Degenerazione epatolenticolare

introduzione La degenerazione epatolenticolare, nota anche come morbo di Wilson, è stata segnalata per la prima volta da Wilson nel 1911. Questa è una malattia ereditaria autosomica recessiva che è comune negli adolescenti ed è un disordine metabolico congenito del rame. Wilson, riportato per la prima volta e descritto, è una specie di cirrosi causata da un disturbo ereditario del metabolismo del rame e da una malattia degenerativa del cervello composta principalmente da gangli della base. Clinicamente, danno epatico, sintomi extrapiramidali e anello del pigmento corneale sono le manifestazioni principali. La diagnosi precoce (soprattutto pre-sintomatica) e il trattamento tempestivo e definitivo spesso portano alla stessa vita e longevità delle persone sane.

Causa della malattia

(1) Cause della malattia

La degenerazione epatolenticolare è una malattia ereditaria autosomica recessiva, il gene interessato è coinvolto nel disturbo del metabolismo del rame ed è strettamente legato al gene esterasi D presente sul cromosoma e sul gene del retinoblastoma.

(due) patogenesi

La patogenesi della WD comprende la riduzione dell'escrezione biliare, disordini della sintesi di ceruloplasmina, difetti lisosomiali, anomalie dei geni dei prioni metallici e regolazione delle anomalie dei geni Al momento, la maggior parte delle due precedenti teorie sono state approvate dalla maggior parte degli studiosi.

1. Barriera di sintesi del metabolismo del rame

La maggior parte degli esperimenti di laboratorio con 64Cu sul metabolismo del rame in vivo hanno dimostrato che la riduzione sierica di ceruloplasmina è la ragione principale dell'accumulo di rame nella WD. Tuttavia, la mancanza di ceruloplasmina non è stata completamente chiarita. Secondo l'elettroforesi della ceruloplasmina, Bichtrrich ha scoperto che l'adulto normale è composto da ceruloplasmina D indifferenziata, che viene convertita in ceruloplasmina C dalla peptidasi nel fegato, quindi 80% di ceruloplasmina C e 20% di rame. La cianoproteina D costituisce ceruloplasmina, mentre il paziente affetto da WD ha solo ceruloplasmina D e quasi nessuna parte C, che porta al disturbo di sintesi della ceruloplasmina.

2. Disturbo dell'escrezione biliare di rame

Gli adulti normali hanno bisogno di assorbire da 2 a 5 mg di rame dal cibo ogni giorno: dopo che gli ioni rame entrano nel corpo, la maggior parte di essi viene inizialmente combinata con l'albumina per reagire direttamente al rame, che viene trasportato nel fegato e trasferito a varie globuline nelle cellule del fegato. È l'α2-globulina che si lega saldamente alla ceruloplasmina (rame a reazione indiretta). Generalmente, la quantità totale di rame nel plasma va dal 90% al 95% sotto forma di ceruloplasmina: solo circa il 5% del rame è legato vagamente all'albumina, agli amminoacidi e ai polipeptidi, che passano liberamente attraverso la membrana cellulare e il rame plasma in tutti gli organi. Ad eccezione dello scambio, la maggior parte dei lisosomi viene estratta dalle feci attraverso il dotto biliare e una piccola quantità viene escreta dalle urine. Cioè, il rame assorbito dalle persone normali dal cibo, oltre ai bisogni fisiologici del corpo, il rame in eccesso viene principalmente escreto dalla bile nel dotto biliare. Frommer ha assunto la guida nella misurazione del contenuto di rame nel succo duodenale di 8 pazienti con WD e 10 pazienti nel gruppo di controllo, scoprendo che il gruppo WD era significativamente inferiore rispetto al gruppo di controllo e che la barriera di rame del dotto biliare era una causa importante dell'accumulo di rame nei pazienti con WD.

Il rame è un oligoelemento essenziale nel corpo umano e funge da gruppo protesico per partecipare alla sintesi di molti importanti enzimi biologici. Gli adulti normali assumono quotidianamente da 2 a 5 mg di rame dalla dieta, circa il 30% dei quali viene assorbito nello stomaco nella parte superiore dello stomaco, nel duodeno e nel digiuno, la maggior parte di essi è vagamente legata all'albumina e penetra nelle cellule del fegato. Nelle cellule del fegato, il rame e l'α2 globulina sono saldi. Combinato con ceruloplasmina (CP), CP ha attività ossidasi ed è blu scuro, e il rame rimanente è legato ad altre proteine ​​speciali del rame. La secrezione biliare giornaliera di persone normali è di circa 1200 μg. Circa il 70% del CP è presente nel plasma e il resto è presente al di fuori dei vasi sanguigni, dal 90% al 95% del rame nella circolazione sanguigna si lega al CP. La CP ha importanti funzioni fisiologiche e può essere utilizzata come donatore di rame per partecipare alla sintesi del citocromo C e di altre proteine ​​del rame, ha una funzione ossidasi ferrosa, ossida il ferro ferroso a uno stato di ferro elevato e riduce l'ossigeno in acqua. Il rame rimanente viene escreto dal corpo attraverso la bile, l'urina e il sudore. Nei pazienti con WD, disturbo della sintesi di ceruloplasmina, oltre il 90% dei pazienti con CP sierica è diminuito in modo significativo, ma il contenuto di ceruloplasmina epatica anteriore (Apo-CP) e la struttura normale, suggerendo che si verificano disturbi biochimici nel fegato Apo-CP e legame con rame, I disturbi di sintesi CP sono i difetti genetici di base di questa malattia. Il disturbo del metabolismo del rame intraepatico provoca un disturbo sierico di sintesi del CP, con conseguente riduzione del rame e della CP nel siero, aumento dell'escrezione di rame nelle vie urinarie, riduzione del rame del dotto biliare, eccessiva deposizione di rame nel fegato, nel cervello, nei reni e nella cornea, ma circa il 5% di Wilson È difficile spiegare i normali livelli sierici di CP nei pazienti.

Negli ultimi anni, è stato determinato che il gene CP si trova sul cromosoma 13 (13q14-21) e ha diversi tipi di mutanti: l'espressione CP è una glicoproteina 132kD, che consiste di 1046 residui di aminoacidi ed è costituita da una singola catena polipeptidica combinata con sei diversi tipi di ioni rame. Non ci sono state anomalie nei precursori della ceruloplasmina nei pazienti con WD e non vi sono stati cambiamenti nei geni e nei prodotti di espressione, dal punto di vista genetico non è stato possibile ridurre in modo significativo la CP sierica WD. Le mutazioni geniche hanno un'eterogeneità genetica evidente: i metodi di mutazione comprendono la conversione (A → G), la trasversione (C → G), la delezione (CCC → CC) e l'inserzione (T → TT), tra cui la transversione C → G è la più comune. I risultanti cambiamenti di aminoacidi (come istidina in acido glutammico, acido aspartico in serina) e mutazioni del frame-shift, le mutazioni riscontrate finora coinvolgono la regione funzionale ATPase. Le mutazioni del gene WD causano cambiamenti nella funzione dell'ATPasi di tipo P (noto anche come ATP7B) La funzione principale dell'ATP7B è il trasporto del rame, la perdita parziale o completa della funzione e l'incapacità di trasportare gli ioni rame in eccesso dalle cellule, causando la deposizione di ioni rame in organi e tessuti specifici. Causa la malattia

Esiste una differenza razziale nella patogenesi molecolare della WD: il punto di mutazione ad alta frequenza del gene ATP7B nei pazienti europei e americani è l'esone 14 e si trova nella regione di fosforilazione del gene ATP7B e nella regione di legame ATP. La mutazione di due regioni funzionali provoca la scomparsa della funzione, con conseguente deficit di enzimi e processo di trasporto. La media energia fa sì che gli ioni rame rimangano nelle cellule. Il punto di mutazione ad alta frequenza dell'esone 8 dei pazienti con WD cinese si trova nella regione funzionale transmembrana dell'intero gene ATP7B, causando i cambiamenti della struttura primaria e secondaria della proteina, portando al trasporto stagnante del rame della membrana cellulare e causando la malattia.

La patologia della WD è caratterizzata dalla deposizione di grandi quantità di rame nei tessuti. Le lesioni sono caratteristicamente distribuite nel tessuto cerebrale, nel fegato, nei reni e nella cornea. Le lesioni cerebrali sono state le più antiche ed evidenti nel nucleo, seguite dal globus pallidus, dal nucleo caudato e dalla corteccia cerebrale e sono stati coinvolti anche il nucleo subtalamico, il nucleo rosso, la sostantia nigra, il talamo e il nucleo dentato. I neuroni erano significativamente ridotti o completamente persi, iperplasia assonale e astrocitaria. Nello strato elastico del margine corneale e nel citoplasma delle cellule endoteliali, si possono depositare piccole particelle di rame giallo marrone, che si possono vedere anche nella cornea centrale e nelle cellule interstiziali. La superficie del fegato e la superficie del taglio possono essere osservate in diverse dimensioni di noduli o pseudolobuli, simili alla cirrosi epatica dopo necrosi, steatosi epatica, contenenti particelle di rame. La microscopia elettronica ha mostrato densi mitocondri, scomparsa dei mitocondri e interruzione del ruvido reticolo endoplasmatico negli epatociti.

ispezione

1. Determinazione del contenuto di rame

(1) La determinazione del contenuto di rame nei capelli è di scarso valore nella diagnosi e nella diagnosi differenziale della malattia di Wilson.

(2) Determinazione del contenuto di rame nei muscoli Alcuni pazienti con diagnosi difficile di degenerazione epatolenticolare hanno un certo valore di riferimento.

(3) Determinazione del contenuto di rame delle unghie La determinazione del contenuto di rame delle unghie è un metodo di ispezione non invasivo e i suoi vantaggi e svantaggi sono gli stessi di quelli del rame per capelli.

(4) La determinazione del contenuto di rame nella bile ha un valore specifico per la diagnosi della malattia di Wilson. La quantità di rame nella bile dei pazienti con malattia di Wilson è significativamente ridotta.

2. Esame di imaging

(1) L'esame ecografico di fegato B della degenerazione epatolenticolare ha il suo speciale ecografia, e l'ecografia del parenchima epatico è diviso in scintillazione del punto luminoso, tipo di strato roccioso, luce dendritica in base al grado di danno epatico. Il tipo di banda e il tipo nodulare hanno un valore diagnostico caratteristico per la degenerazione epatolenticolare. Ha un valore discriminante per i pazienti con degenerazione epatolenticolare e cirrosi epatica (tipo nodulare) che non hanno sviluppato sintomi neurologici e cirrosi epatica cronica. È possibile valutare la dimensione e la forma della milza. Può mostrare calcoli biliari, calcoli renali, deposizione di calcio renale.

(2) L'angiografia dell'espettorato esofageo La venografia o l'angiografia portale splenica può ulteriormente confermare la diagnosi di pazienti con degenerazione epatolenticolare con manifestazioni cliniche di ipertensione portale, che è utile per la formulazione di piani di trattamento.

(3) Il significato dell'esame radiografico osseo e articolare nella diagnosi della malattia di Wilson: 1 i cambiamenti radiografici di ossa e articolazioni sono potenziali indicatori diagnostici di questa malattia. Per diagnosticare è possibile utilizzare casi clinicamente difficili da diagnosticare, con o senza sintomi ossei e articolari. 2 Nei bambini e negli adolescenti, fratture patologiche inspiegabili o fotografie a raggi X rivelano anomalie nelle articolazioni del polso e del ginocchio, tenendo conto della possibilità di degenerazione epatolenticolare. 3 Quando la famiglia viene indagata dal probando, può essere utilizzata come metodo supplementare per determinare se il paziente è un sintomo pre-sintomatico o precoce.

(3) TC cranica, risonanza magnetica asintomatica di Wilson e malattia epatica libera da cervello: la scansione cerebrale alla TC è più comune nell'atrofia cerebrale, mentre la degenerazione epatolenticolare simile al cervello è L'ombra a bassa densità di simmetria dei gangli della base è caratterizzata. Pertanto, la TAC ha un valore diagnostico ausiliario per i pazienti con degenerazione epatolenticolare latente, epatica e cerebrale atipica, ma i cambiamenti CT nella degenerazione epatolenticolare non sono specifici. L'esame di risonanza magnetica del cervello di degenerazione epatolenticolare mostra un'anomalia intracranica più chiara rispetto alla TC e il significato clinico è simile alla TC. L'invasione del nucleo dei gangli della base mostrava una simmetria bilaterale e la maggior parte della testa del nucleo lenticolare e del nucleo caudato erano coinvolti, mentre il talamo era coinvolto localmente. Le lesioni del tronco encefalico sono principalmente lesioni del mesencefalo e del mesencefalo e rare lesioni cerebellari sono rare. Pertanto, il segnale anomalo dei gangli basali di simmetria accompagnato da lesioni del tronco encefalico è una delle caratteristiche di imaging della degenerazione epatolenticolare.

3. Esame elettrofisiologico

(1) ELETTROENCEFALOGRAMMA in pazienti con degenerazione epatolenticolare cerebrale con sintomi cerebrali, anomalie anormali o lievi in ​​ELETTROENCEFALOGRAMMA e ELETTROENCEFALOGRAMMA in pazienti con malattia di Wilson addominale o epatica Il grafico è moderatamente e gravemente anormale. L'elettroencefalografia aiuta a diagnosticare la degenerazione epatolenticolare con convulsioni.

(2) Potenziale evocato uditivo del tronco encefalico (BAEP) I pazienti con malattia di Wilson possono presentare una BAEP anormale e un certo valore diagnostico.

4. Test psicologico e test QI

Per altri tipi di degenerazione epatolenticolare di disturbi mentali o sintomi epatici, è possibile utilizzare test psicologici per distinguere tra disturbi comportamentali o psicosi organiche. I test QI possono comprendere l'entità del ritardo mentale di un paziente.

5. Altre ispezioni

(1) La scansione isotopica dello zolfo colloidale Tc può mostrare chiaramente le dimensioni e la forma del fegato e della milza.

(2) La laparoscopia può essere osservata nei noduli di indurimento del fegato, che aiuta a comprendere direttamente l'entità del danno epatico nei pazienti con malattia di Wilson.

Diagnosi differenziale

diagnosi:

(1) Storia genetica familiare. I genitori sono parenti stretti, compatrioti con pazienti affetti da HLD o coloro che muoiono per malattia epatica inspiegabile.

(2) Sintomi, segni e / o sintomi extrapiramidali come tremore progressivo lento, rigidità muscolare e dislessia.

(3) L'anello KF è stato confermato dall'occhio nudo o dalla lampada a fessura.

(4) Ceruloplasmina sierica.

(5) Rame urinario> 50 μg / 24h.

(6) Fegato rame> 250 μg / g (peso secco).

Giudizio: chiunque abbia i suddetti articoli da (1) a (3) o (2) e (4) può essere diagnosticato clinicamente dominante. Solo quelli che hanno i suddetti articoli da (3) a (5) o da (3) a (4) sono HLD asintomatici. Solo quelli (1), (2) o (1), (3) dovrebbero essere sospettati di HLD.

Diagnosi differenziale:

1. Malattia di Mekes e malattia epatica cronica dovuta a grave carenza di proteine, la CP sierica può essere ridotta, la cirrosi biliare può anche apparire nell'anello KF, occorre prestare attenzione all'identificazione;

2. Questa malattia presenta alcuni segni del morbo di Parkinson, che può essere differenziato dal PD in base all'anello KF corneale, al tremore grave dell'atassia e alla riduzione sierica della ceruloplasmina.

3. Deve anche essere differenziato da epatite acuta o cronica, cirrosi, piccola corea, corea di Huntington, torsione, demenza senile, psicosi, sindrome epatorenale, ecc.

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