Kronisk myelogen leukæmi

Introduktion til kronisk myeloide leukæmi Kronisk myeloid leukæmi er en myeloproliferativ lidelse, der er kendetegnet ved overdreven produktion af granulocytter, herunder granulocytter i modne og naive stadier. I de tidlige stadier af sygdommen har disse celler stadig evnen til at differentiere, og knoglemarvsfunktionen er normal. Sygdommen forbliver ofte stabil i flere år og bliver til sidst en sygdom med en højere grad af malignitet.Patienterne er for det meste mellem 30 og 40 år, og patienter under 20 år er sjældne. Grundlæggende viden Andelen af ​​sygdom: 0,006% Modtagelige mennesker: ingen specifikke mennesker Infektionsmåde: ikke-smitsom Komplikationer: ødemer, fundusblødning

Årsager til kronisk myeloide leukæmi

(1) Årsager til sygdommen

Ioniserende stråling (25%):

Ioniserende stråling kan øge forekomsten af ​​CML Forekomsten af ​​CML hos overlevende efter Hiroshima og langvarig atombombning, hos patienter med ankyloserende spondylitis, der gennemgår rygmarvsbehandling, og livmoderhalskræft, der får strålebehandling, er signifikant højere end i andre populationer.

Langvarig eksponering for benzen eller kemoterapi (20%):

Langvarig eksponering for benzen og forskellige kræftpatienter, der gennemgår kemoterapi, kan føre til CML, hvilket antyder, at visse kemikalier også er involveret i CML. Den øgede hyppighed af HLA-antigener CW3 og CW4 hos CML-patienter antyder, at det kan være et følsomhedsgen for CML.

Andet (5%):

På trods af rapporterne om familiær CML er CML familiær aggregering meget sjælden, og der er ingen stigning i forekomsten af ​​CML hos andre medlemmer af monozygotiske tvillinger. Forældrene og børnene til CML-patienter har ikke CML-karakteriserede Ph-kromosomer, hvilket indikerer, at CML er et erhvervet Leukæmi har intet at gøre med genetiske faktorer.

(to) patogenese

1. Stammer fra hæmatopoietiske stamceller: CML er en erhvervet klonal sygdom, der stammer fra hæmatopoietiske stamceller. De vigtigste bevis er:

1CML kronisk fase kan have røde blodlegemer, neutrofiler, acidofile / basofiler, monocytter og thrombocytose.

Erythroidcellerne, neutrofiler, acidofile / basofiler, makrofager og megakaryocytter fra 2CML-patienter har alle Ph-kromosomer.

3 Hos heterozygote kvindelige CML-patienter med G-6-PD udtrykker røde blodlegemer, neutrofiler, acidofile / basofiler, monocytter og blodplader det samme G-6-PD-isoenzym, fibroblaster. Eller to somatiske celler kan detektere to G-6-PD isozymer.

4 Hver af de analyserede celler havde identiske strukturelle abnormiteter på kromosom 9 eller 22.

5 Molekylærbiologiundersøgelser Kromosom 22-brudpointvariationen findes kun i forskellige CML-patienter, og brudpunkterne er konsistente i forskellige celler fra den samme patient.

6 X-bundet gen locus-polymorfisme og inaktiveringsmønsteranalyse bekræftede også, at CML er monoklonal hæmatopoiesis.

2. Unormal funktion af progenitorceller: Relativt modne myeloide progenitorceller har åbenlyse celledynamiske abnormaliteter, lavt fissionsindeks, få celler i DNA-syntesefase, forlænget cellecyklus, ubalanceret nucleoplasmaudvikling og modent granulocythalveringstid Normal granulocytforlængelse. 3H-selvmordsundersøgelsen bekræftede, at kun 20% af CML-kolonierne var i DNA-syntesetrinnet, mens normale mennesker var 40%. CML-primær- og promyelocytisk mærkningsindeks var lavere end for normale mennesker, mens det midterste og sene myelocytmarkørindeks var normalt. Der er ingen signifikant forskel sammenlignet med billedet. Hæmatopoietisk stamfædekolonikultur viste, at spredningsevnen for CML myeloide progenitorceller og perifere blodforfaderceller var anderledes Antallet af CFU-GM og BFU-E i knoglemarv var normalt højere end ved normale kontroller, men det kunne være normalt eller formindskes, mens perifert blod kunne forhøjes. Op til 100 gange den normale kontrol. Langvarig kultur af knoglemarvsceller hos Ph-positive CML-patienter afslørede, at Ph-negative progenitorceller blev påvist i kulturmediet efter flere ugers kultur, hvilket er blevet bekræftet hovedsagelig at skyldes unormal vedhæftning af CML-hæmatopoietiske stamceller.

3. Molekylær patologi: I 1960 beskrev Nowell og Hungerfor det CML-associerede Ph-kromosom, den første ikke-tilfældige kromosomale abnormitet forbundet med en specifik human tumor. I 1973 anvendte Rowley kinin- og Giemsa-farvningsteknikker til at demonstrere for første gang, at Ph-kromosomet (22q-unormalt) fundet i CML var forårsaget af t (9; 22) (q34; q11) kromosomal translokation. ABL-genet blev klonet i 9q34-brudregionen i 1982. I 1983 blev det bekræftet, at genfragmentet, der var lokaliseret i q34, translokeret til kromosom 22, og et gen kaldet BCR i 22q11-fragmenteringsregionen dannede et BCR-ABL-fusionsgen.

(1) ABL-gen: Proto-oncogen c-abl er lokaliseret ved q34 og er meget konserveret under artsudvikling. Det koder for et protein, der udtrykkeligt findes i alle pattedyrs væv og forskellige celletyper. C-abl er ca. 230 kb lang. Indeholder 11 eksoner, er tendensen fra 5'-enden til centromeren. Den første exon af dette gen har to former, eksoner 1a og 1b, og der er således to forskellige c-abl mRNA'er. Den første kaldes 1a-11 og er 6 kb lang, inklusive eksoner 1a-11. . Den anden, kaldet 1b, starter fra exon 1b, spænder over exon 1a og den første intron og støder op til exon 2-11 og har en længde på 6 kb. En række forskellige ABL-proteiner med en molekylvægt på 145.000. DNA-sekvensanalyse fundet. C-abl er en ikke-receptor-protein-tyrosinkinasefamilie. Ud over kinasefragmentet har dette gen også SH2- og SH3-fragmenter, der er vigtige i interaktionen og reguleringen af ​​signalproteiner. C-abl er karakteriseret ved en Et stort C-terminalt ikke-katalytisk fragment indeholdende en vigtig sekvens af DNA- og cytoskeletbinding og en region involveret i signalet. Normal p145ABL skyttel mellem kernen og cytosolen, hovedsagelig lokaliseret til kernen, og har en lav tyrosinkinaseaktivitet. Aktiviteten og den intracellulære lokalisering af p145ABL reguleres af integriner af cytoskelettet og den ekstracellulære matrix. Eksisterende undersøgelser har vist, at ABL-aktivering i det mindste i fibroblaster kræver celleadhæsion, så ABL kan transmittere integrinsignalering til kernen. Således fungerer som en bro mellem vedhæftning og cellecyklussignaler, involveret i cellevækst og differentieringskontrol.

(2) BCR-gen: BCR-genet er lokaliseret ved 22q11, 130 kb i længden med 21 exoner, startende fra 5'-enden til den centrale granule. Der er to forskellige BCR-mRNA-transkriptionsmønstre på 4, 5 kb og 6, 7 kb, der koder for et protein på 160.000 protein p160 BCR, som har kinaseaktivitet. C-terminus af p160 BCR er forbundet med GTP-aktiviteten af ​​det ras-associerede GTP-bindende protein p21.

(3) BCR-ABL-gen: c-abl-genet lokaliseret ved 9q34 er lokaliseret på kromosom 22, og bcr-genet lokaliseret ved 22q11 danner et BCR-ABL-fusionsgen. Indtil videre er der fundet tre bcr-breakpoint-klynger hos CML-patienter, som er M-bcr, m-bcr, u-bcl og 6 BCR-ABL-fusionstranskriptionstilstande og b2a2, b3a2, b2a3 svarende til M-bcr. Det kodede protein er p210 svarende til m-bcr, der er ela2, det kodede protein er p190, og svarende til u-bcr, der er e19a2, og det kodede protein er p230.

Det har vist sig, at BCR-ABL forårsager CML i musemodeller. BCR-ABL-fusionsproteinet er lokaliseret i cytoplasmaet og har en meget høj tyrosinkinaseaktivitet ved at ændre nogle af de vigtigste regulatoriske proteiner i det BCR-ABL katalytiske substrat. Status af aktivering aktiverer en række signalveje, såsom ved at aktivere Ras-signalvejen, der er involveret i celleproliferation og differentiering, øge antallet af stamceller, reducere antallet af stamceller og gøre stamceller til en del af spredningspuljen, hvorved umodne granulocytter udvides. En anden mekanisme for BCR-ABL-virkning er at ændre normal integrinfunktion Normale hæmatopoietiske progenitorceller klæber til den ekstracellulære matrix, og vedhæftning medieres af progenitor-celleoverfladeceptorer, især integriner. BCR-ABL forstyrrer β1. Integrins funktion fører til defekter i celleadhæsionsfunktionen af ​​CML-celler, hvorved umodne celler frigøres til det perifere blod og migrerer til det ekstramedullære rum.

For nylig er forskningen på patogenesen af ​​CML fremskreden: 1 In vitro-kultur fandt, at BCR-ABL forlænger den faktoruafhængige væksttid for CML-stamceller ved at hæmme apoptose. 2 Nedregulering af BCR-ABL-ekspression ved antisense-oligonukleotid kan hæmme væksten af ​​leukæmiceller hos mus ved at øge cellernes følsomhed over for apoptose, især reducere dannelsen af ​​tidlige forfædrekolonier i CML-patienter og reducere CML-lignende cellelinjer. Celleproliferation. 3 BCR-ABL, transformerede, faktoruafhængige, tumorigeniske hæmatopoietiske museceller øger følsomheden over for apoptose ved opregulering af bcl-2. Når bcl-2-ekspression undertrykkes, BCR-ABL Positive celler bliver faktorafhængige og ikke-tumorigeniske. Ovenstående eksperimentelle resultater indikerer, at BCR-ABL inhiberer apoptose og fører til kontinuerlig ekspansion af myeloide celler, hvilket er en anden patogenese af CML.

(4) Mekanisme for katastrofale ændringer: Cytogenetiske undersøgelser har fundet, at 80% af patienterne med AP eller BP CML har sekundære kromosomale abnormiteter. De mest almindelige abnormiteter er +8, + Ph, i (17), +19, +21 og -Y. Cirka 80% af patienter med akut myeloide leukæmi (akut granulose) har ikke-tilfældig kromosomal sex-abnormiteter, og deres karyotype vises ofte som hyperdiploid, den mest almindelige abnormitet er +8 og +8 ofte med andre kromosomer. Abnormaliteter såsom i (17), + Ph og +19 forekommer samtidigt efterfulgt af + Ph, i (17) og -Y. Cirka 30% af patienter med akut lymfoblastisk leukæmi (akut lymfocytose) har sekundære klonale kromosomale abnormiteter, ofte kromosomtab, der er kendetegnet ved subdiploid eller strukturel abnormalitet. Almindelige abnormiteter er + Ph og -Y, + 8 sjældne, i (17) er ikke rapporteret, -7, 14q + og akut lymfoblastisk specifik. Selvom undersøgelser har fundet, at CML har en mutation i N-Ras-genet og en stigning i c-Myc-genekspression i eksplosion, er dens forekomst ekstremt lav. Rb-genet ændres sjældent hos patienter med sprængningskrise. Sill et al. Fandt, at den homozygote deletion af p161NK4A-genet er forbundet med akut udvaskning af CML. Den vigtigste molekylære mekanisme for CML er p53-genet. 20% til 30% af patienter med akut granulose har abnormiteter i p53-genstruktur og ekspression. Karakteristika ved CMLp53-genændring er: 1 De vigtigste ændringer er genarrangement og mutation. 2, hovedsageligt set ved akut granulering, er akut udvaskning ekstremt sjælden. 3p53-mutationer er almindelige hos patienter med 17P-abnormiteter. 4p53-mutationer kan forårsage granulocytændringer i CML. For nylig har der været rapporter om forholdet mellem graden af ​​methylering af calmodulin-genet, ændringen af ​​telomerlængde og telomeraseaktivitet og den hurtige ændring af CML, men dens betydning skal afklares yderligere.

Kronisk myelogen leukæmi forebyggelse

Patient med langsom korn bør følge 6 bør 7 bogey

[Skal]

(1) Hepatosplenomegaly bør spise rød bønne, blomme, jujube, wakame, skildpadde, skildpadde, tare, tang.

(2) Blødning skal spise sputum, druer, purre, svampe, svampe, svamp, daglilje, kattekød, blæksprutter.

(3) Anæmi skal spises svinelever, gul skrog, hav agurk, blæksprutte, blæksprutte, citron, sesam, bi-mælk.

(4) Det anbefales at spise flere fødevarer med anti-leukæmi-effekter: lucerne, lucerne, hvidløg, hvede, gulerødder, valnødder, mælkebøtter, østers.

(5) feber bør spise kardemomme, pattedyr, vintergrøntsager, purre, blomme, ginkgo, mung bønne, bitter kalebas, Ling, zucchini, vandmænd, blæksprutte, svine rygmarv.

(6) hævede lymfeknuder bør spise glutinøs, kastanje, morbær, valnød, lychee, medlar, stingray, kattekød, fåremage, medlar, musling, østers, skildpadde, skildpadde.

[Bogey]

(1) Undgå exciterende drikkevarer som kaffe og stærk te.

(2) Undgå varm mad såsom lam, hundekød, purre og peber.

(3) Undgå pik, svineknudler og andet hår.

(4) Undgå grisefødder, indre kyllingorganer og hoved og fødder, krabber, blæksprutte, blæksprutter osv.

(5) Undgå tobak og alkohol.

(6) Undgå at stimulere mad såsom løg, hvidløg, ingefær og kanel.

(7) Undgå fedt, stegt, meldug, syltede fødevarer.

Kroniske komplikationer med myeloid leukæmi Komplikationer, ødemer, fundusblødning

Når antallet af hvide blodlegemer er> 100 × 10 ⁹ / L, kan der være leukocytstase-syndrom, dyspnø, purpura, organinfarkt, dilatation af fundusvenen, ødemer i synsnerven på hovedet, fundusblødning, nervesændringer og endda blødning i centralnervesystemet. Gigantisk milt kan være forbundet med miltinfarkt.

Kronisk myeloid leukæmi symptomer Almindelige symptomer Træthed feber ødem Ledsmerter makulopapulær kaffe plet lever splenomegaly Leverudvidelse Eksem lymfadenopati

Kronisk leukæmi er mindre i barndommen og tegner sig for 3% til 5% af børns leukæmi, hovedsageligt kronisk myelogenors leukæmi (CML).

De kliniske manifestationer af CML hos spædbørn adskiller sig signifikant fra voksne hos CML, og derfor er pædiatrisk CML generelt opdelt i små og voksne typer. Litteraturen inkluderer også spædbørn, familier, spædbørn og voksne. Typen ligner spædbarnstypen, men den findes ofte i nære slægtninge.

Juvenil kronisk myeloide leukæmi

Denne type forekommer næsten udelukkende hos børn under 5 år, især hos spædbørn under 2 år. Mænd har flere udbrud end kvinder og kan forekomme i familiære neurofibromer, genitourinary misdannelser eller mental retardering.

Indtræden kan være presserende eller langsom, ofte med åndedrætssymptomer som den største klage, mere almindelige ansigtsudslæt eller eksemlignende udslæt, endda purulent udslæt, også synlige hudkaffeplader, hudsymptomer kan forekomme i månederne før leukæmi celleinfiltration, lymfadenopati Stor, endda purulent, progressiv hepatosplenomegali, er det ikke ualmindeligt at sende blod på grund af trombocytopeni.

JCML stammer fra pluripotente hæmatopoietiske stamceller, så det kan forårsage erythroid-hyperplasi, unormal blodpladetælling og -mængde og unormal lymfocytfunktion. I modsætning til voksen type forekommer dens unormale spredning hovedsageligt i granulat-enkelt system, og in vitro-stamcellekultur danner hovedsageligt CFU-GM. Kromosomundersøgelse er for det meste normal, og -7, +8 (8 trisomi) eller +21 (21 trisomi) kan ses individuelt.

Perifere blod leukocytter steg, blodpladereduktion og moderat anæmi, hvide blodlegemer moderat øget, mest under 100 × 109 / L, umodne granulocytter og nukleare røde blodlegemer kan forekomme i det omgivende blod, og der er mononukleære celler, leukocytiske Sexphosphatase faldt, endda normalt, lysozym i serum og urin steg, HbF øget, knoglemarv: rød i 3 ~ 5: 1, granulocyt- og mononukleær hyperplasi, erythrocytose-abnormiteter, granulocytter ved 20 Under 9% reduceres megakaryocytter, og in vitro knoglemarvcellekultur domineres af monocytter.

Da JCML ofte har feber, skal hepatosplenomegaly, moderat anæmi, leukocytose differentieres fra infektionsinduceret leukæmi og bør differentieres fra infektiøs mononukleose.

2. Kronisk myeloid leukæmi hos voksne

Begyndelsesalderen er mere end 5 år gammel, mere almindelig hos 10 til 14 år gammel, sjældent set hos børn under 3 år, forskellen mellem mænd og kvinder er ikke stor, fordi det er den ondartede spredning af pluripotente hematopoietiske stamceller, så granulater, rød, kæmpe kerne osv. Afdelingsinddragelse, eksplosionskrise kan omdannes til lymfocytisk leukæmi, ca. 85% af børn med Ph1-kromosom (dvs. t (9:22)), til Ph1-kromosom negativ, ved hjælp af molekylærbiologiske teknikker kan opdeles i bcr-rekombination (phbcr + CML) og bcr-fri (PH-bcr-cml) to undertyper, de tidligere kliniske symptomer ligner PH1 kromosom-positive, sidstnævnte kliniske symptomer er ikke typiske.

Udbruddet er langsomt, symptomerne er milde i begyndelsen, manifesteres som træthed, vægttab, knoglesmerter og ledssmerter, tegn på milt, leverforstørrelse, milde lymfeknuder, ødem i hovedet på synsnerven osv., Sjældent blødningssymptomer.

Det perifere blodbillede er hovedsageligt leukocytose, 80% er over 100 × 109 / L, hæmoglobin er ca. 80 g / l, og blodplader øges. Klassificeringen viser, at granulaterne stiger, inklusive acidophilus, basofiler og granulocytforøgelse er ikke indlysende. I midten, sent og modent granulocytter faldt den alkaliske phosphatase i hvide blodlegemer, HbF steg ikke, serumimmunoglobulin steg ikke, knoglemarvshyperplasi var aktiv, hovedsageligt granulocytproliferation, granulocyt <10%, mest I midten og sent myelocytter og stavformede nukleare celler, granulatet: rød er 10 til 50: 1. Hos nogle patienter kan knoglemarvsfibrose ses, knoglemarvs-megakaryocytter forøges markant, modne megakaryocytter er dominerende, serum og urinlysozym øges ikke. Bærerproteinet for VitB12 og VitB12 steg imidlertid, og kolonierne og kolonierne i knoglemarvskulturen steg.

Undersøgelse af kronisk myeloide leukæmi

1. Blodbillede: Antallet af hvide blodlegemer er højere end 100 × 109 / L. De fleste af blodprøverne er neutrale stavformede kerner og sent-myelocytter, og resten er lobulær kerne, mellemstore og unge granuler, tidlige granulater og et par primordiale granulocytter. Eosinophils og basophils steg også, tidlige hæmoglobin og røde blodlegemer blev lidt reduceret, blodplader var normale eller forøgede, og sene røde blodlegemer og trombocytopeni blev identificeret i blodbillede.

2. Knoglemarv: Knoglemarven er hyperplasi til hyperaktivitet. Celleklassificeringen svarer til det omkringliggende blod. I knoglemarvsskiverne kan granulocytter ses i forskellige stadier, blandt hvilke mellemstore og sene granuler er dominerende, og granulocytter og tidlige granuler er mere normale end normalt. , men generelt ikke mere end 5% til 10%, eosinofile og / eller basofile granulocytter, rød blodcellelinie relativt reduceret, korn: rød ca. 10 til 50: 1, unge røde blodlegemer og megakaryocytter øges ofte tidligt, sent reduktion 90% af patienterne med moden neutrofil alkalisk phosphatase-aktivitet blev signifikant reduceret.

3. Kromosomundersøgelse: Ph 'kromosom findes hos mere end 90% af patienter med kronisk granulat. Ph' kromosom anses for at være en tumormarkør for langsomt pluripotente stamceller. Nogle få kroniske granulatpatienter har negativt Ph'-kromosom i henhold til tilstedeværelsen eller fraværet af Ph'-kromosom. De langsomme granuler er Ph 'positive og Ph' negative, og førstnævnte har en bedre prognose end sidstnævnte.

4, blodbiokemi: serum vitamin B12 koncentration og vitamin B12 bindingsevne øges markant som en af ​​egenskaberne ved denne sygdom, stigningen er proportional med graden af ​​leukocytose, stigningen skyldes et stort antal normale og leukæmi granulocytter produceret overdreven transport Transcobalt-protein I fra vitamin B12, serumkoncentration af urinsyre kan øges, især under kemoterapi.

Diagnose og diagnose af kronisk myeloide leukæmi

Diagnose

Diagnostik kan være baseret på medicinsk historie, kliniske symptomer og laboratorieundersøgelser.

Differentialdiagnose

1, andre årsager til splenomegali: schistosomiasis, kronisk malaria, kala-azar, cirrhose, hypersplenisme osv. Har splenomegaly, men hver sygdom har deres egne kliniske træk ved den primære sygdom og blod og knoglemarv uden CML Skift, Ph-kromosom er negativt.

2, leukæmi-lignende reaktion: ofte sekundær til alvorlige infektioner, ondartede tumorer og andre sygdomme, og de tilsvarende kliniske manifestationer af den primære sygdom, antal hvide blodlegemer op til 50 × 109 / L, granulocytcytoplasma har ofte giftige partikler og vakuoler, Eosinophils og basophils steg ikke, NAP-respons var stærkt positiv, Ph-kromosom var negativ, blodplader og hæmoglobin var for det meste normale, og leukæmi-lignende reaktioner forsvandt efter primær sygdomsbekæmpelse.

3, myelofibrosis: primær myelofibrosis splenomegaly, leukocytose i blodet og udseendet af granulocytter, let forvekslet med CML, men antallet af perifere blodleukocytter i primær myelofibrosis er generelt bedre end CML Mindre, mere end 30 × l09 / L, og udsvingene er ikke store, NAP-positive, derudover vises unge røde blodlegemer fortsat i det perifere blod, unormale røde blodlegemer, især tårnformede røde blodlegemer er lette at se, Ph kromosom negative, flere steder Knoglemarv punktering tør pumpning, knoglemarvsbiopsi retikulær fiberfarvning positiv.

Materialet på dette sted er beregnet til generel informativ brug og er ikke beregnet til at udgøre medicinsk rådgivning, sandsynlig diagnose eller anbefalede behandlinger.