Malattia epatica da carenza di alfa1 antitripsina

Introduzione alla malattia epatica da deficit di antitripsina α1 La malattia epatica associata all'alfa1 anti-tripsindeficienza (malattia alfa1anti-tripsindificenza-associata alla malattia del fegato) è una malattia epatica metabolica causata dalla carenza ereditaria di antitripsina α1 ed è espressa come eredità autosomica recessiva (espressione codominante). Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,005% Persone sensibili: buone per uomini e donne adulti Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: cirrosi sanguinante del tratto gastrointestinale superiore

La causa della malattia epatica da deficit di α1 anti-tripsina

(1) Cause della malattia

L'epatopatia deficiente di α1-antitripsina (α1-AT) è una malattia metabolica congenita causata dalla mancanza di α1-antitripsina, un componente della proteasi antagonistica nel siero.

(due) patogenesi

Le proteasi sieriche prodotte nelle cellule di tutto il corpo possono causare una reazione a catena infiammatoria e completare l'attivazione negli organi bersaglio, ma esistono anche un gruppo di sostanze che inibiscono l'attività della proteasi nell'uomo normale, chiamate inibitori della proteinasi, ampiamente distribuite nel plasma e nei linfociti. Liquido, urina, saliva, lacrime, secrezioni bronchiali, liquido cerebrospinale, muco cervicale, sperma, colostro e altri citoplasma delle cellule dei tessuti, inibitori della proteasi partecipano a una varietà di processi fisiologici e patologici, α1 antitripsina (α1 -AT) è un importante inibitore della proteasi nel siero, è una glicoproteina sintetizzata dagli epatociti con un peso molecolare compreso tra 50.000 e 60.000, si trova nella posizione di α1 durante la separazione per elettroforesi. Dopo essere stata rilasciata nel plasma, costituisce il componente principale dell'α1-globulina. , che rappresentano circa il 90% di α1-globulina, il 4% di tutte le proteine ​​sieriche α1-AT è un inibitore della proteasi in fase acuta di reazione che inibisce una varietà di proteasi endogene ed esogene, come la tripsina. Chymotrypsin, elastase, thrombin, plasmin, kallikrein e alcuni prodotti batterici e virali con proprietà proteasiche, ecc. Su, eliminare le tossine, il controllo di infezione, infiammazione, e altre funzioni di prevenzione di auto-digestione, la reazione infiammatoria, stress, traumi, gravidanza, o un tumore può anche stimolare il rilascio di α1-AT, i livelli sierici di questo enzima può essere aumentata.

α1-AT forma un complesso 1: 1 con elastasi, che viene successivamente decomposto nella circolazione sanguigna, che si lega al recettore sierico di epatociti, stimolando così gli epatociti a produrre α1-AT. Nel caso, l'α1-AT può controllare l'attività di oltre il 90% dell'elastasi sierica e l'acido sialico (acido N-acetilneuraminico) sulla molecola α1-AT è molto importante per la sua attività biologica e il residuo dell'acido sialico α1-AT viene eliminato. Cioè, perde la sua attività e viene rapidamente eliminato dalla circolazione sanguigna. L'α1-AT che non contiene residui di acido sialico non può essere rilasciato nel sangue dopo la sintesi di epatociti e si accumula nelle cellule del fegato, che può causare danni alle cellule del fegato.

Il rapporto di ricerca sulla famiglia sulla carenza di α1-AT ha dimostrato che l'allele α1-AT (alleli) esprime il gene inibitore della proteasi (gene Pi), e Fagerhol et al ritengono che si trovi il cosiddetto gene Pi che controlla la sintesi α1-AT. Gli alleli sugli autosomi sono stati analizzati con la tecnica di focalizzazione su gel a strato sottile per la mobilità elettroforetica α1-AT umana. È stato riscontrato che è polimorfico nella popolazione e sono state identificate più di 75 varianti di α1-AT, ma sono state identificate La maggior parte di essi non sono clinicamente significativi o molto rari e sono chiamati B, C, D, E, F, G, L, M, N, P, S, V, W, X, Z, ecc., E gli alleli sono rispettivamente PiM. PiS, PiZ, ecc. Indicano che il genotipo omozigote è rappresentato da PiMM, PiSS, ecc. E gli eterozigoti sono rappresentati da PiMZ, PiSZ, ecc., Che sono collettivamente definiti come il sistema genico Pi, e il gene che codifica α1-AT si trova sul braccio lungo del cromosoma 14 (14q24. 3-32.1), i vari fenotipi del sistema genico Pi, l'attività inibitoria della proteasi sierica è diversa dalla concentrazione di α1-AT, PiM è un gene con funzione normale e la maggior parte delle persone normali sono omozigoti per PiM (PiMM) , il contenuto sierico di α1-AT è normale, anche la funzione è normale, con il gene omozigote PiZ (PiZZ) Il contenuto sierico di α1-AT nell'individuo è gravemente carente, solo circa il 15% delle persone normali.Questo tipo di persona ha spesso malattie polmonari ostruttive e cirrosi giovanile e vi è una moderata carenza di contenuto di α1-AT nel siero PiSS omozigote. Circa il 60% delle persone normali, questa persona ha anche una tendenza a enfisema e cirrosi, PiMZ eterozigoti, PiSZ e altri individui hanno anche una tendenza a enfisema e cirrosi, Jeppson et al. Mappatura peptidica È stato scoperto che un acido glutammico nella catena peptidica della proteina variante Pi3 del deficit di α1-AT è stato sostituito da lisina, un acido glutammico è stato sostituito da glutammina e l'acido glutammico variante PiSS è stato sostituito da valina.

α1-AT viene prodotto nel reticolo endoplasmatico ruvido degli epatociti e trasportato nel Golgi per secrezione. Si ipotizza che la conformazione errata della proteina associata a mutazioni alleliche possa far rimanere α1-AT Il reticolo endoplasmatico non può essere rilasciato nel dispositivo Golgi. A causa di questo cambiamento errato, l'area normale nascosta può essere esposta e entrare in contatto con diversi recettori del ligando, ma non come un rilascio molecolare efficace. L'α1-AT anormale viene mantenuto in Il reticolo endoplasmatico provoca accumulo, l'escrezione è ridotta e il suo tasso di degradazione nelle cellule dipende dalla regolazione genica. La patofisiologia del danno epatocitario causato dalla carenza di α1-AT è ancora controversa. Si ritiene che il danno epatico sia secondario all'α1-AT nel fegato. L'accumulo del reticolo endoplasmatico ruvido delle cellule può modificare la degradazione di α1-AT anormale negli epatociti e il test Schiff dell'acido periorico in reticolo endoplasmatico epatico omozigote ed eterozigote di pazienti con deficit di α1-AT (Granulati di acido periodico, PAS) granuli resistenti all'amilasi positivi supportano questa ipotesi.

Ci sono 3 esiti per la carenza di α1-AT: alcune persone possono essere sane per la vita; la maggior parte delle persone ha un grave enfisema nei pazienti giovani e di mezza età; alcune persone hanno malattie del fegato durante l'infanzia, ma poche hanno i polmoni allo stesso tempo. Le persone con enfisema e cirrosi, non è chiaro il motivo per cui alcune persone hanno una grave malattia del fegato, mentre altre sono asintomatiche: pensano che il danno al fegato sia causato da molti fattori, come l'elastasi, può rompere le fibre elastiche e causare l'enfisema. Le lesioni, ma in circostanze normali, gli inibitori dell'elastasi possono inibire l'attività di questo enzima, evitare l'enfisema, lo studio ha scoperto che PiZ è più incline alla malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), deficit congenito di α1-AT con suscettibilità genetica, Deve essere combinato con i fattori esterni acquisiti per produrre effetti patogeni.Il fumo è più pericoloso.Ad esempio, i fumatori hanno un aumento dei macrofagi polmonari e grandi lisosomi.Il NO2 prodotto dalla combustione del tabacco può stimolare i macrofagi nei polmoni. E i neutrofili rilasciano elastasi e la carenza di α1-AT è soggetta a danni al tessuto polmonare a causa della indebolita capacità di inibire la proteasi, causando patologie polmonari ostruttive croniche, si verifica carenza di α1-AT nel fegato Non è correlato alle malattie polmonari: la carenza di α1-AT è il principale fattore di malattia epatica da carenza di α1-AT. Vi sono altri fattori coinvolti e aumenta l'attività della proteasi nel corpo, che è la suscettibilità del fegato ad altri fattori patogeni e sostanze tossiche. Causato da un danno al fegato, Gam ha suggerito che la barriera intestinale può essere assorbita nel fegato a causa della distruzione o dei difetti della barriera intestinale e che l'enzima lisosomiale viene rilasciato dall'assorbimento delle cellule di Kupffer del fegato, che è distruttivo quando il corpo umano è privo di α1-AT; O a causa della ritenzione di α1-AT nelle cellule del fegato, dopo che l'enterotossina è entrata nel fegato, l'enzima proteolitico con effetto protettivo nelle cellule del fegato è inibito dall'eccessivo α1-AT per danneggiare le cellule del fegato; o a causa dell'α1-AT nelle cellule del fegato. Inibisce la produzione di proteasi endogene nel fegato, in modo che non possa combattere le sostanze tossiche intestinali, causando danni al fegato.

I cambiamenti istopatologici variano con l'età del paziente I campioni di fegato del bambino affetto mostrano scarsità del dotto biliare, colestasi intraepatica con o senza ingrossamento infiammatorio, lievi cambiamenti infiammatori o Cambiamenti grassi, alcuni globuli caratteristici resistenti alla diastasi positivi alla PAS possono essere osservati nelle cellule del fegato. Questo piccolo corpo può essere fortemente colorato con antisiero α1-AT marcato con fluoresceina e ha antigenicità α1-AT ( Figura 1), questa inclusione granulare si trova sul reticolo endoplasmatico degli epatociti e aumenta con l'età, indicando che la mancanza di α1-AT nei pazienti è dovuta all'accumulo di α1-AT che non può essere rilasciato nel fegato e accumularsi nelle cellule del fegato. I pazienti con fenotipo omozigote PiZZ hanno maggiori probabilità di avere un danno epatico progressivo nei neonati con carenza di α1-AT. Se non vi è alcun miglioramento, si può verificare un danno epatico progressivo e il tessuto fibroso nell'area della vena porta prolifera, formando gradualmente la fibrosi interlobulare, che può essere ulteriormente riassunta. La cirrosi nodulare sterile o di grandi dimensioni, il deficit omozigote di α1-AT può causare il cancro al fegato primario.

Α1 prevenzione dell'epatopatia da carenza di anti-tripsina

1. La carenza di α1-antitripsina non fumatori deve essere assolutamente vietata, il fumo può aggravare l'enfisema da carenza di α1-antitripsina.

2. Prevenzione e trattamento delle complicanze Per i soggetti con solo lieve danno epatico, è necessario un trattamento di supporto a lungo termine, per i pazienti con ipertensione portale è possibile lo shunt portale o spleno-renale.

3. Il trapianto di fegato deve essere eseguito per il trapianto di fegato Dal momento che il fegato è l'unico posto per sintetizzare l'α1-antitripsina, il trapianto di fegato non può solo curare la malattia del fegato, ma anche correggere la carenza di α1-antitripsina. Si ritiene che il trapianto di fegato sia Un metodo efficace per il trattamento della cirrosi allo stadio terminale del torace, il fegato donatore del fenotipo PiMM per il trapianto di fegato, dovrebbe migliorare il tasso di sopravvivenza e migliorare la condizione.

11 complicanze da patologia epatica da deficit di antitripsina Complicazioni cirrosi emorragica del tratto gastrointestinale superiore

Epatosplenomegalia, sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore causato da varici esofagee, colestatico epatico neonatale, se non ci sono miglioramenti, può gradualmente sviluppare danni epatici progressivi, progredire in cirrosi o persino morte.

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La malattia epatica con deficit di α1-AT può essere riscontrata per la prima volta nei neonati e nei bambini piccoli e non vi sono lesioni epatiche in questo periodo.La malattia epatica cronica si manifesta dopo l'età adulta e dall'8% al 12% dei neonati con deficit di antitripsina α1 di tipo PiZZ L'ittero colestatico si verifica entro 1 mese dalla nascita, la bilirubina sierica può raggiungere i 340 μmol / L, l'attività sierica alcalina fosfatasi (ALP) può raggiungere 150-1300 U / L e l'aumento di peso del bambino è lento, letargico, facile Irritato, non ci sono feci biliari, la metà dei bambini di 3 mesi ha un'alta transaminasi, l'attività sierica aspartato aminotransferasi (AST) può raggiungere 80 ~ 600U / L, il 12% ~ 15% della carenza di alfa 1 antitripsina appare Cirrosi epatica, manifestata come distensione addominale, epatosplenomegalia, sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore causato da varici esofagee, ma può anche avere tendenza al sanguinamento in altre parti come la porpora La maggior parte dei pazienti ha colestatico epatico neonatale da circa 7 mesi a 1 anno. Può essere attenuato, se non vi è alcun miglioramento, può sviluppare progressivamente un danno epatico progressivo, progressi nella cirrosi o persino morte, la cirrosi può verificarsi anche in età adulta, ma ci sono poche cirrosi in mezza età e negli anziani, in età adulta L'incidenza è più comune negli eterozigoti I pazienti con patologia epatica con deficit di sottotipo α1-AT hanno uno sviluppo più lento e diverse manifestazioni cliniche È stato riferito che il rischio di insufficienza epatica in pazienti con malattia epatica con deficit di eterozigoti α1-AT è significativamente aumentato.120 PiZZ neonati segnalati da Sreger Esistono 14 ittero ostruttivo a lungo termine nei bambini, epatite neonatale e cirrosi nell'infanzia, enfisema in età adulta, cirrosi con deficit di antitripsina α1 dell'adulto può essere asintomatica, possono verificarsi manifestazioni cliniche di cirrosi, Carcinoma epatico, più comune nei pazienti di età superiore ai 50 anni con pazienti omozigoti.

Per i pazienti con epatite cronica non infettiva, i pazienti con epatosplenomegalia inspiegabile, cirrosi e ipertensione portale devono essere considerati per la possibilità di insufficienza epatica da carenza di α1-AT. Inoltre, un piccolo numero di tumori epatici sono causati da carenza di α1-AT.

L'elettroforesi delle proteine ​​sieriche mostra che la carenza di globulina α1 indica spesso la malattia. La determinazione diretta dell'antitripsina α1 può confermare la diagnosi, ma l'analisi del fenotipo genetico dovrebbe essere enfatizzata. Poiché la produzione di α1-AT è influenzata da questi fattori, la diagnosi dovrebbe basarsi sull'analisi fenotipica. Non solo basato sul rilevamento del livello α1-AT.

Biopsia delle cellule del fegato.

Esame della malattia epatica da deficit di antitripsina α1

1. Determinazione della concentrazione sierica di α1-antitripsina (valore normale 2000 ~ 3000mg / L): 10% ~ 15% in meno del normale, può essere utile per la diagnosi, ma non può essere diagnosticata, poiché in caso di infiammazione acuta, siero α1-anti-pancreas La concentrazione di proteasi può aumentare.

2.pi analisi fenotipica L'identificazione del fenotipo α1-antitripsina può essere stabilita mediante focalizzazione isoelettrica o elettroforesi su agar in condizioni acide. Attualmente, la tecnologia PCR è stata utilizzata per rilevare varianti di α1-antitripsina, che non è solo rapida ma sensibile. È altamente sessuale e richiede pochissimo materiale cellulare.Questa tecnica è utile per confermare la diagnosi, lo screening della popolazione e la diagnosi prenatale.

La biopsia epatica ha mostrato cirrosi epatica, mentre la colorazione PAS ha mostrato corpi caratteristici di inclusione nelle cellule epatiche, mentre la colorazione a fluorescenza ha mostrato che nelle cellule epatiche si accumulavano particelle blu, cioè bande fluorescenti di anticorpi α1-antitripsina.

Diagnosi e diagnosi differenziale della malattia epatica da deficit di antitripsina α1

1. L'identificazione del danno epatico colestatico indotto da farmaci e dell'ittero ostruttivo extraepatico dipende da anamnesi dettagliata, varie manifestazioni allergiche e ecografia B, TC, risonanza magnetica, colangiopancreatografia retrograda e altri esami.

2. La cirrosi epatica presenta epatite cronica, infezione da schistosomiasi, abuso di alcol a lungo termine e altri anamnesi, funzionalità epatica, ecografia B, TC, biopsia epatica e altre informazioni utili.

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