Insonnia familiare fatale

Introduzione all'insonnia familiare fatale La malattia è una TSE familiare subacuta, caratterizzata da insonnia inefficace, disfunzione autonomica e segni motori.L'istopatologia è caratterizzata da atrofia selettiva del nucleo ventrale ventrale e mediale dorsale. In precedenza, la malattia era mista a CJD familiare. Nel 1986, Lugaresi e altri della Facoltà di Medicina dell'Università di Bologna in Italia riportarono per la prima volta e descrissero in dettaglio il primo caso della malattia, chiamato insonnia familiare letale. Da allora, il prione umano ha aggiunto un nuovo membro. Conoscenza di base La percentuale di malattia: 0,001% (raro, con storia genetica.) Persone sensibili: nessuna popolazione specifica Modalità di infezione: non infettiva Complicanze: atrofia cerebrale

Cause di insonnia familiare fatale

(1) Cause della malattia

L'insonnia familiare fatale (FFI) è una malattia del prione umano familiare recentemente confermata.

Mutazione del gene PrP

La FFI è una malattia ereditaria autosomica dominante associata all'aplotipo asimmetrico 129Met 178. 17 pazienti FFI di 5 famiglie non correlate hanno mutazioni del codone PRNP 178 e il singolo allele di questo codone è Asp Asn sostituzione (178Asn), inoltre, il polimero PRNP del gene 129 codone Met / Val del paziente FFP ha anche una distribuzione significativamente irregolare, la distribuzione di questo polimorfismo nella normale popolazione caucasica è Met / Met 0,37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; nei pazienti FFI, Me / Met 0,82, Met / Val 0,18, Val / Va10, ulteriori analisi hanno scoperto che i 129 codoni degli alleli mutanti PRNP dei pazienti FFI erano tutti soddisfatti.

Può essere passato ai topi

La malattia può essere trasmessa ai topi, ma il tasso di successo è inferiore rispetto ad altre malattie da prioni. Dopo che la malattia è stata scoperta nel 1986, è stata tentata di trasmetterla ad animali sperimentali. Diversi animali sperimentali sono stati utilizzati per inoculare una varietà di animali sperimentali, tra cui 18 I primati non umani finirono in un fallimento: nell'agosto 1995, lo studioso giapponese Li Shirun e l'altro studioso britannico Collinge riferirono che i topi infetti avevano quasi contemporaneamente successo.

Li Shirun et al.Inoculato 19 topi di ceppo NZW con un cervello omogenato talamico di 1 paziente con FFI.Il paziente aveva una delezione di 24 bp tra i codoni del gene PrP 51 e 91, appartenente alla famiglia FFI riportata da Bosque et al nel 1992 e con gli stessi 24 bp. 24 topi NZW sono stati inoculati nella corteccia frontale dei pazienti con demenza carente ma priva di PrPsc come controllo.Nel gruppo sperimentale, 19 topi, 1 sono deceduti poco dopo l'inoculazione, 1 è deceduto in 218 giorni dopo l'inoculazione e 14 sono deceduti in 397506 dopo l'inoculazione. Durante il giorno, c'erano sintomi tipici dell'encefalopatia spongiforme: i rimanenti 3 erano stati osservati per 620 giorni. L'esame istopatologico ha mostrato che non vi era alcun cambiamento neuropatologico in un topo morto a 218 giorni dopo l'inoculazione, ma vi era una quantità molto piccola di precipitazione di PrPsc nel talamo. 14 topi clinicamente infetti presentavano lesioni caratteristiche come degenerazione spongiforme, astrocitosi, perdita di neuroni e precipitazione di PrPsc Le manifestazioni cliniche e i cambiamenti neuropatologici dei topi inoculati con FFI erano indistinguibili dai topi inoculati da CJD, ad eccezione della precipitazione di PrPsc nel talamo. Altri hanno avuto una significativa vaccinazione contro l'espettorato nei topi vaccinati primari.Il gruppo di controllo è morto o abbattuto in momenti diversi durante il periodo di osservazione.Non sono state osservate lesioni come degenerazione spongiforme o PrPsc.Gli altri 19 avevano ancora 620 giorni. Collinge e altri hanno usato due cervelli di pazienti FFI per inoculare due topi transgenici che esprimono rispettivamente PrP umano, Tg110 e Tg152, Tg110 e Tg152 PrP umano, che rappresentano il 50% dei normali livelli di espressione cerebrale umana. E il 200%, i pazienti vaccinati con omogenato cerebrale di ciascun gruppo di topi transgenici hanno uno o più casi, l'incidenza dell'infezione da Tg152 è più alta (Tabella 1); il periodo di incubazione è di 438 ~ 641 giorni, dal verificarsi di sintomi neurologici La durata del ristagno (abbattimento) è stata di 19 giorni, con una media di 3,8 ± 1,1 giorni. I topi transgenici di controllo erano ancora vivi per 700 giorni. L'esame istopatologico ha mostrato che la corteccia, la materia grigia profonda e la sostanza bianca dei topi mostravano vacuoli spugnosi di neuroni. Iperplasia dilatata e diffusa degli astrociti, colorazione immunocitochimica potenziata della proteina acida fibrillare glia, colorazione con precipitazione amiloide rosso Congo e colorazione immunoistochimica PrP erano tutti negativi; cervello di controllo dei topi transgenici abbinato all'età Sono stati mostrati solo i cambiamenti senili e l'omogenato cerebrale di topo è stato inoculato da FFI per l'immunoblotting, sia che fosse anticorpo monoclonale 3F4 specifico per PrP umano o anticorpo policlonale R073 che rispondeva all'uomo e al topo, tutti i topi testati. sono Sesso; neurotossicità diretta inoculato esame CJD nelle stesse condizioni topi transgenici sono stati positivi, suggerendo l'incidenza di rilevamento topo PrP negativo di PrP non è possibile, ma più probabilmente dovuta alla perdita di funzione di normale PrP.

Bassi livelli di PrPsc nel cervello dei pazienti con FFI

L'omogenato cerebrale dei pazienti con FFI conteneva PrPsc, ma il livello era inferiore a quello della CJD e di altre malattie da prioni. Medori et al. Hanno esaminato 5 casi e 4 casi erano positivi. Dopo il trattamento con proteinasi K, la colorazione di Westen ha prodotto 2 importanti frammenti di 29 e 27 kDa, mentre sporadici CJD produce sempre 3 segmenti principali di 29, 25 e 21 kDa. Monar et al. Hanno riferito che FFI ha prodotto 2 segmenti principali di 28 e 26 kDa. Dopo una lunga esposizione, il film ha mostrato anche un segmento minore di 19 kDa. La modalità PrFsc FFI e altre modalità? La malattia del prione familiare è diversa, unica per la FFI, e resta da determinare: la quantità di PrP anti-proteasi sembra essere correlata al decorso della malattia, ma non alla gravità delle lesioni in ciascuna regione del cervello, perché è nel talamo dei pazienti FFI. La quantità non è significativamente superiore rispetto ad altre regioni del cervello, ma è abbondante nei gangli della base di un paziente con lesioni istologiche ipotalamiche.

(due) patogenesi

L'istopatologia di questa malattia è principalmente l'atrofia talamica (Tabella 2): il nucleo mediale anteriore e dorsale del talamo è gravemente invaso, il nucleo mediale e il nucleo occipitale del talamo sono spesso danneggiati, mentre gli altri nuclei talamici sono interessati. La corteccia di solito mostra iperplasia astrogliale da lieve a moderata, colpisce lo strato profondo e si estende alla sostanza bianca superficiale. Nel caso del test, solo due casi di edema spugnoso diffuso, i due casi sono più Lungo (2532 mesi), ha anche un elettroencefalogramma periodico; un paziente con un decorso di 13 settimane di edema spugnoso focale è limitato all'ippocampo, le olive inferiori sono spesso gravemente atrofiche e la corteccia cerebellare è solo da lieve a moderata. Atrofia, altre aree del cervello sono generalmente normali, dei 14 casi esaminati, 4 casi di gangli della base hanno gliosi molto lievi e 1 caso di iperplasia gliare moderata.

Prevenzione dell'insonnia familiare letale

In considerazione del fatto che non esiste un trattamento efficace per la malattia da veleno di scorpione, è estremamente importante prevenirlo: non esiste una popolazione sensibile al vaccino.

1. Controllo della fonte di infezione da macellazione di malattie velenose dello scorpione e di sospetti animali malati e gestione adeguata delle carcasse di animali, uccisione efficace dei metodi del veleno di scorpione tra cui l'incenerimento, sterilizzazione in autoclave a 132 ° C per 1 ora, ipoclorito di calcio al 5% o 1 mol / L idrossido di sodio per ammollo per 60 minuti, ecc .; limitazione o proibizione della produzione di prodotti medici derivati ​​da prodotti sanguigni e materiali animali in aree infette; pazienti con veleno di scorpione ed eventuali malattie neurodegenerative, sottoposti a terapia ormonale con estrazione di organi, Quelli con una storia familiare di veleno di scorpione e quelli che hanno vissuto nella zona interessata per un certo periodo di tempo non sono autorizzati a servire come donatori di organi, tessuti e fluidi corporei; sono monitorati per la famiglia di prioni ereditaria, consulenza genetica e screening eugenetico.

2. Tagliare la via di trasmissione per eliminare l'abuso di tessuto umano, non mangiare carne di animali e prodotti della malattia del veleno di scorpione, non alimentare animali con mangime di tessuto animale, le procedure mediche seguono rigorosamente le procedure di disinfezione e sostengono l'uso di strumenti neurochirurgici monouso.

Complicanze fatali dell'insonnia familiare Atrofia cerebrale complicanze

Atrofia cerebrale concomitante.

Sintomi familiari di insonnia fatale sintomi comuni allucinazioni, sogni, disturbi del sonno, letargia, disartria, mioclono, legno, rigidità, atassia, non chiaro

In generale, ci sono tre diverse manifestazioni all'inizio della malattia: 1 disturbo del sonno, di solito i pazienti si sono lamentati di insonnia, eccitazione durante il sonno, sogni multipli; 2 segni sportivi come disartria e atassia; 3 disturbi della memoria, con lo sviluppo della malattia Il paziente presenta tutti i sintomi di FFI, che coinvolgono sistemi come l'esercizio fisico, i nervi endocrini e autonomi, come segue:

1. Sonno e insonnia Insonnia progressiva, l'insonnia è in aumento, come è stato dimostrato in 8 pazienti in 4 famiglie sottoposti a polisonnografia o registrazione EEG durante la notte, con diazepam e barbiturici Quando i sonniferi non sono efficaci, il paziente presenta anche uno stato progressivamente onirico e allucinazioni, e il palcoscenico è stupido e letargico.

2. Identificare la memoria funzionale del lavoro, l'attenzione e la funzione motoria visiva (visumotore) è compromessa, ma mantiene comunque l'intelligenza globale.

3. I pazienti con sistema nervoso autonomo presentano iperidrosi, tachicardia, febbre, ipertensione e respiro irregolare.

4. La disartria del sistema motorio viene progressivamente ponderata fino a quando i denti non sono chiari e la difficoltà di deglutizione, atassia, mioclono spontaneo e stimolante, iperreflessia e segno di Babinski.

5. Riduzione dei livelli dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) del sistema endocrino, aumento dei livelli di cortisolo e catecolamina, anomalie dell'ormone della crescita, della prolattina e della melatonina 24 ore.

Insonnia familiare fatale

L'esame di routine del sangue periferico è normale

1. L'attività EEG associata al sonno profondo è ridotta o scomparsa.

2. [18F] Esame PET, il metabolismo dell'area del talamo è preferibilmente ridotto.

3. Durante il sonno ELETTROENCEFALOGRAMMA: attività δ, onda fusiforme del sonno, complesso K ridotto o addirittura completamente scomparso; anomalia della fase di movimento rapido degli occhi (REM); durante il risveglio: attività progressiva di fondo piatto, attività lenta, incapace di produrre droghe Attività del sonno indotta [solo 2 dei 7 pazienti esaminati hanno mostrato un picco di attività periodica e i due pazienti hanno avuto un lungo decorso della malattia, rispettivamente 25 e 32 mesi, e sporadici splegiosi della corteccia cerebrale.

4. 4 casi di tomografia ad emissione di positroni (PET) scan, 2 casi di perdita metabolica (-36%), in realtà limitati al talamo anteriore; gli altri 2 casi di declino metabolico esistono anche nella corteccia cerebrale (in particolare il lobo frontale e Parietal) (-40%), ippocampo, gangli della base e cervelletto, ma il talamo è il più grave.

5.PrPsc rileva la variabilità dei fenotipi tra le diverse famiglie FFI.L'FFI è una malattia ben definita con diversi fenotipi e genotipi La variabilità di questo fenotipo della malattia è molto piccola tra tutte le famiglie FFI e i genotipi PRNP sono identici. Il paziente (il codone 129 è omozigote per Met) è particolarmente evidente (Tabella 2). Tuttavia, fenotipi simili a FFI possono essere associati a genotipi simili ma diversi. Nel 1992, Bosque et al. Riportarono un codone 82 e Esiste una famiglia di delezione intermedia di 24 bp tra 91, l'aplotipo mutante di questa famiglia è equivalente a FFI, 129Met e 178 Asn sono tutti sull'allele di mutazione PRNP, ma c'è un'altra delezione di 24 bp, purtroppo, questa famiglia esprime questa malattia Il fenotipo non era chiaro: tre pazienti hanno riportato insonnia in 3 casi, ma non è stata eseguita alcuna polisonnografia. [18F] Il fluorodeossiglucosio ha mostrato un grado leggermente inferiore di metabolismo della corteccia cerebrale rispetto al talamo. Risultati istopatologici Coerentemente con questo risultato, le lesioni corticali cerebrali erano significativamente più gravi del talamo, ma il nucleo mediale dorsale del talamo non è stato esaminato; la quantità di PrPsc nella corteccia cerebrale era maggiore di quella nel talamo.

Diagnosi e diagnosi di insonnia familiare fatale

Criteri diagnostici

Nel 1993, Gambetti et al. Proposero i seguenti criteri diagnostici:

1. Malattia dominante frequentemente macchiata, età adulta, con un ciclo da 6 a 32 mesi.

2. Presentazione di insonnia intrattabile inefficace, disfunzione autonomica familiare, compromissione della memoria, atassia e / o mioclono, tratto piramidale e segni extrapiramidali.

3.129 Aplotipi di Met e 178Asn.

Uno qualsiasi dei due criteri 15 può essere utilizzato per la diagnosi sospetta di FFI e lo standard 6 può avere altri criteri per confermare FFI.

Diagnosi differenziale

Come la CJD, oltre all'insonnia familiare fatale, potrebbe esserci un'insonnia fatale sporadica.

Nel 1988, Mizusawa et al. Riportarono un caso di insonnia fatale sporadica, 37 anni, maschio, 30 mesi di insonnia, demenza, mioclono, atassia, agitazione notturna e disfunzione autonomica, organizzazione L'esame patologico ha rivelato che il lato dorsolaterale del talamo, il lato mediale dorsale, il nucleo dorsolaterale e il nucleo occipitale erano gravemente atrofizzati, la corteccia cerebrale era leggermente edema dello strato di spugna e c'erano "siluri" sparsi nella corteccia cerebellare. Per l'esame del PrPSC e l'analisi del gene PRNP, il PrPSC era positivo, ma il PRNP non era mutato: dal 1939 al 1975, Stem et al., Schulman et al., Garcin et al. E Martin et al. Riportarono casi di atrofia talamica o CJD talamico. Può anche essere un'insonnia fatale sporadica.

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