Síndrome de Fanconi pediátrico

Introducción al síndrome de Fanconi pediátrico El síndrome de fanconisia se caracteriza por una falla hematopoyética de la médula ósea caracterizada por múltiples disfunciones tubulares renales que causan anemia, aminoácidos, glucosa, fosfato, bicarbonato y otros desde los túbulos proximales o distales. Las sustancias orgánicas o inorgánicas se pierden demasiado de la orina, lo que resulta en acidosis, hipofosfatemia, hipocalcemia, deshidratación, raquitismo, osteoporosis y retraso del crecimiento. El síndrome de Fanconi se puede dividir en congénito o adquirido, primario o secundario, completo o incompleto. Clínicamente, es raro, el inicio es lento y hay más síntomas que los adultos jóvenes.El pronóstico está relacionado con el tratamiento de la mañana y la tarde y la respuesta al tratamiento. Conocimiento basico Relación de enfermedad: 0.0001% Personas susceptibles: niños Modo de infección: no infeccioso Complicaciones: raquitismo por deficiencia de vitamina D, leucemia por desnutrición pediátrica

La causa del síndrome de Fanconi pediátrico

(1) Causas de la enfermedad

La mayoría de los niños están relacionados genéticamente, y los niños mayores a menudo son secundarios a enfermedades inmunes, venenos o intoxicación por drogas y diversas enfermedades renales.

1. Primario (enfermedad sistémica inexplicable o inexplicable), que incluye hereditario autosómico dominante (EA), autosómico recesivo (AR), recesivo ligado al cromosoma X (XLR), esporádico, especial (es decir, similar a un cepillo) Borde falta tipo).

2. Secundario (sintomático) (1) Trastorno metabólico congénito: 1 Trastorno del metabolismo de aminoácidos: A. Enfermedad de cistina (autosómica recesiva, AR), B. Tirosinemia tipo I (AR), C. Síndrome de Busby (AR), D. Síndrome de Luder Sheldon (AD), 2 Trastornos del metabolismo de los carbohidratos: A. Enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo I (síndrome de Fanconi-Bickel, AR), B. galactosemia (AR), C. Intolerancia hereditaria a la fructosa (AR), 3 más: A. Síndrome de Lowe (XLR), B. Degeneración hepatolenticular (AR), C. Deficiencia de citocromo C oxidasa (AR ), Enfermedad de D.Dent (enfermedad tubular proximal familiar, XLR), síndrome de E. Pearson, enfermedad de Wilson, F. Deficiencia de vitamina B12.

(2) Enfermedades adquiridas como: 1 mieloma múltiple; 2 síndrome nefrótico; 3 trasplante de riñón; 4 tumores; 5 diabetes; 6 nefritis intersticial aguda y crónica; 7 necrosis tubular aguda; 8 desnutrición; Enfermedad renal; 10 hipocalemia severa.

(3) Daños por drogas y envenenamiento, tales como: 1 metal pesado (mercurio, sodio, plomo, cadmio); 2 veneno químico, ácido maleico, para niños, tolueno, cresol, nitrato, etc., 3 tetraciclina vencida, ácido propiónico; Platino, IFostamida, antibióticos aminoglucósidos, envenenamiento por vitaminas; 5 rametidina, cimetidina, hierbas medicinales chinas, como daño renal aristolochic.

(dos) patogénesis

1. Patogenia La patogénesis de esta enfermedad no se comprende completamente, y hay varias posibilidades:

(1) Defectos de entrada: se reduce el flujo en la luz hacia el tejido, que se encuentra en el tipo faltante del borde del cepillo.

(2) Aumento de la fuga intracelular en la cavidad del túbulo renal: como la intoxicación por ácido maleico.

(3) Reflujo reducido: flujo de retorno reducido de la membrana celular a través del lado basal, causando acumulación de sustancias intracelulares; afectando la absorción de la espalda, como el síndrome de Fanconi-Bickel.

(4) Aumento de la perfusión: aumento de la perfusión de la sangre a las células, aumentada por la luz de reflujo de las uniones estrechas de las células, como la deficiencia de citocromo c oxidasa, el transporte anormal de la membrana tubular renal en el examen histopatológico no mostró un rendimiento específico Hay experimentos que sugieren que la función intrínseca de transporte de la actividad intracelular del ATP está incompleta debido al agotamiento del fosfato, lo que causa la degradación intracelular del nucleótido de adenina, lo que resulta en el agotamiento del ATP. Los cambios fisiopatológicos de esta enfermedad se muestran en la Figura 1.

2. Patología y fisiopatología Con el progreso de la biología molecular, se ha reconocido que la aparición de FA es un proceso fisiopatológico complejo. El reconocimiento de daños en el ADN o los defectos de reparación son la clave de la FA, y las patologías relacionadas se inician debido a un ADN anormal. Mecanismo

(1) Defectos de reparación de reticulación de ADN: las células FA son sensibles a los reticuladores bifuncionales (como DEB, MMC, mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, cisplatino, etc.) capaces de producir reticulaciones intracadenas e intercadenas, inducidas por DEB y MMC. La reparación de reticulación intracadena corta la cadena de ADN, y el ADN de doble cadena se daña al mismo tiempo, no hay una plantilla para reparar, y debe repararse mediante una unión final no homóloga (NHEJ). En las células FA, la fidelidad de la reparación de recombinación no homóloga disminuye. , lo que lleva a defectos celulares, por el contrario, la recombinación homóloga por el intercambio de cromátidas hermanas no es defectuosa en FA, a excepción de la anomalía NHEJ, la identificación del daño en el ADN también se ve afectada, por lo que las células FA se detienen en el punto de control G2 después de que se completa la replicación. .

(2) Hipersensibilidad de las células FA al oxígeno: una teoría sostiene que las células FA están dañadas por los radicales libres de oxígeno acumulados, que son producidos por los siguientes mutágenos, tales como: alta tensión de oxígeno, - La radiación, los decodificadores y los fármacos activos que producen hidroxilo, las células FA, los niveles de superóxido dismutasa de glóbulos rojos (SOD) se reducen, mientras que las concentraciones de SOD en los glóbulos blancos son normales, también hay SOD en los glóbulos rojos, catalasa y glutatión Los niveles de oxidasas son normales y los niveles de glutatión transferasa son elevados.En FA, los niveles de SOD en los fibroblastos son normales y las concentraciones de Mn-SOD, catalasa y glutatión peroxidasa aumentan. El papel de los oxidantes puede estar limitado al sistema hematopoyético. Se puede agregar SOD o catalasa al cultivo de linfocitos de FA para reducir el número de pausas. Otros investigadores han descubierto que la SOD, la catalasa o la cisteína pueden reducir las pausas inducidas por MMC. El cultivo de linfocitos bajo alta tensión de oxígeno resultó en un aumento en el número de rupturas arbitrarias en algunas células FA, y no hubo un aumento en las células normales y en todas las células FA después de la adición de MMC. Clarke et al. Estudiaron la apoptosis de las células FA, mostrando La exposición a MMC a una concentración de oxígeno del 5% es idéntica a las células normales, y la hipersensibilidad a MMC a una concentración de oxígeno del 20%, lo que sugiere que el efecto tóxico en las células FA es causado por el producto de reacción de oxígeno (ROS) producido por MMC, en lugar del intercambio de ADN. En combinación, la sensibilidad al oxígeno de la FA implica la capacidad de controlar sistemas complejos de sobreproducción de ROS o tolerar el daño inducido por el oxígeno. Además de las mitocondrias, la producción intracelular de ROS se debe en gran medida al sistema enzimático del citocromo P450, y los estudios han demostrado que la proteína FANCC La interacción con la NADPH citocromo P450 reductasa, la proteína FANCG y el citocromo P4502E1 (CYP2E1), ambas enzimas producen ROS, la tensión hipóxica y los antioxidantes se utilizan para mejorar el crecimiento y reducir la FA independiente de las células o inducida por MMC El cromosoma se rompe.

Prevención del síndrome de Fanconi pediátrico

Se desconoce la etiología de esta enfermedad, que puede ser causada por factores genéticos como infección viral y factores físicos y químicos durante el período embrionario, lo que resulta en una variación genética y anormalidades cromosómicas, lo que lleva a daño de células madre hematopoyéticas de la médula ósea y otras malformaciones congénitas. Al mismo tiempo, se debe prestar atención a la atención del embarazo y la prevención activa. Diversas infecciones, especialmente enfermedades infecciosas virales, evitan factores físicos y químicos, daños a sustancias tóxicas.

Complicaciones del síndrome de Fanconi pediátrico Complicaciones Deficiencia de vitamina D raquitismo desnutrición pediátrica leucemia

Complicacion

A menudo se complica por trastornos del desarrollo, raquitismo anti-vitamina D y desnutrición, osteoporosis e incluso fracturas, hipocalemia, hipofosfatemia, hipercloremia, muerte por acidosis de uremia o infección secundaria.

2. Múltiples malformaciones congénitas.

Los pacientes con FA diagnosticados en la infancia tienen una mayor proporción de anormalidades físicas características, como deformidades que incluyen pulgar y tibia, riñón, cabeza, ojos y oídos y malformaciones gastrointestinales. Por el contrario, pacientes con FA diagnosticados en niños mayores, cuerpo Los problemas anormalmente raros, de baja estatura y pigmentación de la piel aparecen con la edad.Las anormalidades típicas en pacientes con FA incluyen: baja estatura, falta de desarrollo o falta de pulgar o pómulos, pequeños globos oculares, microcefalia, pigmentación de la piel, Manchas de color marrón claro y manchas de pigmentación, así como manifestaciones faciales características como ensanchamiento de la base de la nariz, pliegues supracondíleos y mandíbulas pequeñas, aproximadamente un tercio de los pacientes con anomalías renales, que incluyen hipoplasia renal, riñón en herradura o uréter doble, reproducción Insuficiencia del floema (calambres menstruales femeninos más tarde, menstruación irregular, menopausia precoz, tumores ginecológicos; gónadas masculinas, desarrollo incompleto de la uretra), anomalías raras que incluyen defectos en el tracto gastrointestinal, corazón y sistema nervioso central, solo sangre Los pacientes con médula ósea anormal y sin malformaciones congénitas se denominan síndrome de Estren-Dameshek, y estos pacientes representan solo un subconjunto de la categoría de FA.

3. Susceptibilidad tumoral

Hay más de 200 casos de leucemia y tumores en pacientes con FA, la incidencia total es más del 15%, la leucemia aguda representa más de 100 casos, representa el 10% de los pacientes con FA, principalmente leucemia mieloide aguda, el riesgo de desarrollar SMD es del 10% ~ 35%, los pacientes con anormalidades citogenéticas clonales eran significativamente más propensos a desarrollar MDS o AML que aquellos con cariotipos normales, anormalidades citogenéticas clonales que involucran a los cromosomas 1 y 7, y otras anormalidades que incluyen la eliminación parcial o completa de los cromosomas, La translocación y los cromosomas marcadores, el riesgo de desarrollar tumores sólidos en pacientes con FA aumenta con la edad, la mayoría de ellos son carcinomas de células escamosas, que comúnmente afectan el tracto digestivo y el sistema reproductivo femenino.

4.FA heterogeneidad

Se pueden encontrar malformaciones congénitas, sistema genitourinario y anormalidades de la mano en familiares de pacientes con FA. Algunos pacientes con FA tienen deformidades físicas como baja estatura, pero no enfermedades hematológicas. Pefidou y Barrett notaron la heterogeneidad relacionada. Hay un aumento en los niveles de HbF, una disminución en el número de células asesinas naturales y una pobre respuesta a la mitomicina, y la heterogeneidad de la FA también se puede detectar mediante el análisis de ruptura cromosómica.

Síntomas del síndrome de Fanconi pediátrico Síntomas comunes Incapacidad para infectar repetidamente acidosis metabólica estreñimiento pérdida de peso polidipsia hipofosfatemia hipocalemia poliuria deshidratación

1. Síndrome de Fanconi primario

Es una enfermedad genética autosómica recesiva. La edad promedio al momento del diagnóstico es de 6.5 años para los hombres y de 8 años para las mujeres. La edad de inicio varía desde el nacimiento hasta los 48 años. La proporción de hombres a mujeres es de 1.2: 1. No hay diferencias étnicas o regionales en la incidencia. Hay muchos hermanos, y el diagnóstico de los primeros pacientes se realiza cuando se produce anemia aplásica (leucemia o tumor). Recientemente, los hermanos del paciente tienen rupturas cromosómicas positivas o anormalidades somáticas características. La anemia también puede hacer un diagnóstico de FA, la FA es un síndrome, las manifestaciones clínicas incluyen principalmente tres aspectos: insuficiencia de la médula ósea, diversas anomalías del desarrollo y una mayor susceptibilidad al cáncer.

(1) Clasificación de Alter: según las características de la hematología, Alter es igual a 1991 para dividir la FA en 6 subtipos clínicos: 1 anemia aplásica severa, que depende de la transfusión de sangre, andrógeno ineficaz o no recibe terapia con andrógenos, 2 trastorno aplásico severo La anemia, que depende de la transfusión de sangre, está recibiendo terapia con andrógenos, pero poca eficacia, 3, anemia aplásica severa, independiente de la transfusión de sangre, terapia con andrógenos, 4, anemia aplásica severa, independiente de la transfusión de sangre, no aceptado La terapia con andrógenos o la terapia con andrógenos es ineficaz, 5 tienen características de insuficiencia de la médula ósea, como anemia leve, neutropenia, trombocitopenia; glóbulos rojos, aumento de HbF, condición estable, sin transfusión de sangre y terapia con andrógenos, 6 sangre normal, HbF normal O anormalidades leves, sin transfusión de sangre y terapia con andrógenos.

(2) El síndrome de Anconi no tiene todas las tres características anteriores, 1 tipo infantil: también conocido como tipo agudo, caracterizado por: A. inicio temprano, inicio de 6 a 12 meses, B. a menudo debido a polidipsia, polidipsia, más Orina, deshidratación, pérdida de peso, vómitos, estreñimiento, incapacidad para ver a un médico, C. retraso del crecimiento, trastornos del desarrollo, raquitismo y desnutrición anti-vitamina D, osteoporosis e incluso fracturas, D. orina renal con todos los aminoácidos, pero aminoácidos plasmáticos Normal, se puede reducir la hipopotasemia E., la hipofosfatemia, la actividad de la acidasa alcalina, la acidosis metabólica de la hipercloremia, el ácido titulable en orina y el NH4, el azúcar en la orina aumenta o aumenta, la glucosa en sangre es normal, F. Mal pronóstico, puede morir de acidosis por uremia o infección secundaria, 2 tipo de lactante: inicio tardío (después de 2 años), los síntomas son más leves que los lactantes, con raquitismo anti-vitamina D y retraso del crecimiento como el rendimiento más destacado, 3 tipos de adultos: características: A. 10 a 20 años de edad o posterior, B. una variedad de disfunción tubular renal; como diabetes, orina con todos los aminoácidos, orina con alto contenido de fosfato, hipocalemia, intoxicación por ácido perclórico, C. La condrosis es a menudo prominente, D. Puede ocurrir insuficiencia renal tardía.

(3) Anomalías hematológicas: la característica clínica más importante de la FA es la anormalidad hematológica. La FA es el tipo más común de síndrome de insuficiencia de médula ósea hereditaria. La incidencia de homocigotos en AA, MDS y AML aumenta significativamente. El recuento de células sanguíneas es normal, la anomalía detectada más temprano es macrocitosis, seguida de trombocitopenia y neutropenia. La probabilidad de anomalías hematológicas antes de los 40 años es del 98%. La anormalidad hematológica más común es la trombocitopenia. Y la reducción completa de las células sanguíneas, asociada con hiperplasia baja de la médula ósea, el 53% de los pacientes con reducción de células sanguíneas completas, el 38% de los pacientes con trombocitopenia, después de 20 años de seguimiento, el 84% de los pacientes desarrollaron reducción de células sanguíneas completas, un pequeño número de pacientes con anemia La incidencia de neutropenia se reduce. Algunos pacientes tienen síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia aguda (especialmente leucemia mieloide aguda). Clínicamente, los pacientes con FA tienen sangrado, palidez y / o infección repetida.

(4) Otras manifestaciones: 28 pacientes con baja estatura fueron evaluados para determinar los niveles de hormona del crecimiento (GH), 22 pacientes tenían deficiencia de GH, 15 pacientes con terapia hormonal con GH tuvieron 12 pacientes con altura alta, y ninguno de los pacientes tuvo mejoría hematopoyética. Un caso murió de leucemia mieloide aguda. Recientemente, el 44% de los pacientes tiene deficiencia de GH, el 36% tiene hipotiroidismo, y el papel de la GH recombinante en el crecimiento y la hematopoyesis necesita observación adicional, y entre el tratamiento con GH y la leucemia. Tal vez el contacto necesita ser discutido cuidadosamente.

2. Síndrome de Fanconi secundario

El rendimiento varía según la causa.

Examen del síndrome de Fanconi pediátrico

Imagen de sangre

El examen de rutina de sangre mostró que las tres líneas mostraban diferentes grados de disminución, la anemia era una pigmentación positiva de las células positivas, los glóbulos rojos estaban acompañados de anormalidades leves y la desigualdad del tamaño de los glóbulos rojos, los reticulocitos disminuyeron, pero a veces hasta el 3%, los glóbulos blancos y neutros La proporción de granulocitos disminuyó y las plaquetas disminuyeron primero. En algunos pacientes, la vida útil de los glóbulos rojos se acortó, y el nivel de hemoglobina fetal (HbF) aumentó de 3% a 15%.

2. Médula ósea

La médula ósea es similar a la anemia aplásica adquirida. Cuando ocurre la anemia aplásica, los pacientes con FA tienen hiperplasia y grasa de la médula ósea baja, componentes hematopoyéticos reducidos, proporción disminuida de eritroides y granulocitos y, a veces, cambios megaloblásticos en los eritrocitos y megacariocitos se reducen significativamente. El número de células no hematopoyéticas, como linfocitos, basófilos tisulares y reticulocitos, está relativamente aumentado.

3. Niveles hormonales

Veintiocho pacientes con FA corta se analizaron para determinar los niveles de hormona del crecimiento (GH), 22 pacientes tenían deficiencia de GH y 15 pacientes con terapia hormonal con GH tenían 12 pacientes con alto crecimiento. Ninguno de los pacientes tuvo mejoría hematopoyética, y uno de los pacientes tratados con GH murió de médula aguda. La leucemia, recientemente informó que el 44% de los pacientes tienen deficiencia de GH, el 36% de los pacientes tienen hipotiroidismo, el papel de la GH recombinante en el crecimiento y la hematopoyesis necesita más observación, y el posible vínculo entre el tratamiento con GH y la leucemia necesita ser explorado cuidadosamente.

4. Examen de laboratorio de diagnóstico.

Las pruebas de diagnóstico son rupturas cromosómicas, que estimulan los linfocitos de sangre periférica cultivados con fitohemaglutinina.Los pacientes con FA tienen una alta tasa de rotura celular, fisuras, reordenamientos, intercambios y replicación intranuclear al agregar un agente de escisión como DEB o En MMC, estas anormalidades cromosómicas aumentaron significativamente. Los linfocitos de sangre periférica de homocigotos de FA más el cultivo de DEB tuvieron un promedio de 8.96 rupturas por célula, y las células normales tuvieron un promedio de 0.06 rupturas. El otro método para diagnosticar FA fue la citometría de flujo. El crecimiento lento de las células en pacientes con FA se debe a la prolongación de la fase G2 del ciclo celular. Las células tratadas con un agente alquilante no pueden dividirse, pero existe una replicación y acumulación de cromosomas en la fase G2, que puede detectarse debido a un aumento en la cantidad de ADN contenido.

5. Otro

La mitad de los pacientes tenía aminoácidos en la orina, que era más común con la orina con prolina. El nivel de eritropoyetina aumentó en pacientes con FA y la presencia a largo plazo del antígeno i en los glóbulos rojos (las personas normales desaparecieron antes de los 2 años). Examen de rayos X, incluyendo radiografía de tórax y examen óseo ; B-ultrasonido o ecocardiografía y otros exámenes de imágenes, de acuerdo con las necesidades clínicas, el examen de rayos X puede encontrar osteoporosis, rendimiento de raquitismo; enfermedad de almacenamiento de cistina, examen con lámpara de hendidura ocular muestra cristal de cistina corneal Calma y demás.

Diagnóstico y diagnóstico del síndrome de Fanconi pediátrico.

Diagnóstico

La enfermedad se basa en anemia aplásica, retraso del crecimiento, raquitismo, poliuria y deshidratación, acidosis, desequilibrio electrolítico y otras manifestaciones clínicas; examen bioquímico sanguíneo ver hipocalemia, hipofosfatemia, hiponatremia, ácido hipocloroso Envenenamiento, AKP alto, ácido hipúrico, diabetes, azúcar en sangre normal, orina con aminoácidos completos, bajo nivel de pH y bajo nivel de orina y ácido titulable; el examen de rayos X para la osteoporosis, el rendimiento del raquitismo, son útiles para el diagnóstico, preste atención a la familia La historia debe prestar atención al diagnóstico de enfermedad primaria, como la enfermedad por almacenamiento de cistina, el examen con lámpara de hendidura ocular se puede ver en la córnea con deposición de cristales de cistina, aumento del contenido de cistina en la médula ósea o leucocitos en la sangre y ver cristales de cistina, El diagnóstico exacto de esta enfermedad es muy importante. Debido a que muchos tipos de síndrome de Fanconi pueden lograr buenos resultados a través de un tratamiento específico y un tratamiento sintomático, el diagnóstico de la causa es particularmente importante.

Diagnóstico diferencial

1. VATER / VACTERL (defectos vertebrales, atresia anal, fístula traqueoesofágica, defectos renales y defectos de las extremidades radiales) pacientes con defectos espinales, atresia hilar, fístula traqueoesofágica, displasia de húmero y riñón, y las manifestaciones clínicas de superposición de FA.

2. El síndrome de trombocitopenia-deficiencia tibial (TAR) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva con trombocitopenia y pérdida humeral al nacer o en el período neonatal, pero con presencia de pulgar bilateral, sin malignidades hematológicas O el mayor riesgo de tumores sólidos, a diferencia de la FA.

3. La anemia aplásica congénita de glóbulos rojos puros (DBA) se caracteriza por defectos maduros de las células progenitoras eritroides, células positivas o anemia de células grandes aparecen dentro de 1 año de edad, más de 1/3 de los pacientes tienen malformaciones congénitas, que a menudo afectan la cabeza (mandíbula pequeña, labio leporino), extremidades superiores y sistema genitourinario, la mayoría de los pacientes son esporádicos, algunos son autosómicos dominantes o recesivos, las tres enfermedades anteriores de la prueba DEB / MMC sin roturas cromosómicas pueden identificarse con FA.

4. El síndrome de ruptura de Nijmegen es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente causado por la mutación NBS1, que se caracteriza por inmunodeficiencia, microcefalia e hipersensibilidad a la radiación ionizante. La mayoría de los pacientes son Yugoslavia, la más reciente. En el estudio, 8 pacientes rusos con NBS, 3 tenían anormalidades hematopoyéticas o AML, por lo tanto, clínicamente muy similar a la FA, si el diagnóstico es difícil, puede considerar el examen de mutación NBS, la Tabla 1 muestra las características del síndrome de Fanconi por varias causas. Y la diferencia

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