Nefritis crónica progresiva hereditaria en niños

Introducción a la nefritis crónica hereditaria progresiva pediátrica La nefritis hereditaria, también conocida como síndrome de Alports (AS), nefritis progresiva crónica hereditaria, nefritis familiar, síndrome ojo-oído-riñón y síndrome AIPort, es una nefritis progresiva crónica familiar con características clínicas caracterizadas por hematuria. Algunos casos pueden caracterizarse por proteinuria o síndrome nefrótico, a menudo acompañados de insuficiencia auditiva neurológica y disfunción renal progresiva. Hoy en día, la comprensión de los métodos hereditarios, las manifestaciones clínicas y las características patológicas ha sido relativamente clara, y con el rápido desarrollo de la biología molecular en los últimos 10 años, la investigación sobre AS ha entrado en el nivel molecular y el nivel genético. Conocimiento basico La proporción de enfermedad: 0.001% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: estrabismo, insuficiencia renal.

Nefritis progresiva crónica hereditaria pediátrica

(1) Causas de la enfermedad

La causa raíz de la lesión es la mutación de diferentes cadenas (1-a6) de colágeno tipo IV, que es un componente importante de la membrana basal. El gen que lo codifica se llama COL4A1-COL4A6, que se encuentra en diferentes cromosomas. Aproximadamente el 85% de los pacientes con EA están vinculados sexualmente. Herencia sexual (X-Linked AS, XLAS), el gen causante de la enfermedad se encuentra en la sección media del cromosoma X, Xq 22, que es causado por una mutación en el gen de la cadena 5 de colágeno tipo IV (COL4A5). El resto de los pacientes eran AS autosómica recesiva (ARAS) y AS autosómica dominante (ADAS). El primer gen causante de la enfermedad era el gen COL4A3 o COL4A4, mientras que el último tenía múltiples fuentes genéticas, utilizando inmunidad. Las técnicas histoquímicas para detectar la expresión de diferentes cadenas alfa de colágeno tipo IV en el tejido renal y de la piel pueden ayudar a diagnosticar la enfermedad clínicamente y determinar el patrón genético. Por otro lado, las personas no solo determinan los genes patógenos del síndrome de Alport, sino también Se detectaron más de 300 XLAS y varios genes mutantes ARAS mediante diversos métodos, y se exploró gradualmente la relación entre el genotipo y el fenotipo del paciente.

(dos) patogénesis

La nefritis progresiva crónica hereditaria es una enfermedad de la membrana basal glomerular (BM) caracterizada por hematuria y daño renal progresivo, que puede ir acompañada de manifestaciones extrarrenales de los ojos, los oídos y el microscopio electrónico subyacente. Para el grosor difuso y la desigualdad, puede haber estratificación, que es un cambio patológico característico, sin embargo, en términos de patogénesis, mutaciones de base única o múltiple del gen codificador de colágeno tipo IV, a las lesiones correspondientes en el BM, debido a La falta de investigación dinámica y sistemática, la gente todavía no tiene claros muchos de estos vínculos específicos, el establecimiento y la investigación de modelos animales están actualmente en curso, el volumen renal temprano es normal o aumenta, el volumen renal se reduce gradualmente después de que la enfermedad progresa, en el microscopio óptico. La hiperplasia normal o leve de células epiteliales y el aumento de la matriz mesangial, la hiperplasia tardía de las células mesangiales, el engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular, la estratificación, el engrosamiento de la pared del quiste y la progresión a esclerosis glomerular, Atrofia de células tubulares renales o dilatación parcial, puede haber infiltración celular inflamatoria focal en la proteína tubular intersticial, pero también en fibrosis, 40% de los casos en la unión intersticial de la corteza y la médula La infiltración de células espumosas, el citoplasma de esta célula espumosa contiene grasa neutra, mucopolisacárido, colesterol y fosfolípidos. La microscopía electrónica es típica del adelgazamiento de la membrana basal glomerular y tubular y el engrosamiento irregular, engrosamiento glomerular La membrana basal está acompañada de una división de capa densa o cambios lamelares superpuestos, que contienen partículas densas en electrones. En los últimos años, se ha descubierto que la membrana basal glomerular (GBM) es más delgada, más gruesa e interfásica, y la GBM adelgazada puede alcanzar El grosor normal es 1/4, y el GBM engrosado puede alcanzar de 2 a 5 veces el grosor normal. Es un adelgazamiento y engrosamiento segmentario de GBM. La parte epitelial glomerular del pie puede fusionarse o formarse con microvellosidades. La inmunofluorescencia suele ser negativa y, en ocasiones, algunas inmunoglobulinas como la IgM, el complemento C3, etc., se depositan ligeramente en el glomérulo; en general, se considera que tiene una adhesión no específica al glomérulo enfermo, sin importancia patogénica. .

Prevención de nefritis progresiva crónica hereditaria pediátrica

La enfermedad pertenece a una nefritis progresiva crónica familiar. Alrededor del 85% de los pacientes con nefritis progresiva crónica hereditaria están vinculados sexualmente y son dominantes, lo que es causado por la mutación genética; el resto de los pacientes son autosómicos recesivos y autosómicos dominantes. El primer gen causante de la enfermedad es el gen COL4A3 o COL4A4, y el último tiene múltiples fuentes genéticas. Por lo tanto, la encuesta familiar debe llevarse a cabo en detalle, debe llevarse a cabo el asesoramiento genético y debe llevarse a cabo la orientación del parto. Las enfermedades hereditarias son causas importantes que afectan la salud de los bebés y niños, y afectan el nacimiento. La calidad de la población, con el fin de reducir y revertir la incidencia de defectos congénitos, la prevención debe ser desde pre-embarazo hasta prenatal:

1. El examen médico prematrimonial desempeña un papel activo en la prevención de enfermedades hereditarias: el tamaño del efecto depende de los elementos y contenidos del examen, principalmente el examen serológico (como el virus de la hepatitis B, treponema pallidum, VIH), el examen del sistema reproductivo (como la detección del cuello uterino) Inflamación), el examen físico general (como presión arterial, electrocardiograma) y preguntar sobre los antecedentes familiares de la enfermedad, el historial médico personal, etc., hacen un buen trabajo en el asesoramiento sobre enfermedades genéticas.

2. Las mujeres embarazadas deben evitar los factores dañinos en la medida de lo posible: incluso lejos del humo, alcohol, drogas, radiación, pesticidas, ruido, gases nocivos volátiles, metales pesados tóxicos y dañinos, etc., en el proceso de atención prenatal durante el embarazo, se requiere una detección sistemática de defectos congénitos. Incluyendo un examen de ultrasonido regular, detección serológica, etc., si es necesario, examen cromosómico, si se producen resultados anormales, es necesario determinar si se debe interrumpir el embarazo; la seguridad del feto en el útero; si hay secuelas después del nacimiento, si se puede tratar, Cómo pronosticar, etc., tomar medidas prácticas para el diagnóstico y el tratamiento.

Complicaciones de nefritis progresiva crónica hereditaria pediátrica Complicaciones, estrabismo, insuficiencia renal.

Complicado con leiomioma bronquial, esofágico y genital.

Además, la hipertensión se produce en las etapas posteriores de la enfermedad, y la función renal disminuye y se convierte en insuficiencia renal. Al mismo tiempo hay estrabismo, miopía, pérdida de visión, cataratas. La sordera neurológica también es progresivamente peor.

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1. Manifestaciones renales: la mayoría de ellas se caracterizan por hematuria persistente o intermitente. La hematuria es glomerular. También puede expresar proteinuria y proteinuria similar a la nefropatía de diversos grados. A menudo se ve exacerbada por una infección aguda y la incidencia de niños afectados. Tan pronto como el primer año después del nacimiento, la incidencia y la gravedad de la presión arterial aumentan con la edad, y la mayoría ocurre en los niños, casi todos los riñones de los niños afectados se desarrollarán en una enfermedad renal en etapa terminal, pero la tasa de progreso es diferente Existen diferencias, según la edad de la insuficiencia renal terminal, que se pueden dividir en adolescentes (antes de los 31 años) y adultos (31 años).

2. Sordera neurológica: alrededor del 30% al 40% de los pacientes pueden estar acompañados de sordera neurológica de área de alta frecuencia (4000 ~ 8000Hz). Con el aumento de la edad, los niños aparecen gradualmente en la edad escolar, especialmente en hombres, ambos lados El grado de sordera puede no ser completamente simétrico, pero para la sordera progresiva gradualmente se convertirá en un rango completo, y la audiometría del tronco encefálico mostrará que se produce una discapacidad auditiva en la cóclea.

3. Lesiones oculares: alrededor del 15% de los pacientes tienen lesiones oculares. La anormalidad ocular más característica es la lente cónica anterior, es decir, la parte central de la lente sobresale hacia la cámara anterior. Se confirma que esta lesión a menudo necesita ser examinada con una lámpara de hendidura oftálmica. Las anomalías oculares comunes son cambios en la pigmentación alrededor de la mácula, micropartículas densas alrededor de la fóvea de la mácula, cataratas congénitas, nistagmo, etc.

4. Sistema sanguíneo anormal: se ha informado de trombocitopenia gigante asociada con enfermedad renal. El recuento de plaquetas en sangre de los pacientes con esta enfermedad es principalmente (30 ~ 70) × 109 / L, las plaquetas son manifestaciones clínicas esféricas de hemorragia leve Hay una tendencia a causar sangrado severo después de la cirugía, y se pueden ver granulocitos e incluso cuerpos de inclusión en macrófagos en frotis de sangre periférica.

5. Leiomiomas difusos: algunas familias con síndrome de Alport adolescente o pacientes con hipertrofia significativa del músculo liso, a menudo afectadas por el esófago, la tráquea y el tracto reproductor femenino (como el clítoris, los labios mayores y el útero), correspondientes Síntomas como dificultad para tragar, dificultad para respirar, etc.

Nefritis progresiva crónica hereditaria pediátrica

1. Examen de orina: la hematuria es hematuria microscópica continua. Después de episodios o fatiga, puede ocurrir hematuria macroscópica paroxística. Heterocigoto puede ser hematuria intermitente. En la etapa inicial, puede haber microalbuminuria, que puede convertirse en proteinuria similar a la nefropatía. A menudo sugieren un mal pronóstico.

2. Análisis de sangre: las plaquetas son enormes y el número se reduce. A menudo está en el rango de (30-70) × 109 / L, y tiene un diámetro esférico de aproximadamente 5-15 m (normal 1-2 m). Además, los frotis de sangre pueden verse como inclusiones de glóbulos blancos, y puede haber urea. , la creatinina aumentó.

3. Prueba de función renal: la mayor parte del período normal en niños pequeños, después de que los pacientes masculinos disminuyen gradualmente en la función renal, la mayoría de ellos presentan insuficiencia renal en 20 a 30 años, lo que representa el 3% de los niños con insuficiencia renal, y ocasionalmente las mujeres ingresan al riñón durante la pubertad. Función incompleta

4. Biopsia renal:

(1) Microscopía óptica: sin cambios patológicos con importancia especial, como cambios inflamatorios tubulointersticiales, esclerosis focal de la pared capilar, irregularización leve del área mesangial, engrosamiento del quiste focal, focal El endotelio sexual o la proliferación de células mesangiales, etc., los glomérulos y los vasos sanguíneos de los niños antes de los 5 años son normales o básicamente normales. La anormalidad que se puede encontrar es que los glomérulos corticales son cambios glomerulares parecidos a los infantes.

(2) Microscopía electrónica: la microscopía electrónica es el único método de diagnóstico. La lesión típica es el engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular (GBM). La capa densa se rasga, pero la GBM también se adelgaza. No es una lesión única del síndrome de Alport. Bajo el microscopio electrónico, toda o parte de la capa densa de GBM puede engrosarse hasta 1200 nm (normalmente 100-350 nm), y hay contornos internos y externos irregulares, que también son visibles en la capa densa. Depósitos densos en electrones con un diámetro de aproximadamente 20-90 nm, desgarro GBM, distorsión y desniveles de densidad. En la primera infancia, mujeres o enfermedad temprana, adelgazamiento difuso GBM, examen de rayos X de rutina, ultrasonido B, EEG, Examen de electrocardiograma, examen de fondo de ojo, audiometría eléctrica, etc., se puede encontrar un examen de audiometría eléctrica, sordera neurológica bilateral, examen de lámpara de hendidura, catarata, pigmentación corneal y otras anomalías, fragmentos de hueso de rayos X ver osteólisis de las extremidades Lesiones y esófago, bronquios, leiomioma genital.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial de nefritis progresiva crónica hereditaria pediátrica

Diagnóstico

1. Confíe en los síntomas clínicos, signos, combinados con un examen patológico para diagnosticar.

(1) prueba de orina: la hematuria, la mayoría acompañada de una cantidad desigual de proteinuria, la hematuria principalmente bajo el microscopio, o acompañada de episodios intermitentes de hematuria macroscópica, en forma de síndrome nefrótico, también deben estar atentos.

(2) Historia familiar positiva: tiene un valor de referencia importante.

(3) Los síntomas acompañantes: como la sordera neurológica de alta frecuencia y / o catarata ocular, lente cónica, etc. tienen valor diagnóstico.

(4) Patología renal: muestra que la membrana basal glomerular está engrosada de forma muy irregular, paladar hendido y coexiste con la membrana basal adelgazada. El intersticial puede tener más infiltración de células espumosas. Este tipo de células también se puede ver en la nefritis crónica. La glomerulonefritis de membrana de la nefropatía inducida por lípidos, pero las características del número y la distribución (más unión de la piel y la médula) también son útiles para el diagnóstico.Si hay 3 elementos en las diversas afecciones anteriores, se puede diagnosticar la patología. Los cambios en la membrana basal glomerular son indispensables.

2. Técnicas de biología molecular: en los últimos años, se han utilizado técnicas de biología molecular para estudiar el gen Alport, especialmente el gen COL4A5 (aproximadamente 240 bases de longitud, 51 exones), que se puede diagnosticar a nivel genético, además del tejido renal y el tejido de biopsia de piel. La detección de la expresión de la cadena 5 de colágeno tipo IV, como la falta de película base en el epitelio, también puede considerarse altamente como nefritis hereditaria dominante ligada al cromosoma X, con una tasa de sensibilidad de aproximadamente el 75%. Además, puede detectar genes asintomáticos en mujeres. Portador.

Diagnóstico diferencial

1. Hematuria familiar benigna: el paciente puede tener antecedentes familiares positivos. Las principales manifestaciones clínicas son hematuria simple asintomática. Las lesiones renales no son progresivas, por lo que también se conoce como hematuria benigna. Los cambios patológicos son normales bajo el microscopio óptico y las características bajo el microscopio electrónico son difusas. El GBM es más delgado, que es 1/3 a 2/3 del grosor de las personas normales. No hay depósito de electrones densos en el glomérulo. En los últimos años, ha habido una variación en el colágeno tipo IV 4 (COL4A4) en la enfermedad de membrana basal delgada familiar (TBMD). Algunos pacientes con nefritis progresiva crónica hereditaria ligada sexualmente pueden tener lesiones de membrana basal delgada al mismo tiempo.

2. Nefropatía por IgA: las manifestaciones clínicas son principalmente hematuria recurrente, algunos casos son solo proteinuria asintomática o hematuria con proteinuria, o incluso síntomas de nefropatía nefrítica, pueden tener presión arterial alta, edema, proteinuria masiva, patología La nefritis mesangial proliferativa fue más común, seguida de lesiones leves y nefritis proliferativa focal. En algunos casos, se formaron nefritis proliferativa difusa y formación de media luna focal, y a veces la membrana basal glomerular se adelgazó. En inmunopatología, la inmunoglobulina basada en IgA o IgA se deposita en el área mesangial glomerular, generalmente en forma de gránulos o grumos. En algunos casos, la deposición de IgA también se produce en la pared capilar, mientras que la nefritis hereditaria No hay inmunoprecipitación, y la biopsia renal no tiene cambios patológicos de nefritis hereditaria al microscopio electrónico.

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