Entwicklungsstörungen des Knochenmarks

Einleitung Die häufigste Erkrankung der Knochenmarksdysplasie ist das Myelodysplastische Syndrom (MDS), eine Gruppe heterogener klonaler Erkrankungen, die von hämatopoetischen myeloischen Stammzellen oder pluripotenten Stammzellen ausgehen. Hämatopoetischer Stamm und Dysplasie, was zu einer ineffizienten Hämatopoese und einem erhöhten Risiko einer malignen Transformation führt. Die Hauptmerkmale sind eine ineffektive Hämatopoese und eine Entwicklung mit hohem Risiko zu einer akuten myeloischen Leukämie.Die klinischen Manifestationen sind abnormale Veränderungen in der Qualität und Quantität von hämatopoetischen Zellen. Die Inzidenz von MDS liegt bei etwa 10/10 Millionen bis 12 / 100.000 Menschen, hauptsächlich bei Menschen mittleren Alters und älteren Menschen, 50% bis 70% der Fälle über 50 Jahre, und das Verhältnis von Männern zu Frauen beträgt 2: 1. MDS 30% bis 60% wird in Leukämie umgewandelt. Neben der Leukämie sind die meisten Todesursachen auf Infektionen, Blutungen und insbesondere intrakranielle Blutungen zurückzuführen.

Ursache

(1) Krankheitsursachen

Die Ursache von MDS ist noch unklar. Es wird vermutet, dass genetische Mutationen aufgrund biologischer, chemischer oder physikalischer Faktoren Chromosomenanomalien verursachen, die eine klonale Proliferation einer malignen Zelle verursachen. Es wurde erkannt, dass Mutagene wie Viren, bestimmte Medikamente (wie Chemotherapeutika), Strahlung (Strahlentherapie), industrielle Reaktanten (wie Benzol, Polyethylen) und Umweltverschmutzung krebserregende Wirkungen haben können. Reihen oder Umordnungen von Genen können auch nur zu Veränderungen der Genexpression führen, die zu MDS führen. Durch Zellkultur, Zytogenetik, Molekularbiologie und klinische Studien wurde jedoch bestätigt, dass MDS eine klonale Erkrankung ist, die auf dem Niveau von hämatopoetischen Stamm- / Vorläuferzellen beruht. Die Ursache der Krankheit ist ähnlich wie bei der Leukämie. Es wurde gezeigt, dass mindestens zwei lymphoblastische proliferative Erkrankungen, die adulte T-Zell-Leukämie und das kutane T-Zell-Lymphom, durch eine retrovirale Infektion verursacht werden. Experimente haben auch gezeigt, dass die Pathogenese von MDS mit der Retroviruswirkung oder (und) Zellprotoonkogenmutation, Tumorsuppressorgen-Deletion oder abnormaler Expression zusammenhängen kann. Ein häufiges Protoonkogen, das an der Pathogenese von MDS-Patienten beteiligt ist, ist das N-ras-Gen. Die Ras-Genfamilie ist in drei Typen unterteilt: H, N und K. Die häufigste Mutation in NDS ist die N-ras-Genmutation, die in den Exons 12, 13 und 61 auftritt. Die Expression des für das N-ras-Gen kodierten Proteins ist nach Interferenz abnormal. Die normalen Zellproliferations- und Differenzierungssignale führen zu einer abnormalen Zellproliferation und -differenzierung. Es gibt auch Berichte über eine abnormale Expression von p53- und Rb-Tumorsuppressorgenen bei Patienten mit MDS, aber diese genetischen Veränderungen sind bei MDS häufiger als bei fortgeschrittenen RAEB- und RAEB-T-Patienten und bei frühen RA und RAS bei MDS seltener, was darauf hindeutet, dass genetische Mutationen schwer zu erklären sind. Die Ursache aller MDS-Patienten.

Patienten mit sekundärem MDS weisen häufig eine offensichtliche Pathogenese auf. Benzolaromatische Verbindungen, Chemotherapeutika, insbesondere Alkylierungsmittel, und Strahlung können Zellgenmutationen induzieren, die zu MDS oder anderen Tumoren führen. Darüber hinaus tritt MDS hauptsächlich bei Menschen mittleren und älteren Alters auf. Ob das Alter die Funktion der intrazellulären Reparaturgenmutation beeinträchtigen kann, kann ebenfalls einer der pathogenen Faktoren sein.

(zwei) Pathogenese

MDS-Patienten verursachen hämatopoetische Stammzellschäden unter dem Einfluss pathogener Faktoren.Der G6PD-Isoenzymtyp, das X-Chromosom mit Restriktionslängenfragment-Polymorphismus-Methylierung, die X-Chromosom-Inaktivierungsanalyse und andere Methoden haben festgestellt, dass die meisten MDS Läsionen sind. Morbus Crohn tritt auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzellen auf, daher sind nicht nur die myeloischen, erythroiden und megakaryozytären Zellen betroffen, sondern auch die Lymphozytenlinie, was zu einer abnormalen Anzahl und Funktion von T- und B-Zellen sowie zu klinischen Manifestationen von Immunschwäche oder Autoimmunität führt. Krankheit. Bei einigen Patienten kann die Inzidenz jedoch nur auf die Konzentrationen von Granulozyten, roten Zellen, Megakaryozyten und Makrophagen-Vorläuferzellen beschränkt sein. Es sind nur Granula, rote Zellen, Megakaryozyten, Makrophagen usw. beteiligt, und es sind keine Lymphozyten beteiligt.

Das Einsetzen von MDS weist Stadiencharakteristika auf und kann mit Veränderungen in verschiedenen Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen zusammenhängen. Die Protoonkogenaktivierung umfasst die Überexpression, Expansion, Umlagerung, Translokation, Punktmutation usw. des Gens. Die Tumorsuppressorgenänderungen umfassen allelischen Verlust, Deletion, Umlagerung, Mutation und verminderte Expression. Hämatopoetische Stammzellen werden durch verschiedene Protoonkogene und Tumorsuppressorgene in verschiedenen Stadien der Proliferation und Differenzierung reguliert, und zwar durch ihre Expressionsprodukte wie Wachstumsfaktoren, Zelloberflächenrezeptoren, Tyrosinkinasen, ATP, Cytosin-Threonin. / Serine, Kernproteine usw. sind vervollständigt. Diese Expressionsprodukte sind direkt an verschiedenen physiologischen Schritten der Zellproliferation und -differenzierung nach strengen Verfahren beteiligt.Zum Beispiel kann eine physiologische Verbindung eine Störung der Zellproliferation und -differenzierung aufgrund einer abnormalen Regulation des Protoonkogen- oder Tumorsuppressor-Gens verursachen, was zu MDS oder anderen Erkrankungen führt.

Im Frühstadium der MDS weisen einige hämatopoetische Stammzellen mit Protoonkogen- oder Tumorsuppressorgenveränderungen einige Abnormalitäten in ihrer eigenen proliferativen Differenzierungsfunktion auf, können sich jedoch über einen langen Zeitraum in einem relativ stabilen Stadium befinden. Anämie, weiße Blutkörperchen, Thrombozytopenie, aber wenn dieser abnormale Klon weiter voranschreitet, wird anstelle der Hämatopoese eine andere klonierte Stammzelle mit chromosomalen Aberrationen, die von diesem Klon abgeleitet sind, als Haupthämatopoese verwendet Offensichtlichere Hyperplasie und Differenzierung, die Blutzellen in verschiedenen Stadien der verschiedenen Linien sind oft nicht in der Lage zu differenzieren und zu reifen, der Anteil der Apoptose in der Mitte wird erhöht und die Blutzellen des peripheren Blutes 3 werden weiter reduziert. Hämatopoetische Leistung. Hyperproliferative abnormale Klone Hämatopoetische Stammzellen weisen häufig zwei Evolutionswege auf: Einer ist auf eine übermäßige Proliferation zurückzuführen und entwickelt sich allmählich zu einem hämatopoetischen Rückgang, das Knochenmark kann in eine Hyperplasie umgewandelt werden, und die klinische Manifestation ist ein hämatopoetisches Versagen, das bei mehr als der Hälfte der Patienten mit MDS die Todesursache ist. Die andere entwickelte sich zu akuter Leukämie. Die meisten akuten Leukämien von MDS in akute myeloische Leukämie umgewandelt, nur eine geringe Anzahl von akuten lymphoblastischen Leukämien, Chemotherapie ist schlecht, oft schwer zu lindern, auch wenn die Erleichterung, die Remissionszeit ist kurz.

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Knochenmark-Bildgebung

Symptom

Es gibt keine spezifische klinische Manifestation von MDS. MDS setzt normalerweise langsam ein und einige wenige sind akut. In der Regel geht es von Leukämie zu Leukämie über, die innerhalb eines Jahres etwa 50% oder mehr beträgt. Anämie-Patienten machen 90% aus. Einschließlich Blässe, Müdigkeit, Herzklopfen nach dem Ereignis, Atemnot und Anämie bei älteren Menschen verschlimmern sich die ursprüngliche chronische Herz- und Lungenerkrankung häufig. Fieber macht 50% aus, wovon unerklärliches Fieber 10% bis 15% ausmacht und sich in wiederkehrenden Infektionen und Fieber mit Atemwegen um den Anus und die Harnwege äußert. Eine schwere Granulozytopenie kann den Widerstand des Patienten verringern. Die Blutung macht 20% aus, häufig in den Atemwegen, im Verdauungstrakt und auch bei intrakraniellen Blutungen. Die frühen Blutungssymptome sind milde, meist Haut- und Schleimhautblutungen, Zahnfleischblutungen oder Nasenausfluss, und bei weiblichen Patienten kann es zu Menorrhagie kommen. Die Tendenz zu späten Blutungen ist schlimmer und Gehirnblutungen sind eine der Haupttodesursachen. Eine schwere Thrombozytopenie kann zu Blutergüssen, Nasenbluten, Zahnfleischbluten und viszeralen Blutungen führen. Eine kleine Anzahl von Patienten kann unter Gelenkschwellungen und -schmerzen, Fieber, Hautvaskulitis und anderen Symptomen leiden, die meistens von Autoantikörpern begleitet sind, ähnlich wie bei Rheuma.

2. Zeichen

Die Anzeichen von MDS-Patienten sind nicht typisch. Oft verursacht durch Anämie, Blässe, Thrombozytopenie durch Hautflecken, Flecken. Die Hepatosplenomegalie macht etwa 10% aus. Sehr wenige Patienten können an Lymphadenopathie und Hautinfiltration leiden, vor allem bei Patienten mit chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMMoL).

3. Spezielle Arten klinischer Manifestationen

(1) 5q-Syndrom: Der lange Arm von Chromosom 5 des Patienten fehlt ohne andere Chromosomenaberrationen. Bei älteren Frauen, die klinischen Manifestationen der refraktären Riesenzellanämie, zusätzlich zu gelegentlichen Bluttransfusionen aufgetreten ist, ist der klinische Zustand langfristig stabil, selten in akute Leukämie umgewandelt. Bei 50% der Patienten kann es zu einer Splenomegalie, einer normalen oder gelegentlichen Erhöhung der Blutplättchen kommen. Die auffälligsten Manifestationen im Knochenmark sind niedriglappige oder nichtlappige Megakaryozyten, häufig mit mäßig krankhafter Hämatopoese, aber normaler Granulozyten-Hämatopoese.

Es gibt fünf wichtige hämatopoetische Wachstumsfaktor-Gene im langen Arm von Chromosom 5, nämlich IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, G-CSF und GM-CSF-Rezeptorgen. Wie das 5q-Syndrom die Regulation von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren auf die Hämatopoese beeinflusst, ist nicht genau bekannt.

(2) Monomer 7-Syndrom: Die zytoplasmatische Veränderung von Chromosom 7 tritt hauptsächlich bei Patienten auf, die zuvor eine Chemotherapie erhalten haben. Monomer 7 tritt selten allein auf, häufig mit anderen Chromosomenaberrationen. Isolierte monomere 7-Chromosomen-Aberrationen sind bei Kindern häufig und können bei FAB-typisierenden Subtypen auftreten. Die meisten weisen Hepatosplenomegalie, Anämie und ein unterschiedliches Ausmaß an Leukopenie und Thrombozytopenie auf. 25% der Patienten mit Mononukleose sind neutral Das Hauptglykoprotein auf der Oberfläche von Granulozyten ist reduziert und die chemotaktische Funktion von Granulat und Monozyten ist geschwächt, was häufig zu einer Infektion führt. Monomer 7 ist ein schlechter prognostischer Indikator und einige Patienten können eine akute Leukämie entwickeln.

(3) 11q-Syndrom: Der lange Arm von Chromosom 11 geht verloren, meist begleitet von anderen Chromosomenaberrationen. Die meisten von ihnen sind ringförmige Eisengranulozyten vom Typ der refraktären Anämie (RAS), wobei ringförmige Eisengranulate erhöht und die Eisenspeicherung erhöht sind. Ein Teil davon ist eine refraktäre Anämie vom Typ der Blasten produzierenden (RAEB). Klinisch haben 20% der Patienten mit RAS 11q-. Die Position des langen Armbruchpunkts von Chromosom 11 ist zwischen q14 und q23 unterschiedlich. Die Signifikanz des q14-Breakpoints ist unbekannt, aber es ist bekannt, dass das Ferritin-H-Kettengen bei q13 an q14 angrenzt. Der Zusammenhang zwischen beiden muss noch untersucht werden.

(4) 5q-Syndrom: Die Langarm-Deletion von Chromosom 5 (5q-) ist eine der häufigsten zytogenetischen Abnormalitäten von MDS, die in verschiedenen Subtypen von MDS zu finden sind. 5q- hat zwei Fälle: einer ist ein einzelner 5q-, das heißt, 5q- ist die einzige Karyotyp-Anomalie, der andere ist ein komplexer 5q-, das heißt, zusätzlich zu 5q- gibt es andere chromosomale Anomalien. Aufgrund der einzigartigen klinischen Manifestationen und Prognosen eines einzelnen 5q-RA und RARS wird speziell auf das 5q-Syndrom von MDS Bezug genommen.

Das 5q-Syndrom tritt hauptsächlich bei älteren Frauen auf. Das periphere Blut weist eine große Zellanämie auf, die Anzahl der weißen Blutkörperchen ist leicht verringert oder normal und die Anzahl der Blutplättchen ist normal oder erhöht. Die auffälligste Veränderung im Knochenmark ist die abnormale Entwicklung von Megakaryozyten, und die Anzahl kleiner Megakaryozyten mit reduzierten Lappen ist signifikant erhöht. Die Manifestationen einer erythroiden Zelldysplasie sind derzeit möglicherweise nicht offensichtlich, und es können kreisförmige Eisenkörnerzellen vorhanden sein. Der Patient hat einen chronischen klinischen Verlauf, hauptsächlich eine refraktäre Anämie, und Blutungen und Infektionen sind selten. Im Allgemeinen ist eine Behandlung gegen Anämie unwirksam, kann jedoch nur durch regelmäßige Bluttransfusionen über einen längeren Zeitraum überleben: Die mediane Überlebenszeit kann 81 Monate erreichen, und die Aufhellungsrate ist äußerst niedrig.

(5) Eisen-Granulozyten-Anämie (SA): SA ist eine Gruppe heterogener Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal die heterogene Häm-Biosynthesestörung bei jungen roten Blutkörperchen aus verschiedenen Gründen ist, die zu Mitochondrien führen Das Eisen wird überladen, um Eisenpartikel zu bilden, die um den Kern angeordnet sind, dh kreisförmige Eisengranulatzellen. SA kann in drei Kategorien unterteilt werden: 1 erbliche und angeborene SA, 2 erworbene SA, 3 durch Alkoholismus und bestimmte Drogen verursachte reversible SA. Die RARS des MDS gehören der erworbenen SA. Einer der wichtigsten Subtypen der erworbenen SA ist die idiopathisch erworbene sideroblastische Anämie (IASA). Kushner und Mitarbeiter analysierten die Literatur und seine eigenen IASA-Fälle und stellten fest, dass: 1 die jungen roten Blutkörperchen negativ für die PAS-Färbung waren, 2 der lange Krankheitsverlauf, die mittlere Überlebenszeit bis zu 10 Jahren betrug, 3 die Überlebenskurve der Patienten dieselbe war wie bei der normalen Bevölkerung und nicht Eine Form der bösartigen Erkrankung, 4 die Aufhellungsrate ist sehr niedrig (7,4%). Unabhängig davon, ob der RARS von MDS dem IASA entspricht, wird bei der FAB-Typisierung und der WHO-Typisierung keine spezifische Beschreibung gegeben. Die Autoren haben jedoch vorgeschlagen, dass es bei RARS zwei Arten von Fällen gibt, wobei einer als MDS diagnostiziert werden sollte und der andere weiterhin als SA diagnostiziert werden sollte.

Differentialdiagnose

Differentialdiagnose der Dysplasie des Knochenmarks:

Knochenmarksdysplasie sollte von akuter myeloischer Leukämie, Myelofibrose, aplastischer Anämie, hämolytischer Anämie, megaloblastischer Anämie und nicht hämatopoetischen Tumoren unterschieden werden.

1. Akute myeloische Leukämie: Akute Leukämie ist eine bösartige Transformation von einer oder mehreren hämatopoetischen Stammzellen und Vorläuferzellen, die eine normale Proliferation, Differenzierung und Reifung, eine unkontrollierte kontinuierliche Proliferation verliert, das Knochenmark allmählich ersetzt und den gesamten Körper durch Blut befällt. Orgel.

2, Myelofibrose: Myelofibrose (MF), bezeichnet als Myelin. Es handelt sich um eine myeloproliferative Erkrankung, die durch Kollagenhyperplasie im hämatopoetischen Gewebe des Knochenmarks verursacht wird, und deren fibröses Gewebe die hämatopoetische Funktion ernsthaft beeinträchtigt.Die primäre Markfaser wird auch als "Osteomyostakel" und "unerklärliche myeloische Metaplasie" bezeichnet. ". Die Krankheit hat ein unterschiedliches Ausmaß an Myelofibrose sowie eine extramedulläre Hämatopoese hauptsächlich in der Milz, gefolgt von Leber und Lymphknoten.Die typischen klinischen Manifestationen sind juvenile, unreife Erythrozytenanämie und mehr tropfenförmige rote Blutkörperchen. Die Knochenmarkpunktion zeigt häufig ein trockenes Pumpen, die Milz ist häufig geschwollen und weist ein unterschiedliches Ausmaß an Knochensklerose auf.

3, aplastische Anämie: aplastische Anämie (aplastische Anämie) bezeichnet als aplastische Anämie. Es handelt sich um eine Gruppe von Syndromen, bei denen hämatopoetische Störungen, die durch verschiedene Ursachen verursacht werden, zu einer Verringerung des Gesamtvolumens des roten Knochenmarks führen, das durch Fettmark, hämatopoetisches Versagen und vollständige Blutkörperchenreduktion ersetzt wird. Laut der Umfrage unter 21 Provinzen (Gemeinden) in China liegt die jährliche Inzidenzrate bei 0,74 / 100.000 Personen, was erheblich unter der Inzidenz von Leukämie liegt, die Inzidenz chronischer aplastischer Anämie bei 0,60 / 100.000 und die Rate akuter aplastischer Anämie bei 0,14 / 100.000. Alle Altersgruppen können Krankheiten entwickeln, aber es ist häufiger bei jungen Erwachsenen, die Inzidenzrate von Männern ist etwas höher als die von Frauen. Im Allgemeinen manifestiert sich dies als Anämie, Blutung, Infektion, Fieber (hohes Fieber oder niedriges Fieber), begleitet von Gehschwäche, Schwindel und anderen Symptomen.

4. Hämolytische Anämie: Unter hämolytischer Anämie versteht man eine Anämie, die auftritt, wenn die Zerstörung der roten Blutkörperchen beschleunigt und die hämatopoetische Funktion des Knochenmarks unzureichend kompensiert wird. Wenn das Knochenmark die Erythropoese erhöhen kann und ausreicht, um das verkürzte Überleben der roten Blutkörperchen zu kompensieren, tritt keine Anämie auf. Dieser Zustand wird als kompensatorische hämolytische Erkrankung bezeichnet. "Hämolytische Anämie", Anämie, die durch übermäßige Zerstörung roter Blutkörperchen verursacht wird, aber weniger häufig ist und häufig von Gelbsucht begleitet wird, die als "hämolytische Gelbsucht" bezeichnet wird.

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