、尿中リンの増加、PTHカルシトニン正常、25-（0H）D3正常、1,25-（0H）2D3の減少、血中アルカリホスファターゼの増加、尿中HOPの増加、アミノ酸尿、糖尿病、くる病、骨軟化および腫瘍の報告がありましたパフォーマンスは同時に発生する可能性がありますが、数年にわたって分離することもできます。くる病の骨軟化パフォーマンスは、腫瘍発見のパフォーマンスよりも1〜13年早く、平均5年です。したがって、過去に診断された特発性および散発性骨軟化症プラークにはいくつかのケースがあります。すなわち、腫瘍性骨軟化症くる病、疾患の病因はまだあまり明確ではなく、ほとんどの学者は腫瘍が因子または物質を放出し、腎近位尿細管に直接作用してリンの吸収を阻害すると考えている、 血中リンの減少、尿中リンの増加、および腫瘍細胞の抽出物は腎臓の1α-ヒドロキシラーゼの活性を直接阻害できるが、細胞内cAMPは増加しないことがわかり、この物質はPTHとは異なる場合が多いことを示すまた、ビタミンDの異常と25-（OH）D3の減少も確認されており、最近の研究では、このタイプの腫瘍の抽出物はペプチド物質、非脂肪可溶性、耐熱性、抗トリプシン、分子量であることも示されています8〜25kDで、近位尿細管上皮細胞の刷子縁でのNa-P共輸送によるリンの吸収を抑制し、近位尿細管の機能を変化させ、一連の病理学的変化を引き起こす可能性があります。くる病の発癌に関連することは非常に重要であり、この損傷は低リン血症性抗ビタミンDくる病の診断で慎重に探索する必要があります。

これらの腫瘍、骨軟化症、くる病の切除は治療なしで治癒することができます。腫瘍が見つからないか、悪性腫瘍を取り除くことができない場合、リンとアルファカルシドールの両方を補充する必要があります。リン血症。

（6）マグネシウム欠乏症候群：マグネシウムは骨代謝に密接に関係しています。骨組織のマグネシウムは人体の総マグネシウム量の60％から70％を占めます。動物実験では、マグネシウムが不足すると成長板の閉塞が見られます。軟骨細胞、小柱骨も消失し、マトリックスタンパク質、ムコ多糖の損失、コラーゲン合成障害、スミスらが1972年に、マグネシウム欠乏未熟ラットの骨ミネラルが著しく減少し、脛骨の近位端で成長が停止することを発見しました。 1973年に、ニールセンの研究は、細胞外マグネシウムの濃度が未熟な骨の石灰化の形成と非結晶性塩のヒドロキシアパタイトへの変換を調節できると結論付けました。さらに多くの研究で、患者のほぼ半数が血中のl、25-（OH）2D3が減少し、そのほとんどが25-（0H）D3欠乏症であったため、代謝性骨疾患におけるマグネシウムの役割はますます注目されています。食品、野菜、および腎臓の尿中マグネシウムの調節では、マグネシウムの摂取量を減らすと、尿中のマグネシウムが0.5 mmol / d未満に減少し、糞中のマグネシウムも減少するため、一般に低マグネシウム血症を引き起こさず、マグネシウムの血液が少なくなります多くの場合先天性遺伝性マグネシウム吸収不良 外科的腸切除後の二次腎不全、胃腸疾患および吸収不良症候群、骨格骨軟化症では、血中マグネシウムの有意な減少の多くの報告があり、最小血清マグネシウムは0.7mmol / Lであり、近年、マグネシウム依存性の抗ビタミンDくる病も報告されています.1974年に、Reddyらは、くる病と生化学的およびX線特性の典型的な症状を示す2つの症例を報告しました。改善なしの2〜3週間の治療、MgCl 210mmoL / dの経口投与、1〜2か月後、状態は大幅に改善しました。ヒドロクロロチアジドによる一定期間の治療後、低カルシウム血症（6.9 mg / d1）、低マグネシウム血症（0.25 mmol / L）、手首と足首のくる病の明らかな兆候、および1か月の筋肉内マグネシウム注射くる病の徴候が消えた後、血中カルシウム、マグネシウムは正常に戻ったが、低カルシウム血症または低リン血症と低マグネシウム血症の組み合わせがより多く報告され、2つまたは3つが一緒にくる病の軟化、ビタミンの低マグネシウム血症につながるD代謝と単純なマグネシウム欠乏の影響 骨軟化症の存在と病因、組織学的特徴などをさらに探求するために、非常に明確ではありません評価します。

骨細胞および骨基質障害（10％）：

骨の形成は整然とした複雑なプロセスであり、新しい骨の形成の初期段階では、有機相はマトリックスまたは類骨の産生であり、マトリックスまたは類骨はさまざまな糖タンパク質、ムコ多糖類、および骨芽細胞によって分泌されます。コラーゲン組成、コラーゲンは骨強度、ステントのミネラル沈着の基礎であり、主に高濃度のヒドロキシプロリンとヒドロキシリジンを含み、コラーゲン繊維の形成後、クロス重合でクロステクスチャが発生し、最終的にこれらの重合した部分は互いに接続されます。それは成熟プロセスであり、マトリックスのミネラル化は最初はコラーゲンに関連しています。ミネラル化プロセスは、類骨が成熟した後に開始する必要があり、カルシウム塩の結晶がコラーゲンユニット間に堆積し、後のミネラル化段階でコラーゲン繊維間のマトリックスに結晶が形成されます。カルシウムは、非晶質リン酸カルシウムとハイドロキシアパタイトの形で骨組織に沈殿し、骨を硬くします。したがって、骨の石灰化は、カルシウム、リン、マグネシウムなどの無機鉱物の沈着だけでなく、骨基質と生産にも関係します。コラーゲンの骨芽細胞は密接に関連しており、骨基質と骨芽細胞の障害は、骨の石灰化の速度と質に必然的に影響し、骨の軟化につながります。

（1）ホスファターゼ欠乏症：まれな常染色体劣性疾患であり、成人の各タイプには、全身の骨に影響を及ぼす可能性のあるくる病および骨軟化症の骨石灰化欠陥と同様の常染色体優性遺伝特性もあります。この病気は1948年にラスバンによって最初に報告されました。それは発生以来世界中の多くの地域で報告されています。発生率は約100,000です。病気の病因と病理学的プロセスはいまだに明確ではありません。それは現在特定の要因によると考えられています。使成骨细胞中碱性磷酸酶减少，在生理情况下，成骨细胞的胞质中合成和储存有大量的碱性磷酸酶，它是骨形成过程中所必需的催化剂，在新骨形成和骨重建时均有碱性磷酸酶活性增高，它可催化焦磷酸盐或其他磷酸酯转变为无机磷酸盐，促进骨的矿化，此酶缺乏时骨基质不能完成正常钙化，焦磷酸盐等不能被转化而大量聚积，而后者又是矿化作用的强抑制剂，结果出现骨软化病变，最近有人已证实，严重病例有碱性磷酸酶基因的点突变 该病与维生素D缺乏或代谢缺陷引起的佝偻病和骨质软化症的区别在于血清碱性磷酸酶浓度减低，而血，尿中焦磷酸盐和磷酸乙醇氨的浓度明显增加，尿羟脯氨酸减少，血钙正常或偏高，血磷正常，个别病人可有高钙血症。

病理组织学特点是骨基质生成正常，但不能正常钙化，类骨质增多，骨小梁外覆宽厚的类骨质层，骨骺端软骨板也缺乏钙化，无正常钙化线，临床表现变化很大，男女均有发病，可有典型儿童佝偻病和成人骨软化症表现，绝大多数是在婴儿或儿童期被发现，开始走路时间延迟，生长发育迟缓，肢体短小，易发生骨折，畸形，最严重的情况婴儿未满月时，许多部位的骨骼可完全没有骨化，有的出生时已经发生骨折，长骨就有弯曲畸形，有串珠肋，囟门扩大，颅骨钙化不全，有的多处骨折包括支持颅内和胸腔结构的多骨缺乏，通常在一年内夭亡，青年和成年发病者病情较轻，可表现为突发性佝偻病或病理性骨折，牙齿过早脱落，肢体发育落后而为侏儒，骨折不易愈合，少见的表现可有婴儿颅缝过早闭合，颅狭小致颅内压增高，儿童或成人出现高钙血症，严重者可出现呕吐，肾结石，肾钙质沉着，肾功能衰竭死亡，放射学表现除有佝偻病骨软化表现外，可见短骨及骨骺上有多个穿凿状缺损，干骺端常发生骨折，还可见骨膜下新骨形成，椎旁区域附着于骨的肌腱，韧带有钙化，Seriver还报告一例非常类似于磷酸酶过少症的表现，但血碱性磷酸酶正常，称之为“假性磷酸酶过少症”。

(2)中轴性骨软化症和骨纤维生成不全症：中轴性骨软化症是一种罕见的疾患，1961年由Frame等首先报告，均发生在成年人，多是60岁以上，一般情况好，症状轻，主要病变部位在中轴骨，脊柱，骨盆和肋骨，受累区域的骨活检证实有骨软化，但生化检查均正常，维生素D治疗无反应，Nelson等报告了4个这样的病人，其中2例有强直性脊柱炎的特征，目前还不清楚这两个综合征的关系。

骨纤维生成不全症也是一种罕见的疾患，影像学显示对称性骨小梁宽度增粗，伴骨膜反应和软组织钙化，可类似Paget骨病，组织学检查证实有骨胶原纤维的结构紊乱，以致不能进行正常的矿化，在极光(polarized light)下，骨胶原纤维常见的双折射减弱或消失，该病多发生在50岁以上，症状可有严重骨痛，压痛和进行性活动障碍，血碱性磷酸酶是增高的，其他生化检查均正常。

(3)干骺端软骨发育不良：干骺端软骨发育不良是一组不同的紊乱，由Schmid描述的类型最常见，特征为原发于干骺端普遍对称性的软骨内成骨障碍，而血钙，磷，碱性磷酸酶均正常，由常染色体显性遗传，临床表现较轻，在病程开始时一般健康是好的，儿童可表现为身材矮小，长骨弯曲，步态蹒跚，腰脊椎前凸，放射学特征非常类似于X连锁低血磷性佝偻病，但与此相比干骺端矿化有时还是好的，有时可显示骨密度增加，并有骨样突起，无假骨折征或继发甲旁亢，卧床休息一段时间后，可有自发治愈的倾向。

(4)低转换性骨软化症：是一种骨细胞(成骨细胞和破骨细胞)活性降低的疾病，病因与甲状旁腺激素缺乏(如甲状旁腺术后)和铝在骨内聚集有关，铝过多常发生在血液透析时透析液含铝过多，血浆交换疗法时铝污染和以水解酪蛋白进行肠道外营养及长期服用含铝抗酸药治疗的病人，铝过多可致铝在骨的矿化前沿聚集，干扰成骨细胞的活性，近年还发现铝对甲状旁腺的分泌可能有抑制作用，PTH减少也直接影响钙三醇的合成和骨细胞活性，使成骨细胞活性降低影响骨矿化，导致骨质软化症或成骨不全性骨症，铝中毒患者不能进行骨矿化，因此应禁服阿法骨化醇及任何药理剂量的维生素D，否则可导致严重的高钙血症，铝过多所致骨软化的患者可表现骨痛，骨折和抑制甲状旁腺功能，也有发生高血钙的倾向，血铝测定不能作为铝过多的可靠指标，可进行骨活检或做去铁胺(desferrioxamine)静脉滴注试验。

(5)矿化抑制因子过多：

①氟：是人体组织中正常的微量元素，也是牙齿和骨骼生长发育过程中所不可缺少的物质，适量的氟化物有利于钙和磷形成骨盐沉积于骨骼，对骨骼形成和增强骨骼强度和硬度发挥作用，但长期大量的氟摄入可损害牙齿和骨骼，氟与钙结合成难以溶解的氟化钙，不易吸收，使血钙降低，氟可损害肾脏，使1α-羟化酶活性降低，活性维生素D合成减少，导致骨软化或骨质疏松，血钙降低又可继发甲旁亢，使骨吸收增加，骨量减少，骨骼羟磷灰石中的0H-被F-所取代，形成氟磷灰石，其溶解度很小，还可导致骨软化加骨硬化;骨膜新生骨和骨赘形成;氟还可使骨细胞退行性改变，板状结构紊乱，软组织钙化而引起一系列临床表现。

②二磷酸盐：是焦磷酸盐的类似物，但与焦磷酸盐不同的是不易被酶水解，而且吸收后迅速进入骨组织，吸附于羟磷灰石晶体表面，长期大量地应用可抑制羟磷灰石结晶和晶体的沉淀与吸收，阻滞骨组织矿化并可降低肠道对钙的吸收，动物试验显示它们还可抑制肾1α-羟化酶，使1，25-(0H)2D3合成减少，故可导致骨软化，增加骨折的发生，已有研究显示二磷酸盐抑制骨吸收作用和阻滞矿化与其侧链密切相关，所以近年通过改变侧链所产生的第二代，第三代二磷酸盐不但能增强骨吸收的抑制，而且即使大量应用亦不阻滞骨组织的矿化。

③钙缺乏：人体内99%的钙沉积在骨骼内，是体内最主要的骨盐成分，饮食中钙的摄入不足及肠道对钙的吸收不良均可引起佝偻病和骨质软化症。

その他の要因（2％）：

其他少见原因，如纤维结构不良或神经纤维瘤病可并发骨质软化症。

病因

病因

骨质软化症与佝偻病的发病机制很复杂，维生素D缺乏主要引起佝偻病和骨质软化病，是由于维生素D缺乏引起钙磷代谢紊乱而造成的代谢性骨骼疾病，其特点是骨样组织钙化不良，骨骼生长障碍，维生素D缺乏时肠道内钙磷吸收减少，使血钙，血磷下降，血钙下降促使甲状旁腺分泌增加，后者有促进破骨细胞溶解骨盐作用，使旧骨脱钙，骨钙进入血中维持血钙接近正常，但甲状旁腺素可抑制肾小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低，血液中钙磷乘积降低(<40)，使体内骨骼成骨的过程钙化受阻，成骨细胞代偿性增生，造成骨骺端及骨膜下骨样组织堆积，引起佝偻病及骨软化病，如果甲状旁腺反应迟钝，骨钙不能很快游离到血中，则血钙下降，如血总钙下降到1.75～1.87mmol/L(7～7.5mg/dl)，血游离钙低于0.88～1.0mol/L(3.5～4.0mg/dl)以下，出现手足搐搦低钙惊厥，佝偻病和骨软化症的发病机理很复杂，本文先将病因和发病机制用(图1，2)表示。

2.病理学

骨质软化症与佝偻病的组织学改变十分类似，所不同的是佝偻病的病变部位在骺板上，而骨质软化症则在骨小梁和皮质骨。

佝偻病的主要改变为生长板的肥大细胞层增厚且未适当的钙化，但静止层及增殖层无改变，成熟层细胞的柱状排列消失，轴向厚度和宽度增加，先期钙化带未能发生矿化，从而使血管呈趋化性方向长入生长板，原始松质骨区钙化障碍，形成干骺端各种畸形。

骨质软化症的特点是骨样组织量多(不适当的矿物化基质)，且覆盖在骨小梁表面及骨皮质的内衬，过量骨样组织堆积可达骨膜下，导致骨小梁变细，数量亦减少，在骨皮质，哈氏管变得不规整且形成大的管腔，骨样组织缝隙不仅是骨质软化症的特点，在其他高代谢转换的骨病中亦存在，但在骨质软化症中，其缝隙多且宽度增加，形成假性骨折或Looser's区，此为骨质软化症的X线特征，因骨样组织局灶性堆积引起。

纤维性骨炎，此反映了继发性甲状旁腺功能亢进，也可出现在佝偻病及骨质软化症中(继发于低血钙水平)。

骨质软化症与佝偻病预防

1.我国由于还未广泛使用钙和维生素D的强化食品，膳食中钙和维生素D含量普遍较低，加之我国北部地区冬季较长，日照时间短，3岁以下儿童佝偻病的发生率较多，而较年长儿童的亚临床型维生素D缺乏和妊娠，哺乳期骨质软化症也时有发生，因此对于骨质软化症与佝偻病的预防是非常必要和须持久进行的，据我国人群钙摄入量调查，绝大多数人在营养标准的80%以下，儿童有的仅为20%～50%，所以适量地补充钙剂对婴幼儿和妊娠末期，哺乳期，绝经后妇女及吸收功能不良的老年人也是必要的，儿童补钙应20～30mg/(kg·d)，绝经后妇女和老年人500mg/d，妊娠和哺乳期妇女补钙500～1000mg/d，长期服用钙者，间断服用更为合理，因为已证实，高钙可增加铝的净吸收率，对老年人尤为不利，它可促使脑软化和骨质疏松的发生，高钙吸收长时间，还会发生代偿性肠钙的净吸收率下降，故服钙剂2个月，可间断1个月，每次补充钙剂定额应分为550mg剂量或更小些来分次服用，这样钙的净吸收率会更高些，对少数儿童长期应用钙剂时，会有食欲减退，大便秘结甚至伴贫血，这时不必强调常规钙剂的供给，应给高钙饮食。

2.寻找病因，针对病因进行治疗，防止畸形：采用支具保护，矫正及防止畸形加重，对下肢畸形可采用支具或截骨术治疗。

3.避免早婚多产，注意健康管理。

骨质软化症与佝偻病并发症 并发症 小儿维生素D缺乏性手足搐搦症喉痉挛骨质软化症与佝偻病

1.多数骨质软化症与佝偻病因血钙降低都不同程度伴有代偿性甲状旁腺功能增加，有的甚至出现明显的继发性甲旁亢。

2.佝偻病长骨骨干缺钙，软化因应力作用而弯曲，出现“O”形腿(膝内翻)，“X”形腿(膝外翻)及胫骨下部前倾，成军刀状畸形，严重佝偻病患者和婴幼儿佝偻病可因严重低血钙而出现手足搐搦，甚至惊厥，喉痉挛，发生窒息而死亡。

3.骨质软化症可导致骨盆变小，因骨盆骨软化，不能有效地支撑脊柱，导致盆腔器官下移，引起骨盆狭窄。

骨质软化症与佝偻病症状 常见症状 骨质疏松骨软化表情淡漠食欲不振维生素D缺乏骨皮质变薄疲劳无力窒息骨痛

くる病

其病理基础是矿化障碍，大量类骨质堆积，导致骨质软化，畸形，由于病因不同，佝偻病发病时间不同，表现各异，营养性佝偻病多出现在6～24个月婴儿，遗传性维生素D假性缺乏常在出生后2～3个月，而单纯性低血磷性佝偻病，一般在出生后2～5年才有所表现，佝偻病表现在骨生长和骨转换迅速的部位更为明显，在出生后第1年，生长最迅速的是颅骨，腕骨和肋骨，表现为颅骨质软，指压后可凹陷，呈乒乓球样弹性感觉，颅骨四个骨化中心类骨质堆积向表面隆起形成方颅，肋骨和肋软骨交界处也有类骨质堆积膨大成串珠肋，同时肋骨缺钙变软受肋间肌牵引内陷，而胸骨突出，形成鸡胸，膈肌长期牵拉肋骨，在前胸壁出现横形的凹陷，即赫氏沟，长骨骨端膨大突出，在腕，踝，膝关节外尤为显著，长骨骨干缺钙，软化因应力作用而弯曲，出现“O”形腿(膝内翻)，“X”形腿(膝外翻)及胫骨下部前倾，成军刀状畸形，严重佝偻病患者和婴幼儿佝偻病可因严重低血钙而出现手足搐搦，甚至可致全身惊厥，喉痉挛，发生窒息而死亡。

佝偻病除骨病变外还可出现腹胀，腹膨隆，食欲不振，多梦，易惊，头部多汗，乳牙萌出迟缓，身高生长延迟，而且非常易患感冒，肺感染，过去常认为是由于骨质变软，胸部畸形，低磷血症使呼吸肌无力，影响呼吸功能所致，近年认为与激素，维生素D的缺乏本身有直接关系，已证实1，25-(0H)2D3可调节人体对病毒感染和新生儿的免疫反应，抑制人体单核细胞相关病毒感染，促使单核细胞向有吞噬作用的巨噬细胞转化，并加强单核巨噬细胞的免疫功能;维生素D缺乏与感染的发生率呈正相关。

2.骨软化症

因成人的骨骺每年仅有5%是新添加骨，必须经过相当时间才能形成矿化不足的新骨，引起骨质软化，故早期症状常不明显，随着骨软化加重，长期负重或活动时肌肉牵拉而引起骨畸形，或压力触及了骨膜的感觉神经终端引起明显的骨痛，开始或间断发生，冬春季明显，妊娠后期及哺乳期加剧，几个月或几年后渐变为持续性，并发展到严重，剧烈的全身骨痛，活动和行走时加重，可出现跛行和鸭步态，弯腰，梳头，翻身都感到困难，严重者骨质进一步软化，也可出现胸廓内陷，胸骨前凸，形成鸡胸，而影响心，肺功能，长期卧床，坐位可使颈椎变短，腰椎前凸，胸椎后凸，导致脊柱侧弯畸形，驼背，身高缩短，骨质变软长期负重，使骺岬下沉前凸，耻骨前突作鸟喙状，两髋臼内陷，耻骨弓成锐角，骨盆呈鸡心或三叶状畸形，可导致难产，肌无力也是一突出的症状，特别是在伴有明显低磷血症的患者，手不能持重物或上举，双腿下蹲后不能自行独立站起，常需扶物或靠他人扶起，不能自行翻身坐起，或上述动作需花费很大力气缓慢地做才能完成，其机理与肌细胞内磷耗空有关，长期活动减少可发生失用性肌萎缩，更加重肌无力，并易与原发性肌病相混淆，这种骨质软化的病人，轻微外伤就会导致病理性骨折，特别是肋骨骨折，甚至发生后病人自己可能还不知道。

多数骨质软化症与佝偻病因血钙降低都不同程度伴有代偿性甲状旁腺功能增加，有的甚至出现明显的继发性甲旁亢，进一步加重了骨病变，并可使诊断复杂化，继发甲旁亢者虽可使血钙有所提高，但加重了低血磷，使肌无力和肌病更为明显。

3.病变

以长骨两端及肋骨的骨与软骨交界处明显，也可见于腕，踝等处，由于软骨和新骨矿化不足，大量骨样组织堆积，向周围膨大，形成串珠状畸形。

颅骨可因钙化不足而变薄，压之类似变软的乒乓球，但可回弹，因肋骨软化，膈肌附着处的肋骨被牵引而呈凹陷，形成横沟，此称为肋两沟或赫氏沟(Harrison)，见于胸壁前部两侧。

四肢可因骺端肥厚而形成环状隆起，称为佝偻手镯或足镯，下肢因负重而形成“O”型腿或“X”型腿，以前者多见，其他尚可发生脊柱侧凸，骨盆变形等。

骨质软化症可导致骨盆变小，因骨盆骨软化，不能有效地支撑脊柱，导致盆腔器官下移，引起骨盆狭窄。

骨质软化症与佝偻病的检查

1.生化改变

(1)血钙，磷：佝偻病和骨质软化症由于病因和程度不同及有无继发甲旁亢，其血钙，磷可有以下六种变化：

①血钙降低，血磷正常或偏低，如轻度营养性维生素D缺乏性佝偻病等。

②血钙正常或偏低，血磷明显降低，如X连锁低磷血症，肾小管和肿瘤性骨软化症等。

③血钙，磷均明显减低，如维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型和严重的维生素D缺乏性佝偻病伴继发甲旁亢。

④血钙减低，血磷正常，如特发性甲旁减和肾性骨病(尿毒症性骨病)。

⑤血钙正常或增高，血磷正常，如家族性碱性磷酸酶过少症等。

⑥血钙，磷均正常，如中轴性骨质软化症和骨纤维不全症等。

(2)尿钙，磷：各种原因所致佝偻病和骨质软化症的尿钙各不相同，但绝大多数佝偻病和骨质软化症均有一突出的特征，就是24h尿钙明显减少，一般在50mg左右，有的甚至不能测出，少数骨细胞和骨质紊乱类的骨软化症，尿钙可正常或增高，尿磷变化多不一致，与磷摄入量和有无继发甲旁亢有关。

(3)血碱性磷酸酶(AKP)和尿羟脯氨酸(HOP)：绝大多数佝偻病和骨质软化症，血AKP和24h尿HOP都轻，中度升高，并常与骨病变的严重程度相关，但在家族性碱性磷酸酶过少症是降低的，在干骺端发育不良和中轴性骨软化症等是正常的。

2.激素测定

(1)甲状旁腺激素：佝偻病和骨质软化症患者虽绝大多数均有代偿性甲状旁腺功能增加，但一般用放免法测PTH均在正常范围内，少数患者伴明显的继发性甲旁亢时，可有PTH水平轻，中度升高，特发性甲状旁腺低下时，PTH是降低的。

(2)维生素D测定：维生素D的检查对于鉴别佝偻病和骨质软化症的病因和类型是非常重要的，主要是测定血浆25-(OH)D3(正常值：国外7～50ng/m1，北京协和医院7～36ng/ml)和1，25-(OH)2D3(正常值：国外25～45pg/ml，北京协和医院21～62.4pg/m1)，一般营养性维生素D缺乏时，25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3均下降，维生素D依赖性佝偻病Ⅰ型和先天性或获得性肾1α-羟化酶活性降低所致佝偻病25-(0H)D3正常，而1，25-(OH)2D3水平减低，而维生素D依赖性佝偻病Ⅱ型，1，25-(OH)2D3水平是增高的，各种佝偻病和骨质软化症实验室检查指标的变化(表2)。

3.X线的征象

(1)佝偻病：主要病理改变发生在生长旺盛的区域，X线征象变化也主要在生长最快的干骺端，如股骨远侧，肱骨近端，胫骨和尺骨末端，早期变化是临时钙化带模糊变薄，不规则乃至消失，干骺端先是膨大增宽，外形不规则呈毛刷状，而后中心凹陷呈杯状，骨骺线增宽可是正常儿童的5～10倍，骨骺出现迟缓，外形小，边缘模糊，骨畸形可见膝内翻，膝外翻等，10岁以后膝部较腕部改变更明显。

(2)骨软化症：轻度者仅显示普遍性骨密度减低，进一步发展可出现骨皮质变薄，密度减低呈绒毛状，腰椎呈双凹变，典型者可出现Looser带(Milkman假性骨折)，它是骨软化症的一个X线特征，表现为双侧对称性宽约1～5mm的亮光带，横贯骨区或位于长骨凹面，不完全跨越骨长径，与骨皮质成直角，多发生在股骨颈，肋骨，尺骨和胫骨下端，肩胛下，髂骨翼及耻骨和坐骨支，这种假骨折的产生，目前多数人认为是由于反复的微骨折后反复重建但不能钙化形成的骨痂，部分也可能是由于动脉搏动或压力的结果，严重者也可出现长骨弯曲，骨盆外口畸形或呈三角形。

无论佝偻病或骨软化症均可有不同程度的继发甲旁亢，表现为花边状骨膜下骨吸收，耻骨联合及骶髂关节间隙加宽，指骨骨膜下骨吸收和指骨丛吸收，出现假性杵状指，成人骨质软化症还可见不典型的上囊状透亮区，而典型的骨囊肿少见。

4.双光子骨密度检查

典型的佝偻病和骨质软化症不难诊断，而轻度的骨软化症早期诊断困难，双光子骨密度检查早期即可显示骨矿物质含量的减少及丢失的程度，缺点是它不能区分矿物质丢失的原因是骨矿化不良，骨质疏松或骨吸收增强，但确可作为骨软化治疗后恢复的评定指标，比X线检测更为准确。

5.骨计量学检查

这是四环素双标记后行体内骨活检，然后用组织形态学方法定量检测骨计量学参数的一种方法，是诊断佝偻病和骨质软化症的一个重要手段，特别是对于诊断不清而又高度怀疑的患者，可为诊断提供有说服力的形态学依据，佝偻病和骨质软化症的诊断依据有3点：①类骨质宽度增加。②矿化沉积速率(MAR)下降，矿化延迟时间(MTT)明显延长。③骨表面被类骨质覆盖的百分比增加，正常人类骨质完全矿化平均需10～12天，类骨质宽度7～15µm，类骨质覆盖骨小梁表面约12%，MAR为0.6～1.0µm/d，而骨软化症患者类骨质宽度和类骨质覆盖百分比显著增加，类骨质宽度超过20µm，覆盖骨表面可增加到20%，前文提到的骨转换率高的疾病(又称非软骨病性类骨质增多症)虽也有类骨质增多，但它们类骨质宽度正常或减少，在低骨转换率的骨质疏松，类骨质覆盖百分比明显减低，由于矿化不良，骨质软化症矿化前沿缩小和不规则，矿化成熟延迟，表现为四环素双标记线增厚，分布弥散，距离缩小以致融合，由于骨软化症骨小梁表面的类骨质表面延长，类骨质增宽，品红染料容易进入骨组织，骨小梁内可见到粉红色的片状染色，而在正常骨组织则很难见到。

用细胞计数的方法可了解到骨质软化症活跃的成骨细胞数量增多，细胞体大，呈立方状和柱状，提示这些细胞覆盖的类骨质是新近合成的，由于活性维生素D缺乏，钙吸收减少，导致新合成的类骨质迟迟不能被矿化，而Paget氏骨病的骨构筑和板层骨结构发生紊乱，某些方面与甲旁亢相近，局部破骨细胞生成过多，骨吸收增加。

骨质软化症与佝偻病诊断鉴别

診断基準

应根据病史，临床表现，血液生化检查及X线骨骼检查，后二者检查对非典型病例及佝偻病分期更有诊断意义。

くる病

有下述临床表现应考虑佝偻病可能：

(1)发育迟缓，身高低于正常范围。

(2)儿童表情淡漠和易激怒，或好静，不愿活动，宁愿坐着，不愿站立和步行。

(3)坐位时，腹部膨大(佝偻病大腹)。

(4)年龄很小的儿童颅骨变软，方颅及前额突起及牙质缺损。

(5)胸壁肋软骨交界处呈串珠状，下位肋骨窿高低不平，成为Harrison沟，胸椎后突但进展性脊柱侧凸不多见。

(6)腕，踝，膝及肘关节明显膨大，下肢弓状畸形，有时可伴有骨折，少数可有股骨头骨骺滑脱。

佝偻病X线摄片呈现下述特点：

①生长板的纵行及横行径增加，钙化不良，排列紊乱。

②骺板的骨化中心边缘不定。

③有骨质软化，弯曲畸形等。

2.骨质软化症

骨质软化症的阳性体征相对要少得多，患者常自诉易疲劳，发热和骨痛，骨痛为弥散性，难以定位，且可伴有骨的广泛压痛，对年龄较大者因骨质疏松引起骨折可能系骨质软化症的最新发现。

3.X线摄片对确诊骨质软化症困难因骨量减少也为非特异性，许多改变包括长骨，骨盆及脊柱和颅骨畸形与佝偻病相同，骨小梁总数减少，剩余的骨小梁呈现显著且变得粗糙，皮质骨区有透明区，可出现假性骨折，此类似应力骨折，但不同的是，此假性骨折可出现在非负重骨且可对称性存在。

4.血液生化检查

佝偻病，骨质软化病活动期血钙可正常或偏低，[正常2.2～2.7mmol/L(9～11mg/dl)];血磷降低[成人正常0.9～1.3mmol/L(2.8～4mg/dl)]，[儿童正常1.3～1.9mmol/L(4～6mg/dl)]，钙磷乘积<30(正常40)，血碱性磷酸酶增高(正常15～30金氏单位)，此法是诊断佝偻病常用的指标，但缺乏特异性，且受肝脏疾病影响较大，近年来提倡骨碱性磷酸酶测定，正常参考值为≤200µg/L，血清中碱性磷酸酶以骨碱性磷酸酶为主，为成骨细胞所分泌，当维生素D缺乏时该细胞活跃，血清中骨碱性磷酸酶升高，升高程度与佝偻病严重程度密切相关，对佝偻病早期诊断敏感性高，血清25-(OH)D3[正常12～200nmol/L(5～80ng/ml)];血清1，25-(0H)2D3[正常40～160pmol/L(16～65pg/ml)]在活动早期已降低，对早期诊断更灵敏(但不同实验室所测定的值差异较大)，恢复期血液生化检查均恢复至正常。

5.X线骨骼检查特征

佝偻病早期仅表现长骨干骺端临时钙化带模糊变薄，两边磨角消失，活动激期的典型改变为临时钙化带消失，骨骺软骨增宽呈毛刷样，杯口状改变，骨骺与干骺端距离加大，长骨骨干脱钙，骨质变薄，骨质明显稀疏，密度减低，骨小梁增粗，排列紊乱，可有骨干弯曲或骨折，恢复期临时钙化带重现，渐趋整齐，致密，骨质密度增加。

骨軟化症の初期のX線に特別な変化はありません。ほとんどの患者は骨粗鬆症の程度が異なり、骨密度が低下し、長い皮質骨が薄くなり、病的な骨折があり、重度のX線は脊椎と椎体の前方および後方の湾曲を示します。重度の脱灰および萎縮、両凹陥凹、骨盤狭窄、偽骨折（ルーサーベルトとも呼ばれる）;成人骨軟化症のX線変化、縞状骨の脱灰、X線フィルムの長さの特徴と見なすことができますこれらの光透過性バンドは、特に恥骨、坐骨、大腿骨頸部、rib骨、および肩の縁で、左右対称であることがよくあります。典型的なように。

骨矿物质含量目前成为研究骨代谢疾病的各种病理因素所致骨矿化异常的一项重要指标，目前国内较普遍采用有单光子吸收法，用此法测定不同病期佝偻病骨矿含量，发现佝偻病初期和激期骨矿含量均下降，对佝偻病及骨软化病的诊断有较大意义。

鑑別診断

首先应与其他原因引起的佝偻病鉴别，对临床诊断为维生素D缺乏性佝偻病，经用足量维生素D 3万µg(120万U)治疗后效果不佳，应考虑抗维生素D佝偻病，常与肾脏疾病有关，这类疾病包括：

1.维生素D依赖性佝偻病

有家族史，Ⅰ型发生于1岁以内婴儿，身材矮小，牙釉质生长不全，佝偻病性骨骼畸形，血液生化的特点有低钙血症，低磷酸盐血症，血碱性磷酸酶活性明显增高，氨基酸尿症，Ⅱ型发病年龄早，其特征有生后头几个月脱发，皮肤损害同时具有Ⅰ型的临床特点。

2.低血磷性抗D佝偻病

为伴性连锁遗传，亦可为常染色体显性或隐性遗传，故常有家族史，多见于1岁以后，2～3岁后仍有活动性佝偻病表现，常伴骨骼严重畸形，血液生化特点为血磷特低，尿磷增高，这类患者需终身补充磷合剂。

3.远端肾小管酸中毒

为先天性远曲肾小管分泌氢离子不足，以致钠，钾，钙阳离子从尿中丢失增多，排出碱性尿，血液生化改变，血钙，磷，钾低，血氯高，常有代谢性酸中毒，该类患者有严重的骨骼畸形，骨质脱钙，患儿身材矮小。

4.肾性佝偻病

可由于先天或后天原因引起肾功能障碍，导致血钙低，血磷高，1，25-(0H)2D3生成减退及继发性甲状旁腺功能亢进，骨质普遍脱钙，多见于幼儿后期，有原发疾病症状及小便，肾功能改变。

佝偻病的骨骼系统改变如头大，前囟大，迟闭，生长发育缓慢应与呆小病，软骨营养不良等鉴别，呆小病有特殊面容，下部量特短，伴智力低下，血钙，磷正常，X线检查骨化中心出现迟缓，但钙化正常，软骨营养不良，四肢粗短，血钙磷正常，X线显示长骨短粗和弯曲，干骺端变宽呈喇叭状，但轮廓光整。

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