Fatal familiær søvnløshed

Introduktion til dødelig familiær søvnløshed Sygdommen er en subakut familiær TSE.Den er kendetegnet ved ineffektiv søvnløshed, autonom dysfunktion og motoriske tegn Histopatologien er kendetegnet ved selektiv atrofi af den ventrale ventrale og dorsale mediale kerne. Tidligere blev sygdommen blandet med familiær CJD. I 1986 rapporterede Lugaresi et al. Fra Bologna University School of Medicine i Italien først og detaljeret det første tilfælde af sygdommen, kaldet dødelig familiær søvnløshed. Siden da har human prion tilføjet et nyt medlem. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,001% (sjældent med genetisk historie.) Modtagelige mennesker: ingen specifik befolkning Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: hjerne atrofi

Årsager til dødelig familiær søvnløshed

(1) Årsager til sygdommen

Dødelig familiel søvnløshed (FFI) er en for nylig bekræftet familiær human prion-sygdom.

PrP-genmutation

FFI er en autosomal dominerende arvelig sygdom, der er forbundet med 129Met 178Asn-haplotypen. 17 FFI-patienter fra 5 familier, der ikke har nogen forbindelse, har PRNP 178 kodonmutationer, og den enkelte allel i dette kodon er Asp Asn-substitution (178Asn), derudover er FFP-patientens PRNP-gen 129 kodon Met / Val-polymorfisme også signifikant ujævn fordeling, fordelingen af ​​denne polymorfisme i den normale kaukasiske population er Met / Met 0,37, Met / Va10 .51, Va1 / Va10.12; hos FFI-patienter, Me / Met 0,82, Met / Val 0,18, Val / Va10, fandt yderligere analyse, at de 129 kodoner af PRNP-mutantallelerne af FFI-patienter alle var Met.

Kan overføres til mus

Sygdommen kan overføres til mus, men succesraten er lavere end andre prionsygdomme. Efter sygdommen blev opdaget i 1986, blev det forsøgt at overføre den til forsøgsdyr. Flere forsøgsdyr blev anvendt til at inokulere en række forsøgsdyr, herunder 18 Ikke-menneskelige primater endte med fiasko. I august 1995 rapporterede den japanske lærde Li Shirun og den anden britiske lærde Collinge, at inficerede mus næsten samtidig var succesrige.

Li Shirun et al. Inokulerede 19 NZW-stamme mus med en thalamisk homogenat-hjerne fra 1 patient med FFI. Patienten havde en 24 bp-deletion mellem PrP-genkodoner 51 og 91, der hørte til FFI-familien rapporteret af Bosque et al i 1992 og havde den samme 24 bp. 24 NZW-mus blev inokuleret i frontal cortex hos patienter med mangelfuld, men ingen PrPsc-demens som kontrol.I den eksperimentelle gruppe døde 19 mus, 1 døde kort efter inokulation, 1 døde i 218 dage efter inokulation og 14 døde i 397506 efter inokulation. Om dagen var der typiske symptomer på spongiform encephalopati.De resterende 3 blev observeret at være 620 dage gamle. Histopatologisk undersøgelse viste, at der ikke var nogen neuropatologisk ændring i en mus, der døde 218 dage efter inokulation, men der var en meget lille mængde PrPsc-udfældning i thalamus. 14 klinisk inficerede mus havde karakteristiske læsioner, såsom svampeformet degeneration, astrocytose, neurontab og PrPsc-præcipitation.De kliniske manifestationer og neuropatologiske ændringer af FFI-inokulerede mus kunne ikke skelnes fra CJD-inokulerede mus undtagen udfældning af PrPsc i thalamus. Andre havde signifikant sputumvaccination i de primære vaccinerede mus. Kontrolgruppen døde eller udskilles på forskellige tidspunkter i løbet af observationsperioden. Ingen læsioner, såsom spongiform degeneration eller PrPsc, blev observeret. De øvrige 19 var stadig 620 dage gamle. Collinge et al. Anvendte to hjerner af FFI-patienter til at inokulere to transgene mus, der udtrykte henholdsvis humant PrP, Tg110 og Tg152, Tg110 og Tg152 humant PrP, som er 50% af det normale humane ekspressionsniveau. Og 200%, de vaccinerede patienter med hjernehomogenat fra hver gruppe af transgene mus har et eller flere tilfælde, forekomsten af ​​Tg152-infektion er højere (tabel 1); inkubationsperioden er 438 ~ 641 dage, fra forekomsten af ​​neurologiske symptomer Varigheden af ​​stagnationen (bortkastning) var 19 dage med et gennemsnit på 3,8 ± 1,1 dage. De transgene mus kontroller levede stadig i 700 dage. Histopatologisk undersøgelse viste, at musens cortex, dybgrå stof og hvidstof viste neuron-svampede vakuoler. Dilateret, astrocytt diffus hyperplasi, forbedret immunocytokemisk farvning af glial fibrillært surt protein, amyloid præcipitation Congo rød farvning og PrP immunohistokemisk farvning var alle negative; aldersmatchet kontrolhjerne hos transgene mus Kun de senile ændringer blev vist, og musehjernehomogenatet blev inokuleret af FFI til immunblotting, hvad enten det var monoklonalt antistof 3F4-specifikt for humant PrP eller polyklonalt antistof R073, som reagerede på humane og mus, alle testede mus. er Køn direkte neurotoksicitet inokuleret CJD undersøgelse under de samme betingelser transgene mus var positive, hvilket tyder på forekomsten af ​​negative muse PrP påvisning af PrP ikke muligt, men mere sandsynligt skyldes tab af funktion af den normale PrP.

Lave niveauer af PrPsc i hjernen hos patienter med FFI

Hjernehomogenatet af FFI-patienter indeholdt PrPsc, men niveauet var lavere end for CJD og andre prionsygdomme. Medori et al undersøgte 5 tilfælde og 4 tilfælde var positive. Efter behandling med proteinase K producerede Westen blotting 2 større fragmenter på 29 og 27 kDa, mens sporadisk CJD producerer altid 3 større segmenter på 29, 25 og 21 kDa. Monar et al. Rapporterede, at FFI producerede 2 større segmenter på 28 og 26 kDa. Efter lang eksponering viste filmen også et mindre segment på 19 kDa. Viser FFI PrPsc-tilstand og andre tilstande? Den familiære prionsygdom er forskellig, som er unik for FFI, og den er stadig fastlagt. Mængden af ​​anti-protease PrP ser ud til at være relateret til sygdomsforløbet, men ikke til sværhedsgraden af ​​læsioner i hver hjerneområde, fordi det er i thalamus hos FFI-patienter. Mængden er ikke signifikant højere end andre hjerneområder, men er rigelig i basalganglier hos en patient med hypothalamiske histologiske læsioner.

(to) patogenese

Histopatologien af ​​denne sygdom er hovedsageligt thalamisk atrofi (tabel 2). Den forreste og dorsale mediale kerne i thalamus er hårdt invaderet. Den mediale kerne og den occipitale kerne i thalamus er ofte beskadiget. De andre thalamiske kerner påvirkes. Barken viser normalt meget mild til moderat astroglial hyperplasi og påvirker det dybe lag og strækker sig til det lave hvide stof. I tilfælde af testen er det kun to tilfælde med udbredt svampeadem, de to tilfælde er mere Længe (2532 måneder) har også periodisk EEG; en patient med et 13-ugers forløb med fokal svampødem er begrænset til hippocampus, de nedre oliven ofte svær atrofi, og hjernebarken er kun let mild til moderat. Atrofi, andre hjerneområder er generelt normale, af de 14 undersøgte tilfælde, 4 tilfælde af basalganglier har meget mild gliose og 1 tilfælde af moderat glialhyperplasi.

Dødelig forebyggelse af familiær søvnløshed

I betragtning af det faktum, at der ikke findes nogen effektiv behandling af skorpiongif-sygdom, er det ekstremt vigtigt at forhindre den. Der er ingen vaccine-modtagelig population.

1. Kontroller smittekilden til slagtning af skorpions giftige sygdomme og mistænkte syge dyr og korrekt håndtering af slagtekroppe af dyr, effektivt dræbende skorpiongiftmetoder inklusive forbrænding, autoklavering ved 132 ° C i 1 time, 5% calciumhypochlorit eller 1 mol / L natriumhydroxid i 60 minutter blødgøring osv.; Begrænsning eller forbud mod produktion af medicinske produkter afledt af blodprodukter og animalsk materiale i inficerede områder; patienter med skorpiongif og eventuelle neurodegenerative sygdomme, der har fået organekstraherende hormonbehandling, Dem med en familiehistorie med skorpiongif og dem, der har boet i det berørte område i en bestemt periode, har ikke tilladelse til at tjene som donorer af organer, væv og kropsvæsker; de overvåges for arvelig prionfamilie og genetisk rådgivning og eugenetisk screening.

2. Afskær transmissionsvejen for at eliminere misbrug af humant væv, spiser ikke animalsk kød og produkter af skorpionsgift-sygdom, ikke fodre dyr med dyrevævsfoder, medicinske procedurer følger nøje desinfektionsprocedurerne og går ind for anvendelse af engangs neurokirurgiske instrumenter.

Dødelige familiære søvnløshedskomplikationer Komplikationer hjerne atrofi

Samtidig hjerneatrofi.

Dødelige familiære søvnløshedssymptomer almindelige symptomer hallucinationer, drømme, søvnforstyrrelser, sløvhed, dysarthria, myoklonus, træ, stivhed, ataksi, uklar

Generelt er der tre forskellige manifestationer i begyndelsen af ​​sygdommen: 1 søvnforstyrrelse, som regel patienter, der klager over søvnløshed, spænding under søvn, flere drømme; 2 sportsskilte såsom dysarthria og ataksi; 3 hukommelsesforstyrrelser med udviklingen af ​​sygdommen Patienten præsenterer alle symptomer på FFI, som involverer systemer som træning, endokrine og autonome nerver, som følger:

1. Søvn og søvnløshed Progressiv søvnløshed, søvnløshed øges, hvilket er påvist hos 8 patienter i 4 familier, der gennemgår polysomnografi eller natten over EEG-registrering, med diazepam og barbiturat Når sovepillerne ikke er effektive, præsenterer patienten også en progressiv drømmeagtig tilstand og hallucinationer, og scenen er dum og sløv.

2. Identificer funktionel arbejdshukommelse, opmærksomhed og visuel motorisk (visumotor) funktion er forringet, men opretholder stadig global intelligens.

3. Patienter med autonomt nervesystem udviser hyperhidrose, takykardi, feber, højt blodtryk og uregelmæssig vejrtrækning.

4. Motorsystemets dysarthria vægtes gradvist, indtil tænderne er uklare, og vanskeligheden ved at sluge, ataksi, spontan og stimulerende myoklonus, hyperrefleksi og Babinski-tegn.

5. Endokrine system adrenocorticotropic hormon (ACTH) niveauer faldt, cortisol og catecholamin niveauer steg, væksthormon, prolactin og melatonin 24 timers rytmeanormaliteter.

Dødelig familiær søvnløshed

Peripheral blodrutineundersøgelse er normal

1. EEG-aktivitet, der er forbundet med dyb søvn, reduceres eller forsvinder.

2. [18F] PET-undersøgelse, metabolismen i thalamusområdet reduceres fortrinsvis.

3. Under EEG-søvn: 6-aktivitet, søvnfusiform bølge, K-kompleks reduceret eller endda helt forsvundet; hurtig øjebevægelse (REM) fase abnormitet; under opvågning: progressiv flad baggrund aktivitet, langsom aktivitet, ude af stand til at producere medikamenter Induceret søvnaktivitet [kun 2 af de 7 undersøgte patienter viste periodisk spidsaktivitet, og de to patienter havde et langt sygdomsforløb, henholdsvis 25 og 32 måneder og sporadisk splegiose i hjernebarken.

4. 4 tilfælde af positronemissionstomografi (PET) -scanning, 2 tilfælde af metabolisk tab (-36%), faktisk begrænset til den forreste thalamus; de andre 2 tilfælde af metabolisk tilbagegang findes også i hjernebarken (især den frontale lob og Parietal) (-40%), hippocampus, basalganglier og lillehjernen, men thalamus er den mest alvorlige.

5.PrPsc detekterer variationen i fænotyper mellem forskellige FFI-familier. FFI er en veldefineret sygdom med forskellige fænotyper og genotyper. Variationen af ​​denne sygdoms fænotype er meget lille blandt alle FFI-familier, og PRNP-genotyperne er identiske. Patienten (kodon 129 er homozygot for Met) er især tydelig (tabel 2.) Fænotyper, der ligner FFI, kan imidlertid være forbundet med lignende, men forskellige genotyper. I 1992 rapporterede Bosque et al. Om en kodon 82 og Der er en familie med 24bp mellemliggende deletion mellem 91, den mutante haplotype af denne familie er ækvivalent med FFI, 129Met og 178 Asn er alle på PRNP-mutationsallelen, men der er en anden 24bp-sletning, desværre udtrykker denne familie denne sygdom Fænotypen var uklar. Tre patienter rapporterede søvnløshed i 3 tilfælde, men ingen polysomnografi blev udført. [18F] Fluorodeoxyglucose viste en lidt lavere grad af cerebral cortex metabolisme end thalamus. Histopatologiske fund I overensstemmelse med dette fund var cerebrale kortikale læsioner signifikant mere alvorlige end thalamus, men den dorsale mediale kerne i thalamus blev ikke undersøgt; mængden af ​​PrPsc i cerebral cortex var større end i thalamus.

Diagnose og diagnose af dødelig familiel søvnløshed

Diagnostiske kriterier

I 1993 foreslog Gambetti et al. Følgende diagnostiske kriterier:

1. Ofte farvede dominerende sygdom i voksen alder med et forløb på 6 til 32 måneder.

2. Præsentation af ineffektiv, ufravigelig søvnløshed, familiær autonom dysfunktion, nedsat hukommelse, ataksi og / eller myoklonus, pyramidekanal og ekstrapyramidale tegn.

3.129 Met og 178Asn haplotyper.

Et hvilket som helst to af kriterierne 15 kan bruges til mistænksom diagnose af FFI, og standard 6 kan have andre kriterier til bekræftelse af FFI.

Differentialdiagnose

Ligesom CJD kan der foruden dødelig familiær søvnløshed også være sporadisk dødelig søvnløshed.

I 1988 rapporterede Mizusawa et al. Et tilfælde af sporadisk dødelig søvnløshed, 37 år gammel, mandlig, 30 måneders søvnløshed, demens, myoklonus, ataksi, natlig agitation og autonom dysfunktion, organisering Patologisk undersøgelse afslørede, at den dorsolaterale side af thalamus, den dorsale mediale side, den dorsolaterale kerne og den occipitale kerne var meget atrofiseret, cerebral cortex var let ødem i cerebral cortex, og der var spredt 'torpedoer' i cerebellar cortex. Til PrPSC-undersøgelse og PRNP-genanalyse var PrPSC positiv, men PRNP blev ikke muteret Fra 1939 til 1975 rapporterede Stem et al., Schulman et al., Garcin et al. Og Martin et al. Tilfælde af thalamisk atrofi eller thalamisk CJD. Det kan også være sporadisk dødelig søvnløshed.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.