Hepatolentikulær degeneration

Introduktion Hepatolentikulær degeneration, også kendt som Wilsons sygdom, blev først rapporteret af Wilson i 1911. Dette er en autosomal recessiv arvelig sygdom, der er almindelig hos unge og er en medfødt kobbermetabolsk sygdom. Først rapporteret og beskrevet af Wilson, er det en slags cirrose forårsaget af arvelig kobbermetabolismeforstyrrelse og en hjernes degenerationssygdom hovedsageligt sammensat af basale ganglier. Klinisk er leverskade, ekstrapyramidale symptomer og hornhindepigmentring de vigtigste manifestationer. Tidlig (især præsymptomatisk) diagnose og rettidig og definitiv behandling resulterer ofte i det samme liv og lang levetid som raske mennesker.

Årsag til sygdom

(1) Årsager til sygdommen

Hepatolentikulær degeneration er en autosomal recessiv arvelig sygdom.Det berørte gen er involveret i forstyrrelsen af ​​kobbermetabolisme og er tæt knyttet til esterase D-genet placeret på kromosomet og retinoblastomegenet.

(to) patogenese

Patogenesen af ​​WD inkluderer reduktion af galdenudskillelse, ceruloplasmin syntesesygdomme, lysosomale defekter, metalpriongenormaliteter og regulering af gen abnormaliteter. På nuværende tidspunkt er de fleste af de to foregående teorier godkendt af de fleste forskere.

1. Syntese barriere for kobbermetabolisme

De fleste laboratorieeksperimenter med 64Cu på kobbermetabolisme in vivo har vist, at serum ceruloplasminreduktion er hovedårsagen til kobberakkumulering i WD. Manglen på ceruloplasmin er imidlertid ikke blevet belyst fuldt ud. Ifølge ceruloplasminelektroforese fandt Bichtrrich, at den normale voksne er sammensat af udifferentieret ceruloplasmin D, der omdannes til ceruloplasmin C ved peptidase i leveren og derefter 80% ceruloplasmin C og 20% ​​kobber. Cyanoproteinet D udgør ceruloplasmin, mens WD-patienten kun har ceruloplasmin D og næsten ingen del C, hvilket fører til ceruloplasmin-syntesesygdom.

2. Uddannelse i galde kobberudskillelse

Normale voksne har brug for at absorbere 2 til 5 mg kobber fra fødevarer hver dag. Efter at kobberioner kommer ind i kroppen, kombineres de fleste af dem først med albumin for direkte at reagere kobber, der transporteres til leveren og overføres til forskellige globuliner i leverceller. Det er α2-globulinet, der binder fast til ceruloplasmin (indirekte reaktionskobber). Generelt er den samlede mængde kobber i plasma 90% til 95% i form af ceruloplasmin. Kun ca. 5% kobber er løst bundet til albumin, aminosyrer og polypeptider. Sidstnævnte passerer frit gennem cellemembranen og plasmakobber i alle organer. Bortset fra udveksling tages de fleste af lysosomerne ud af afføringen gennem galdegangen, og en lille mængde udskilles med urinen. Det vil sige, det kobber, der absorberes af normale mennesker fra mad, ud over kroppens fysiologiske behov udskilles det overskydende kobber for det meste fra galden i galdegangen. Frommer tog føringen med måling af kobberindholdet i duodenal juice fra 8 patienter med WD og 10 patienter i kontrolgruppen. Det blev fundet, at WD-gruppen var signifikant lavere end kontrolgruppen. Det blev antydet, at gallegangskobberbarrieren var en vigtig årsag til kobberakkumulering hos WD-patienter.

Kobber er et essentielt sporelement i den menneskelige krop og fungerer som en protesegruppe for at deltage i syntesen af ​​mange vigtige biologiske enzymer. Normale voksne tager 2 til 5 mg kobber dagligt fra kosten, hvoraf ca. 30% absorberes i maven i den øvre ende af maven, tolvfingertarmen og jejunum.De fleste af dem er løst bundet til albumin og kommer ind i levercellerne. I levercellerne er kobber og α2 globulin faste. Kombineret med ceruloplasmin (CP) har CP oxidase-aktivitet og er mørkeblå, og det resterende kobber er bundet til andre specielle kobberproteiner. Den normale galdeudladning hos normale mennesker er ca. 1200 μg. Cirka 70% af CP er til stede i plasmaet, og resten findes uden for blodkarene 90% til 95% af kobberet i blodcirkulationen binder til CP. CP har vigtige fysiologiske funktioner og kan bruges som donor af kobber til at deltage i syntesen af ​​cytochrome C. og andre kobberproteiner.Det har en jernoxidase-funktion, oxiderer jern til en højjernstilstand og reducerer ilt til vand. Det resterende kobber udskilles fra kroppen gennem galden, urinen og sved. Hos patienter med WD, ceruloplasmin syntesesygdom faldt mere end 90% af patienterne med serum CP markant, men indholdet af leveranterior ceruloplasmin (Apo-CP) og normal struktur, hvilket antyder, at der forekommer biokemiske forstyrrelser i leveren Apo-CP og kobberbinding, CP-syntesesygdomme er de grundlæggende genetiske defekter af denne sygdom. Intrahepatisk kobbermetabolismeforstyrrelse forårsager CP-synteseforstyrrelse i serum, hvilket resulterer i lavere serumkobber og CP, øget udskillelse af kobber i urinen, reduceret gallegangskobber, overdreven kobberaflejring i lever, hjerne, nyre og hornhinde, men ca. 5% af Wilson Det er vanskeligt at forklare de normale serum-CP-niveauer hos patienter.

I de senere år er det blevet bestemt, at CP-genet er lokaliseret på kromosom 13 (13q14-21) og har flere mutanttyper Udtrykket CP er et 132 kD glycoprotein, der består af 1046 aminosyrerester og består af en enkelt polypeptidkæde kombineret med seks forskellige typer kobberioner. Der var ingen abnormiteter hos ceruloplasminforløbere hos WD-patienter, og der var ingen ændring i gener og ekspressionsprodukter Fra genetisk synspunkt kunne WD-serum CP ikke reduceres signifikant. Genmutationer har åbenlyst genetisk heterogenitet.Mutationsmetoder inkluderer konvertering (A → G), transversion (C → G), deletion (CCC → CC) og insertion (T → TT), blandt hvilke C → G-transversion er den mest almindelige. De resulterende aminosyreændringer (såsom histidin til glutaminsyre, asparaginsyre til serin) og rammeskiftmutationer, mutationer fundet indtil videre involverer ATPase-funktionelle region. Mutationer i WD-genet forårsager ændringer i funktionen af ​​P-type ATPase (også kendt som ATP7B) .Hovedfunktionen af ​​ATP7B er kobbertransport, delvis eller fuldstændigt funktionsnedsættelse og manglende evne til at transportere overskydende kobberioner fra cellerne, hvilket forårsager deponering af kobberioner i specifikke organer og væv. Årsag sygdommen.

Der er racemæssig forskel i molekylær patogenese af WD. Det høje frekvensmutationspunkt for ATP7B-genet hos europæiske og amerikanske patienter er exon 14 og befinder sig i phosphoryleringsregionen af ​​ATP7B-genet og ATP-bindende region. Mutationen af ​​to funktionelle regioner får funktionen til at forsvinde, hvilket resulterer i enzymmangel og transportproces. Den mellemliggende energi får kobberioner til at forblive i cellerne. Den højfrekvente mutationspunkt exon 8 af kinesiske WD-patienter befinder sig i den transmembrane funktionelle region af hele ATP7B-genet, hvilket forårsager de primære og sekundære strukturændringer af proteinet, hvilket fører til den stillestående cellemembrankobbertransport og forårsager sygdom.

Patologien i WD er kendetegnet ved afsætning af store mængder kobber i væv. Læsionerne er karakteristisk fordelt i hjernevæv, lever, nyre og hornhinde. Hjernelæsionerne var de tidligste og tydelige i kernen, efterfulgt af globus pallidus, caudatkernen og cerebral cortex.Den subthalamiske kerne, røde kerner, substantia nigra, thalamus og dentate nucleus var også involveret. Neuroner blev signifikant reduceret eller helt mistet, axonal og astrocytt hyperplasi. I det elastiske lag af hornhindemargen og i endothelcellecytoplasma kan brune gule små kobberpartikler afsættes, hvilket også kan ses i de centrale hornhinde- og interstitielle celler. Leveroverflade og skåret overflade kan ses i forskellige størrelser af knuder eller pseudolobules, svarende til levercirrose efter nekrose, lever steatosis, der indeholder kobberpartikler. Elektronmikroskopi viste tæt mitokondrier, forsvinden af ​​mitokondrier og forstyrrelse af groft endoplasmatisk retikulum i hepatocytter.

Inspektion

1. Bestemmelse af kobberindhold

(1) Bestemmelsen af ​​kobberindhold i hår er af ringe værdi ved diagnosen og differentiel diagnose af Wilsons sygdom.

(2) Bestemmelse af muskelkobberindhold Nogle patienter med vanskelig diagnose af hepatolentikulær degeneration har en vis referenceværdi.

(3) Bestemmelse af kobberindhold i negle Bestemmelse af kobberindhold i søm er en ikke-invasiv inspektionsmetode, og dens fordele og ulemper er de samme som for hårkobber.

(4) Bestemmelse af kobberindhold i galden har en specifik værdi for diagnosen af ​​Wilsons sygdom. Mængden af ​​kobber i galden hos patienter med Wilsons sygdom reduceres markant.

2. Billeddannelsesundersøgelse

(1) Lever-B-ultralydundersøgelse af hepatolentikulær degeneration har dets specielle sonogram, og sonogrammet af leverparenchyma er opdelt i let plettsintillation, stenstratum, dendritisk lys i henhold til graden af ​​leverskade. Båndtype og nodulær type har karakteristisk diagnostisk værdi for hepatolentikulær degeneration. Det har en kritisk værdi for patienter med hepatolentikulær degeneration og levercirrhose (nodulær type), som ikke har udviklet neurologiske symptomer og kronisk hepatitis cirrhosis. Miltens størrelse og form kan vurderes. Kan vise gallesten, nyresten, deponering af nyrecalcium.

(2) Esophageal sputumangiografi Splenisk venenografi eller angiografi kan yderligere bekræfte diagnosen af ​​patienter med hepatolentikulær degeneration med kliniske manifestationer af portalhypertension, hvilket er nyttigt til formuleringen af ​​behandlingsplaner.

(3) Betydningen af ​​knogler og fælles røntgenundersøgelser i diagnosen af ​​Wilsons sygdom: 1 røntgenændring af knogler og led er potentielle diagnostiske indikatorer for denne sygdom. Klinisk vanskelige at diagnosticere sager, med eller uden knogler og leddsymptomer, kan bruges til at hjælpe med at diagnosticere. 2 Hos børn og unge afslører uforklarlige patologiske frakturer eller røntgenfotos abnormiteter i håndled og knæled, idet der tages hensyn til muligheden for hepatolentikulær degeneration. 3 Når familien undersøges af proband, kan den bruges som en supplerende metode til at bestemme, om patienten er præ-symptomatisk eller tidligt symptom.

(3) Kranial CT, MR asymptomatisk Wilsons sygdom og hjernefri hepatisk Wilsons sygdom: Hjernet CT-scanning er mere almindelig ved hjerneatrofi, mens hjernelignende hepatolentikulær degeneration er Den symmetri lavdensitetsskygge af basalganglier er karakteriseret. Derfor har CT-scanning en diagnostisk hjælpeværdi for patienter med atypisk latent, lever- og cerebral hepatolentikulær degeneration, men CT-ændringer i hepatolentikulær degeneration er ikke specifik. MR-undersøgelse af den hepatolentikulære degenerationshjerne viser en klarere intrakraniel abnormalitet end CT, og den kliniske betydning svarer til CT-scanning. At invadere den basale ganglia-kerne viste bilateral symmetri, og det meste af hovedet af den linseformede kerne og caudatkernen var involveret, mens thalamus var lokalt involveret. Hjernestammelæsioner er hovedsageligt pons og mellemhjerne-læsioner, og sjældne cerebellare læsioner er sjældne. Derfor er det unormale signal af basalganglier i symmetri ledsaget af hjernestammelæsioner et af billeddannende træk ved hepatolentikulær degeneration.

3. Elektrofysiologisk undersøgelse

(1) EEG hos patienter med cerebral hepatolentikulær degeneration med cerebrale symptomer, unormale eller milde abnormiteter i EEG og EEG hos patienter med abdominal eller lever Wilsons sygdom Grafen er moderat og alvorligt unormal. Elektroencefalografi hjælper med at diagnosticere hepatolentikulær degeneration med anfald.

(2) Brainstem Auditory Evoked Potential (BAEP) Patienter med Wilsons sygdom kan have unormal BAEP og have en vis diagnostisk værdi.

4. Psykologisk test og IQ-test

Ved andre typer hepatolentikulær degeneration af mentale forstyrrelser eller leversymptomer kan psykologiske test bruges til at skelne mellem adfærdsforstyrrelser eller organisk psykose. IQ-test kan forstå omfanget af en patients mentale retardering.

5. Andre inspektioner

(1) Tc kolloidal svovlisotop-scanning kan tydeligt vise størrelsen og formen på lever og milt.

(2) Laparoskopi kan ses i leverhærdende knuder, hvilket hjælper til direkte at forstå omfanget af leverskade hos patienter med Wilsons sygdom.

Differentialdiagnose

Diagnose:

(1) Familiegenetisk historie. Forældre er nære slægtninge, landsmænd med HLD-patienter eller dem, der dør af uforklarlig leversygdom.

(2) Ekstrapyramidale symptomer, tegn og / eller leversymptomer såsom langsom progressiv rysten, muskelstivhed og dysleksi.

(3) KF-ringen blev bekræftet af det blotte øje eller den spalte lampe.

(4) Serum ceruloplasmin.

(5) Urinkobber> 50 μg / 24 timer.

(6) Leverkobber> 250 μg / g (tørvægt).

Dom: Enhver, der har ovennævnte punkter (1) til (3) eller (2) og (4), kan diagnosticeres som klinisk dominerende. Kun de med ovennævnte emner (3) til (5) eller (3) til (4) er asymptomatiske HLD. Kun dem (1), (2) eller (1), (3) skal mistænkes for at være HLD.

Differentialdiagnose:

1. Mekes sygdom og kronisk leversygdom på grund af alvorlig proteinmangel, serum CP kan nedsættes, galdecirrose kan også forekomme KF ring, skal man være opmærksom på identifikation;

2. Denne sygdom har nogle tegn på Parkinsons sygdom, som kan differentieres fra PD i henhold til KF-ring i hornhinden, svær ataxi-tremor og serum-ceruloplasminreduktion.

3. Skal også differentieres fra akut eller kronisk hepatitis, cirrhose, lille chorea, Huntingtons chorea, torsion, senil demens, psykose, hepatorenal syndrom osv.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.