ゴーシェ病

ゴーシェ病の紹介 ガウチャー病（GD）は、最も一般的なタイプのリソソーム蓄積症（LSD）であり、異常なグルコセレブロシドが細網内皮細胞に蓄積する常染色体劣性疾患です。 。 フランスのピット博士フィリップ・ゴーシェは1882年に最初に報告し、50年後にアギオンはゴーシェ病は肝臓、脾臓、骨および中枢神経系の単核マクロファージにおけるグルコセレブロシド（GC）の蓄積によると報告した。へ。 Bradyらは、1964年にグルコセレブロシドの蓄積がゴーシェ病の診断と治療であるβ-グルコシダーゼ-グルセブロシダーゼ（GBA）の欠乏によって引き起こされることを発見しました。理論的根拠を提供します。 基礎知識 病気の割合：0.001％ 感染しやすい人：特定の人口なし 感染モード：非感染性 合併症：脾臓破裂、骨折

ゴーシェ病の原因

（1）病気の原因

GDは、β-グルコシダーゼ-グルコセレブロシダーゼの欠如により、中枢神経系の肝臓、脾臓、骨、単核マクロファージにグルコセレブロシドが蓄積することによる常染色体劣性遺伝性疾患です。この病気の根本的な欠陥は、グルコセレノシダーゼの欠如であり、これはグルコシノレートをグルコースとセラミドに分解しますが、多くは小児期ですが、多くは幼児期と成人期にも起こります。病理は、広範囲の網状細胞の増殖、グルコセレブロシドおよび線維芽細胞で満たされた細胞、細胞の変形を特徴とし、1つまたは複数の核が細胞中心から外れており、肝臓、脾臓、リンパ節および骨髄に見られます。

（2）病因

リソソームは細胞の超微細構造であるオルガネラであり、リポタンパク質膜の層を備えた単層被覆小胞であり、細胞処理および回収システムであり、内部の液体は酸性です。 60種類以上の酸性加水分解酵素が含まれており、核酸、タンパク質、脂質、ムコ多糖類、グリコーゲンなどのさまざまな生体高分子を分解できます。細胞を構成するさまざまな生体分子は動的平衡状態にあり、連続的に分解され、継続的に分解されますエンドサイトーシスによって再合成されて摂取される生体高分子も、利用する前にさまざまな成分に分解する必要がありますこれらの高分子の分解はリソソームで行われます。

リソソーム内の各酵素には独自のコーディング遺伝子があり、各酵素の欠陥は特定の生体高分子を直接分解せず、リソソームに保存されます。その後、体が腫れ、細胞が肥大化し、細胞機能が深刻な影響を受け、最終的にこの疾患はリソソーム蓄積症（LSD）と呼ばれます。

グルコセレブロシダーゼは可溶性糖脂質であり、細胞の成分の1つであり、体内に広く存在します。正常なヒトは、脾臓組織のグラムあたり60〜280μgのGC（湿重量）を含みますが、GD患者は3〜40.5mg、生理学的に、老化死組織細胞に由来するグルコシノレートは、単核マクロファージによって貪食され、その後リソソームによって加水分解されて、セラミドによってグルコースとセラミドを形成します。その反応式は次のとおりです。

GC H20、セラミドグルコース

脳組織に蓄積されたGCは、主にガングリオシドに由来し、体内の肝臓、腎臓、筋肉などの様々な組織にも由来しますGBA遺伝子変異は、GBAの産生またはin vivoでの産生なしにGBAを引き起こします単核マクロファージのGCは効果的に加水分解できず、大量のGCが肝臓、脾臓、骨、骨髄、肺、脳組織の単核マクロファージに蓄積して、典型的なゴーシェ細胞を形成します。

ゴーシェ病の病原性遺伝子は染色体1に位置しています。多くの異なるGBA点突然変異が病因に関与していることがわかっています。GCをコードする遺伝子は常染色体1q21に位置し、遺伝子は長さ7kb、8エクソン、この遺伝子の16kb下流にあります。相同性の高い偽遺伝子があり、GD患者はミスセンス変異、スプライシング変異、転移変異、遺伝子欠失、遺伝子と偽遺伝子融合などを見ることができ、ミスセンス変異が最も一般的であり、GCの触媒機能と安定性が低下します。たとえば、N370Sはアシュケンジ系ユダヤ人集団で最も一般的です.I型患者にのみ見られます。ホモ接合状態は軽度ですが、アジア人集団ではそのような変異はありません.L444PはI型、II型、およびIII型患者にあります。 GD患者には100を超える遺伝子変異が確認されています。中国のGDの遺伝子型は10例で報告されており、そのうち5例はG46E / L444P、F37V型です。 / L444P、N188S / L444P、Y205S / L444PおよびR48W / R120W;タイプIIの2症例はF213I / L444Pです;タイプIIIの3症例はN409H / N409H、G202R / N409HおよびL444P / L444Pであり、そのうちL444P遺伝子型が最も一般的です対立遺伝子 40％の占有、および中国の人々の独特な新生突然変異のため、F37VおよびY205CにGDの様々なタイプに表示されます。

ゴーシェ病の予防

遺伝性代謝疾患の出生前診断は、遺伝病の発生を防ぐ有効な手段の1つであり、ヒトの遺伝学知識の実用化と優生学の重要な手段です。母親の2回目の妊娠は、出生前の遺伝子診断に使用できますが、ヘテロ接合検査にも使用できます。

羊水穿刺は、妊娠17〜20週間の腹壁を通して行うことができます。羊水細胞は、胎児から放出される上皮細胞です。培養後、酵素活性または遺伝子分析を行うことができます。この方法による胎児の損失率は0.5％です。それはまだ出生前診断の重要な手段です。

絨毛は胚性栄養芽層から採取されます。妊娠10〜12週間で腹壁から採取できます。酵素活性の測定または遺伝子分析に使用できます。利点は、羊水穿刺が羊水穿刺より2ヶ月早いことです。培養する必要がなく、出生前診断を早期に取得できます。その結果、胎児が病気になると、妊娠中の女性は時間内に人工妊娠中絶を選択でき、その後の手術は比較的簡単であり、妊娠中の女性の心理的負担はできるだけ早く軽減できます。

出生前診断の前提条件は発端者の正確な診断であり、母親は、特に妊娠前の遺伝子診断の場合は、出生前診断で酵素または遺伝子検査を確認することができます。 PCR / ASO法は遺伝子の欠陥を直接検出できますが、他の連鎖解析法は臨床診断に基づいています。筋ジストロフィー、DMD / BMDがより一般的ですが、筋ジストロフィーを引き起こす可能性のある他の遺伝子変異があります。臨床診断が不正確な場合、A疾患の多型部位を伴うB疾患の遺伝子診断が導入されることになっています。誤解を招き、診断エラーを引き起こし、次にサンプル汚染を回避するために、胎児材料中の母体DNAの汚染は無視できません、血中羊水は多くの場合、診断エラーの根本原因の1つです。採取後、子宮内膜組織を除去するために、倒立顕微鏡で確認して選択する必要があります。

出生前に胎児が病気であるかどうかは明らかであり、妊娠中期に出生前診断もできる人もいます。明確な出生前診断に従って臨床的に胎児の出生を防ぐことができるため、優生学における「予防」の意味があります。それは唯一の実行可能な優生学であるだけでなく、家族や社会への負担を軽減し、人口の質を向上させます。

ゴーシェ病の合併症 合併症脾臓破裂

1.主な合併症は、脾臓の梗塞または脾臓の破裂および生命を脅かすものであり、脾臓の正常な構造は破壊され、線維症になります;肝臓にはさまざまな程度の線維症があります。

2.大腿骨頸部骨折および脊椎骨折でも、下部大腿骨骨折でよく見られる病的骨折と組み合わせることができます。

3.脳の脳神経核、大脳基底核、視床、小脳および錐体路の神経変性。

ゴーシェ病の症状一般的な 症状出血傾向のけいれん嚥下困難骨痛急性腹部角前狭心症

出生から80歳までのどの年齢でも病気になる可能性がありますが、子供や7歳以上の子供ではより一般的であり、3つのタイプに分類できます。

1.成人タイプ（タイプI）は最も一般的なタイプの疾患であり、脂質蓄積症にもよく見られ、ユダヤ人（アシュケナージ系ユダヤ人）によく見られますが、すべての民族グループに見られます。最大5,000例、あらゆる年齢から開始でき、治療のために脾臓に行くことが多く、進行は速いか遅いことがあり、特に脾臓、時には脾臓梗塞または脾臓破裂および急性腹部症状、肝臓は進行性です腫れますが、脾臓の肥大ほど明白ではなく、病気は長く、皮膚と粘膜は黄褐色であり、黄oftenと誤診されることが多く、首、手、ふくらはぎなどの露出部分が最も顕著で、茶色がかった黄色で、しばしば眼球結膜にくさび形の裂け目があります底は角膜の端にあり、先端は内側を向いており、外hemo核は最初は黄色がかった白色で、その後は茶色がかった黄色に変わり、肺はガス交換と症状にやがて影響を及ぼし、後期の患者は手足の骨痛、病的骨折、さらには大腿骨まで下端が最も一般的であり、大腿骨頸部と脊椎骨も含まれる場合があります脾機能亢進症がある場合、血小板減少症による出血傾向があります子供の身長と体重はしばしば影響を受けます。

2.乳児型（II型）出生後、肝臓と脾臓が大きくなることがありますが、3〜6か月後に明らかであり、吸引、嚥下困難、発育不良、顕著な神経系症状、頸部硬直があります。頭部リクライニング、筋肉の緊張の増加、角弓の反転、腱反射、そして最終的に軟口蓋になる、反応なし、脳神経の関与は、内部斜位、顔面神経麻痺および他の症状を伴う可能性があり、短い経過により、幼児よりも同時感染しやすい死の期間、したがって、肝臓、脾臓の肥大は、成人型ほど明白ではなく、皮膚の色素沈着はなく、骨の変化は重要ではありません。

3.若年型（III型）は、2歳から思春期までに多くの場合に発生します。脾腫は身体診察中によく見られます。通常、中程度に腫れ、病気はゆっくりと進行します。ミオクローヌス痙攣などの中枢神経症状が徐々に現れます。動きは調整されておらず、精神は狂気であり、最終的に寝たきりになり、肝臓はしばしばわずかに腫れますが、肝臓機能によって腫れ、ひどく損傷することもあります。

ゴーシェ病チェック

検査室検査

1.血液ルーチンは正常な場合があり、脾腫は3系統を減少させるか、血小板減少症のみを減少させることがわかります。

2.骨髄塗抹標本はゴシップ細胞の尾部に見られます。この細胞は大きく、直径約20〜80μm、細胞質が豊富で、ネットワークまたはタマネギの皮膚のようなストライプ構造に織り込まれ、1つまたはいくつかの偏心核を持ちます。 。 グリコーゲンおよび酸性ホスファターゼ染色は、グリコシド封入体の強い陽性であり、肝臓、脾臓、およびリンパ節でも見られます。

3.酵素検査GCは末梢膜タンパク質であり、ヒト細胞では活性化タンパク質であるサポシンCとしばしば凝集します。酵素活性を測定する場合、患者の白血球を測定するためにナトリウム洗剤タウロコール酸ナトリウムで溶解する必要があります。または、皮膚線維芽細胞のGC活性をGDで診断することもできますこの方法は出生前診断にも使用され、絨毛および羊膜細胞の酵素活性を測定することで胎児が正常かどうかを判定します。

子どもの親はヘテロ接合体であり、酵素活性は正常と子どもの間にありますが、ヘテロ接合体の酵素活性は通常の下限と重複するため、ヘテロ接合検査には使用できません。 酵素活性が正常な少数のGD患者は、GCが4MU / GLCを加水分解する能力を高める活性化タンパク質サポシンCの欠陥と見なされるべきです。 酸性ホスファターゼおよびヘキソサミニダーゼなどの他のリソソーム酵素を含む、GD患者の血漿中のさまざまな酵素活性のレベルの増加は、GDの診断をサポートします。 β-グルコセレブロシダーゼ活性の測定は通常、末梢血白血球または培養皮膚線維芽細胞を使用して行われますが、ヒト組織にはさまざまなβ-グルコシダーゼが含まれているため、選択した方法が不適切な場合、結果は信頼できず、注意。

4.皮膚線維芽細胞GCとガラクトセレブロシドの比率は0.16±0.08で、I型患者の比率は0.04±0.02に減少しました。

5.遺伝子診断は酵素学的診断より優れている。定性的および酵素的診断は定量的であり、検体は安定している。疾患の予後は変異型の分析により推測できる。例えば、L444PのスクリーニングはGDを確認でき、N370S遺伝子型の患者は両方ホモ接合、予後は良好、一般に神経学的症状はなく、子供の遺伝子型が決定された後、母親は出生前遺伝子診断を再度行うことができ、ヘテロ接合体でも検出することができます。

遺伝子診断は、遺伝子型と臨床表現型の間に明確なリンクのない2段階PCR法を使用して実行できます。

6.その他の肝機能検査および血液凝固検査を実施し、小児の骨髄、脾臓、肝臓またはリンパ節穿刺液を検査する必要があります。

画像検査

1.広範囲の骨粗鬆症のX線検査は、大腿骨、上腕骨、上腕骨などに影響を与え、スポンジ状の多孔質透明帯の変化、虫のような骨破壊、背骨の拡大または大腿骨の下端の拡大を示します。奇形、皮質骨のthin薄化、および骨核の発達は比較的遅く、他の発達障害です。

2. EEG検査により、神経系浸潤を早期に検出できます。

3. B超音波は肝脾腫を示すことがあります。

ゴーシェ病の診断と鑑別

診断

肝臓、脾腫または中枢神経系の症状によると、骨髄検査は典型的なゴーシェ細胞を示し、血清酸性ホスファターゼは予備診断を行うために増加し、さらなる診断は白血球または皮膚線維芽細胞GC活性について行われるべきであり、注目すべきはい、時々ゴーシェ細胞に似た偽のゴーシェ細胞が骨髄に見られ、慢性骨髄性白血病、サラセミア、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞様リンパ腫と慢性骨髄性白血病。ゴーシュ細胞とは異なり、細胞質に典型的な管状構造がなく、GC酵素活性は鑑別診断で決定できます。

EEGは、神経系の浸潤を早期に検出できます。神経系の症状の前に広範囲の異常な波形があります。III型の患者は、神経系の症状が現れる前にI型と区別することが困難です。EEGは、患者の将来を予測できます。神経症状を起こすことはありますか？

出生前診断：患者の母親は、妊娠後に絨毛または羊水細胞の出生前診断を行うことがあり、患者の遺伝子型が決定されている場合は、出生前遺伝子診断も行われます。

典型的な細胞は、骨髄、脾臓穿刺または肝生検標本に見られますセレブロシドエステラーゼ活性のない細胞培養は明確に診断できますゴーシェ病は羊水穿刺または絨毛サンプリングによって出生前に診断できますDNAテクノロジー特定のゴーシェ病対立遺伝子を診断することができ、グルクロニドをコードする遺伝子はヒト染色体の位置Iq21に位置しています。

鑑別診断

この病気は、以下の病気と特定されるべきです。

1.ニーマン-ピック病（スフィンゴミエリン蓄積症）は幼児に見られ、肝臓と脾臓も腫れていますが、肝臓は脾臓よりも大きく、中枢神経系の症状はゴーシェ病ほど重要ではありません。黄斑の黄色の斑点にはチェリーレッドの斑点があり、骨髄に見られる特定の細胞はゴーシェ病とは大きく異なり、酸性ホスファターゼ反応は陰性であり、他の組織化学染色を組み合わせることで確認できます。

2.脂質蓄積症のGM1ガングリオシド蓄積症、フコシドーシス蓄積症、ムコ多糖症IH型（ハーラー症候群）などのいくつかの代謝性疾患には、肝腫大と脾臓があります大規模および神経系のパフォーマンス、ただしGM1ガングリオシド蓄積症50％、黄色の斑点のあるチェリーレッドスポット、骨髄の泡沫細胞、すべてfaceい顔、大きな舌、心臓肥大、X線フィルムには複数の性的骨形成異常が変化し、フコシド蓄積症には皮膚肥厚と呼吸困難があります。

3.血液疾患における白血病、ホジキン病、ハンド・シュラー・クリスチャン病、重度のグロビン産生性貧血などの肝脾腫を伴う疾患、同定は一般的に難しくない、漢-肝臓の肥大および脾腫に加えて、骨欠損および/または眼球突出および/または尿崩症が依然として存在し、さらに、カラ-アザールおよび住血吸虫症と区別す​​る必要があります。

4.ゴーシェ細胞を伴う疾患ゴーシェ細胞は、慢性骨髄性白血病、重度のグロビン産生性貧血、慢性リンパ球性白血病で見られます。β-グルコセレブロシダーゼは正常ですが、白血球が多すぎるためです。たとえば、慢性骨髄性白血病では、スフィンゴ脂質の1日当たりの変換率は通常の5から10倍です。グロビンを大量に産生する貧血が発生すると、赤血球のスフィンゴ脂質変換率も増加し、組織マクロファージ系の異化能力を上回ります。また、グルコセレブロシドの沈着、ゴーシェ細胞の形成、エイズおよびマイコバクテリア感染、およびホジキン病にはゴス細胞が含まれる場合があり、同定は臨床、補助検査およびβ-グルコサミンに依存しますリパーゼの決定。

5.脾臓リンパ腫/白血病：脾臓における顕微鏡的に一貫したリンパ腫細胞/白血病細胞浸潤、異型腫瘍細胞の免疫表現型クローン増殖、原因不明の肝脾腫および軽度の貧血または関連性的発育阻害、精神遅滞、病理学的骨折は、疾患の可能性、骨髄穿刺塗抹標本、ゴーシェ細胞を除去するための標本の病理学的セクション、疾患の診断に役立つと考えるべきであり、診断は血液白血球と皮膚線維芽細胞培養に依存し、同位体標識グルコシドは、β-グルカゴナーゼ活性を測定するための基質として使用され、グルコシダーゼ活性は20％未満（キャリアは60％未満）であり、血清酸性ホスファターゼ活性は高かった。

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