Dětská primární imunodeficitní onemocnění

Úvod do primární imunodeficience u dětí Onemocnění imunodeficience způsobené vrozenými genetickými faktory, jako jsou vrozené mutace, delece atd., Se nazývá primární imunodeficience (PID). Základní znalosti Podíl nemoci: 0,01% Vnímaví lidé: děti Způsob infekce: neinfekční Komplikace: meningitida osteomyelitida pneumonie bronchiektáza

Příčina primární imunodeficience u dětí

(1) Příčiny onemocnění

Onemocnění imunodeficience může být způsobeno určitým defektem proteinu produkovaným určitou buněčnou linií nebo může být způsobeno mnohočetnými defekty systému. Níže jsou uvedeny běžné příčiny onemocnění imunodeficience.

1. Genetické defekty: defekty jednoho genu exprimované ve více tkáních (jako je ataxia telangiectasia, nedostatek adenosin deaminázy (ADA) atd.), Omezené na defekty jednoho genu v imunitním systému (jako je sexuální asociace) Gagaglobulinémie s nedostatkem tyrosinkinázy, abnormalita receptoru antigenu T buněk s řetězcem ε atd., Familiární citlivost na multifaktoriální onemocnění (jako je běžná varianta imunodeficience).

2. Léky a jedy: imunosupresiva (jako jsou kortikosteroidy, cyklosporin atd.), Antikonvulziva (jako je lenidin).

3. Nutriční nebo metabolická onemocnění, podvýživa, enteropatie se ztrátou proteinů (jako je střevní lymfatická dilatace), nedostatek vitamínu (jako je nedostatek vitamínu B12), nedostatek stopových prvků (jako je střevní dermatitida s nedostatkem zinku) .

4. Infekce: dočasná imunodeficience (jako jsou plané neštovice, zarděnky atd.), Permanentní imunodeficience (jako je infekce HIV, vrozená infekce zarděnkami)

5. Chromozomální abnormality: DiGeorgeovy abnormality (jako je delece 22q11), selektivní deficit IgA (jako je 18-tris).

Z výše uvedeného je patrné, že etiologie imunodeficienčních onemocnění je komplikovaná: V klinických projevech a laboratorních testech se často nemoci primárních a sekundárních imunodeficiencí snadno nerozlišují.V klinické praxi jsou primární imunodeficience často doprovázeny. Sekundární imunodeficience v jiných systémech, jako jsou pacienti s non-gamaglobulinémií, může představovat sekundární T-lymfocyty nebo monocyty, které inhibují produkci protilátek z normálních B buněk. Kromě toho stejné klinické projevy a laboratorní abnormality Může to být způsobeno různými genovými defekty nebo patogenními faktory a různé bodové mutace stejného genu mohou způsobit nekonzistenci v závažnosti onemocnění. Vlivem těchto faktorů je někdy obtížné stanovit jasnou diagnózu příčiny onemocnění imunodeficience.

Aby se usnadnilo hledání příčiny onemocnění imunodeficience, jsou onemocnění imunodeficience klasifikována podle toho, zda se jedná o T buňky, B buňky, makrofágy nebo komplement. Tato klasifikace má klinickou užitečnost, ale má také své Nedostatečné, mnoho nemocí imunodeficience nelze jednoznačně klasifikovat do určité kategorie a pojmenování této klasifikace někdy způsobuje zmatení porozumění, jako je syndrom vysokého IgM s defekty protilátky, ale vadný gen (Gen kóduje ligand pro CD40) je exprimovatelný na aktivovaných T buňkách.

V současnosti se analýze imunodeficienčních onemocnění z hlediska buněčné biologie (jako je replikace DNA, přenos informací a adheze buněk) dostává stále větší pozornost, což nejen prohlubuje porozumění procesu normální buněčné diferenciace, ale může být také imunní vůči určité imunitě. Vadné onemocnění má jasnou genetickou diagnózu, protože čím dál více nemocí imunodeficience může získat jasnou genetickou diagnózu, stane se důležitější genetická diagnóza onemocnění imunodeficience, protože pro genetickou diagnostiku lze použít přesnou genetickou diagnostiku. Poskytování užitečných informací a pomoc při vývoji léčebného plánu.

(dvě) patogeneze

V roce 1971, odborný výbor odborníků WHO zavedl princip pojmenování PID: pojmenovaný po patogenezi syndromu, patofyziologických změn, zejména genetických charakteristik, a zrušil tradiční jména lidí a míst, jako je například změna Brutonovy choroby na X-vázané. Gammaglobulinemie (XLA), švýcarský typ agamaglobulinemie byl změněn na těžké kombinované onemocnění imunodeficience (SCID) atd. V roce 1971 provedl odborný výbor WHO první globální sjednocenou klasifikaci podle nové nomenklatury. Porozumění různým PIDs se postupně prohlubovalo a klasifikace byly přezkoumávány každé 2 až 3 roky. Níže uvedené PID jsou názvy klasifikací chorob použitých v 7. revizi z roku 1997.

1. Kombinovaná imunodeficience: T i B buňky mohou mít zjevné defekty v této skupině onemocnění.Klinické projevy jsou závažné fatální infekce u kojenců, buněčné a protilátkové odpovědi jsou defektní a lymfocyty periferní krve jsou sníženy. T lymfocytů

(1) těžká kombinovaná imunodeficience (SCID):

Defekt 1T buněk, BID normální SCID (TS SCID):

TB SCID spojená s AX: Toto onemocnění je způsobeno mutací genu pro řetězec r řetězce interleukin-2 (IL-2Rr), který se nachází na Xq13.1, což je běžné onemocnění v SCID. Nedávno bylo také zjištěno, že IL-2Rr je IL. Společný r-řetězec (re), -4, IL-7, IL-9 a IL-15, známý také jako IL-2Rrc, klinické projevy časně se opakujících, závažných plísňových, bakteriálních a virových infekcí a štěp versus hostitel Reakce (GVHR), T buňky periferní krve chybí nebo jsou významně sníženy, B buňky mohou být normální nebo zvýšené, ale sérové ​​hladiny IgM, IgA, IgG jsou nízké, proliferace lymfocytů je nízká a více než 1 rok starý zemřel na závažnou infekci, závažnost onemocnění závisí na V místě a povaze genových mutací může úspěšnost transplantace kostní dřeně u tohoto onemocnění dosáhnout 90% a transgenní genová terapie rc je stále v experimentálním stadiu.

B. Autosomální TB SCID: V důsledku mutace intracelulárního genu kinázy Jak3 jsou imunologické změny a klinické projevy stejné jako TB SCID.

Buňky 2T i B postrádají SCID (TB-SCID):

A. Deficit RAG-1 / RAG-2: Nedostatek RAC-1 / RAG-2 způsobuje, že TB-SCID je způsobena mutací rekombinantního aktivačního genu-1 (RAG-1) nebo mutací RAG-2, ke které dochází v kojeneckém věku, T v periferní krvi Počet B lymfocytů i počet B lymfocytů byly významně sníženy, ale NK aktivita byla normální nebo zvýšená. Onemocnění bylo způsobeno mutací RPG1 / RAG2 v 11p13 kódující VDJ genové rekombináze, která umožnila T buněčný receptor (TCR) a B buněčný povrchový imunoglobulin (SIg). Strukturální reorganizace VDJ je narušena a jsou sníženy všechny T a B buňky periferní krve pacienta. Dítě má vážnou recidivující infekci 2 až 3 měsíce po narození.

B. Deficit adenosindeaminázy (ADA): Mutace genu ADA, nedostatek ADA může vést v buňkách k adenosinu, deoxyadenosinu, deoxyadenosintrifosfátu (dATP) a S-adenosyl homo-halofilní kyselině (Akumulace S-adenosylhomocysteinu), mají cytotoxický účinek, inhibují proliferaci a diferenciaci T a B buněk, většina případů se objevuje v raných letech, pokud místo genetické mutace ovlivňuje funkci ADA méně, může se vyskytnout u starších dětí a dospělých, příznaky také Světlo.

Všechny TB-SCID jsou autozomálně recesivní.

(2) Imunoglobulinová deficience s vysokým IgM (vysoký IgM syndrom, HM): 70% je dědičnost vázaná na X a zbytek je autozomálně recesivní dědičnost charakterizovaná intracelulární poruchou přechodu Ig buněk B; Výsledkem je, že IgM je normální nebo zvýšený, zatímco IgG, IgA a IgE jsou oba sníženy nebo chybí. Vysoký IgM spojený s X není schopen vázat se na CD40 na povrchu B buněk kvůli mutaci ligandu CD40 na povrchu T buněk. Aktivační stimulace je příčinou poruchy přeměny Ig. Laboratoř zjistila, že počet T a B lymfocytů je normální, proliferační odpověď T lymfocytů je normální, ale proliferační reakce B lymfocytů závislá na T lymfocytech je nízká. In vitro kultivace lymfocytů CD40L je snížena. Jeden z hlavních bodů, ale věnujte pozornost běžné variantě imunodeficience (CVID) a dalším onemocněním, jako je snížená exprese CD40L, lze diagnostikovat analýzu mutace genu CD40L, (3) defekty purinové nukleosidfosforylázy (PNP): PNP postrádá akumulaci toxického intermediárního metabolitu, guanosintrifosfátu, který zvláště poškozuje lymfocyty, zejména T buňky.

2. Imunodeficience založená na deficitu protilátek: defekty protilátek mohou být způsobeny vývojovými poruchami samotných B lymfocytů nebo mohou být způsobeny selháním normálních B lymfocytů, které dostávají synergickou stimulaci signálu defektních pomocných T buněk, tedy protilátek v minulé klasifikaci Defektní onemocnění se mění na imunodeficienční onemocnění hlavně na základě defektů protilátky a jeho hlavním klinickým projevem je opakovaná hnisavá infekce.

(1) X-vázaná agamaglobulinemie (XLA): Toto onemocnění je známé také jako Brutonova choroba v důsledku delece nebo mutace genu Bruton tyrosinkinázy (Btk) umístěné na Xq12.3 ~ 22. Vývoj B buněk je blokován původními B buňkami, velmi málo zralými B buňkami (CD20, CD19, SIg B buňkami méně než 2%), vykazujícími minimální nebo chybějící B buňky periferní krve (1 000 buněk na počet, B buňky) Počet je menší než 5), chybí také plazmatické buňky, chybí lymfoidní zárodečné centrum a krevní IgM, IgG a IgA jsou významně sníženy nebo chybí (IgG <2g / l, IgA <0,1g / l), počet T buněk a Normální funkce, kvůli různým místům mutace, je také odlišná funkce exprese Btk proteinu, klinické projevy se liší v závažnosti, takže všichni chlapci s nízkou Igémií by měli být vyšetřeni na gen Btk, většina dětí od června do prosince po narození Opakovaná hnisavá infekce se vyskytuje hlavně v dýchacích cestách a existují i ​​systémové infekce. Btk genová analýza může potvrdit onemocnění. Jedna třetina dětí nemůže najít pozitivní rodinnou anamnézu. Životnost IVIG je účinná při léčbě tohoto onemocnění. Transplantace kmenových buněk kostní dřeně může být účinná. Genová terapie je předmětem výzkumu.

(2) Selektivní defekty podtřídy IgG: Defekty podtříd IgG mohou být zvažovány, pokud je koncentrace 1-2 podtříd IgG nižší než u dětí stejného věku. Protože IgG1 tvoří 70% celkového IgG, defekty IgG1 jsou vždy doprovázeny. V bělošské populaci je nízký obsah IgG3 v dospělých případech, zatímco u dětí je IgG2 často nízký. V naší zemi jsou defekty podtřídy IgG hlavně IgG3, IgG4 představuje méně než 5% celkového IgG a normální děti někdy Je obtížné měřit, takže není vhodné diagnostikovat deficit IgG4. Když jsou IgG2 a IgG4 kombinovány s defekty, nemohou být produkovány protilátky proti polysacharidovým antigenům, jako je chřipkový bacil, meningokokové a pneumokokové protilátky.

(3) společný syndrom variabilní imunodeficience (CVID): skupina neznámé etiologie charakterizovaná Ig nízkým syndromem, multigenová genetická teorie bude potvrzena, někteří pacienti s deficitem IgA mohou být převedeni na CVID, což naznačuje dvě choroby Může být energeticky deficitní při stejném defektu lokusu, na rozdíl od XLA periferní lymfoidní atrofie, zvětšení periferní lymfatické uzliny a splenomegálie u dětí s CVID, autoimunitním onemocněním, lymfatickým nádorem a maligním nádorem gastrointestinálního traktu, CVID Často u starších lidí nebo dospělých mohou být muži i ženy nemocní, liší se od XLA, opakované respirační infekce, včetně sinusitidy, pneumonie a bronchiektázie, mohou vyvinout chronické obstrukční plicní onemocnění, náchylné k pylorickému šneku Bakteriální, P. cerevisiae a další gastrointestinální infekce a enterovirová meningitida, exprese Ig genu B buněk a syntéza a sekrece Ig nejsou abnormální, ale počet B lymfocytů může být snížen, sérový IgG, A nemocných dětí je výrazně nižší než u běžných vrstevníků, Hladiny sekrečního IgA jsou také nízké, buňky SIgM, SIgG a SIgA jsou normální, ale nelze je převést na odpovídající plazmatické buňky. Exprese CD40L u pacientů s T buňkami se snížila a aktivita cytokinů IL-4 a IL-6 vylučovaných T buňkami se snížila nebo zvýšila. Je popsáno, že aktivity IL-2, IL-5 a IFNy jsou sníženy a dysfunkce T buněk může být spojena s buňkami. Ve vztahu k poruchám přenosu informací, jako je pokles aktivity fosfokinázy C (PKC), genetický neurčitý CVID, může být autozomálně recesivní nebo dominantní, ale může být také spojen s X, ale častější je sporadický případ bez genetické rodiny, Závažnost léze je obecně nižší než XLA a diagnóza závisí na vyloučení dalších primárních onemocnění imunodeficience. Substituční terapie IVIG může snížit závažnost infekce.

(4) Deficit IgA: IgA deficience je relativně časté PID, ale incidence populace je různá. Incidence bílých lidí je 1/500 až 1/1500, Japonců 1/18500 a Číňanů je asi 1/5000 ~ 1. / 10000, patogeneze tohoto onemocnění není známa, může souviset s nerovnováhou regulace IgA B buňkami v TH2 buňkách. V současné době není nalezena delece nebo mutace genu IgA. Některé případy jsou autozomálně recesivní nebo dominantní dědičnost a mírné děti nemusí mít žádnou Příznaky nebo opakované infekce dýchacích cest v dětství a střevní infekce močových cest, muži i ženy mohou být nemocní, v rodině je několik lidí, většina lidí může žít do dospělosti a stáří, v některých případech může sérový IgA postupně stoupat na normální úroveň, Sérová IgA je doprovázena autoimunitními chorobami, astmatem a střevní malabsorpcí nižší než 0,05 g / l, IgM, IgG je normální nebo zvýšená, sekreční IgA se také významně snižuje, nemělo by se používat gama globulin, protože obsahuje stopová množství IgA, Může vyvolat vývoj anti-IgA protilátek (pravá třída IgG2), ale naštěstí značný počet dětí s deficitem IgA je doprovázen defekty podtypu IgG2 a tito lidé obvykle nemají alergickou reakci.

(5) Dočasná hypogamaglobulinémie u kojenců: U normálních kojenců IgG od mateřského těla od března do dubna zmizel, sérový IgG je na nejnižší úrovni a IgG se postupně zvyšuje. Děti s přechodnou hypogamaglobulinemií kojenců nemohou produkovat IgG včas, takže hladiny IgG v séru nadále klesají a po přibližně 3 letech se postupně zvyšují. Mechanismus je stále nejasný.

3. Onemocnění imunodeficience s defekty T buněk: Většina nemocí v této skupině je nově objevena a nemoci, které jsou stále nejasné v molekulární genetice a etiologii:

(1) Defekty CD4 T buněk: periferní krevní počet CD4 T lymfocytů se snížil, buněčná imunitní funkce je nízká a hladiny Ig v séru jsou normální nebo vysoké, citlivé na kryptokokovou meningitidu, Candidu a další oportunní infekce.

(2) Deficit CD7 T buněk: deficit CD7 T buněk v periferní krvi.

(3) Nedostatek IL-2: porucha transkripční exprese IL-2 mRNA.

(4) Mnohočetný nedostatek cytokinů: nedostatek IL-2, IL-4 a IL-5, nedostatek jaderného faktoru (NFAT), který aktivuje T buňky.

(5) Porucha přenosu informací: Příliv vápníku T buněk a exprese diacylglycerolu (DAG) jsou po stimulaci antigenem narušeny a klinické projevy jsou podobné SCID nebo CVID.

(6) Porucha přítoku vápníku: Mechanismus přítoku vápníku T buněk je deregulovaný, což ukazuje SCID.

4. Imunitní defekty kombinované s dalšími důležitými rysy Kromě imunodeficience mají tato onemocnění vynikající klinické projevy:

(1) Ekzema-trombocytopenie s imunodeficiencí (WAS): Gen kódující protein WAS (WASP) je lokalizován na Xq11.22 a WASP je přítomen v cytoplazmě krvetvorných kmenových buněk a od nich se diferencují buňky. Není jasné, že to může souviset s přenosem intracelulárních informací a cytoskeletální reorganizací. Mutace nebo delece genu WASP způsobuje dysfunkci lymfocytů a destiček.časné projevy jsou tendence ke krvácení po narození, poškození kůže, krvavá stolice a kraniální Vnitřní krvácení; ekzém může být lehký a těžký, může být omezen na obličej; dalším rysem je hepatosplenomegalie a opakovaná nebo chronická infekce, výskyt lymfomu a autoimunitní vaskulitidy je vysoký, laboratoř zjistila, že IgM klesla, IgA, IgE růže IgG je normální, protilátková odpověď je špatná, lektin rodiny má nízký titr, proliferativní odpověď lymfocytů a fagocytární chemotaxe jsou sníženy, počet destiček a objem je snížen. Většina pacientů je ve věku 3 let před transplantací kostní dřeně. Smrt v důsledku těžkého krvácení nebo infekce.

(2) ataxia telangiectasia (AT): charakterizovaná progresivní cerebelární ataxií a telangiektázií, která se často vyskytuje v ušní a bláně vázané membráně, sérový alfa-fetoprotein se zvýšil v 95 V případě% nebyla časná imunodeficience zřejmá a přibližně 70% případů mělo abnormální imunitní funkci Sérové ​​IgG2, IgG4, IgA a IgE se snížily nebo snížily a protilátková odpověď se snížila. Počet a funkce T buněk jsou většinou oslabeny a postupně se objevují opakované respirační infekce. Lymfocyty jsou velmi citlivé na ozáření a poškození DNA není snadné opravit. Pacienti jsou náchylní k nádorům a často způsobují smrt. Nemoc je autozomálně recesivní.

(3) DiGeorgesův syndrom: součást řady genetických abnormalit, 80% až 90% případů s delecí chromozomu 22q11-ter, tato kontinuální delece genu způsobuje srdeční abnormalitu (srdeční abnormalitu) Abnormální facie, thymická hypoplasie, rozštěp patra a hypokalcémie, tzv. "CATCH22", počet T buněk, zejména T8 CD8, chybí v brzlíku Snížené, nemocné děti jsou náchylné k virovým infekcím. Vzhledem k hypofunkci příštítných tělísek se u dítěte po narození rozvine hypokalcemie, při zapojení hlenového oblouku I ~ II se objeví zvláštní tvář: široká vzdálenost očí, plochý nos, malá ústa a nízká ucha; vývoj III-IV hlenového oblouku Chudák způsobuje vrozenou srdeční chorobu, jako je translokace velkých krevních cév, tetralogie Fallota, ačkoli objem brzlíku se zmenší nebo atrofie a vnější embryonální tkáň se nahradí, ale imunodeficience tohoto onemocnění je lehká a T buňky se objevují pouze v asi 20% případů. Abnormální funkce, většina dětí s věkem, defekty T buněk mohou být samy obnoveny na normální, vrozená malformace může být léčena chirurgicky, včasná infekce může být podána antiinfekční a symptomatická, transplantace kostní dřeně a thymocytů byla úspěšně hlášena.

5. Počet fagocytárních buněk a funkční defekty

(1) Těžká vrozená neutropenie (SCN, Kostmannův syndrom): Translokace genu receptoru faktoru stimulujícího kolonie neutrofilů v periferní krvi (G-CSF), ale ne receptorový protein G-CSF V některých případech dochází k granulocytární aplázii nebo granulocytické akutní leukémii.

(2) chronické granulomatózní onemocnění (CGD): baktericidní funkce fagocytárních buněk je oslabena, což vede k chronické hnisavé infekci, tvorbě granulomů, zejména v lymfatických uzlinách, játrech, plicích a gastrointestinálním traktu, patogenem jsou stafylokoky, tlusté střevo 2,3 případů H. oxysporum, Serratia, Nocardia a plísní (zejména Aspergillus), onemocnění se vyskytuje v prvním roce života, zejména v plicích, infekce Staphylococcus aureus, baktericidní funkce fagocytárních buněk je nízká, onemocnění se tvoří Unikátní projevy: velké množství lymfocytů, granulom agregace tkáňových buněk, které se nacházejí v různých částech, odpovídající klinické projevy, CGD lze rozdělit na X-vázané a autosomálně recesivní dědičnost, X-vázaná klinická výkonnost CGD je nejtěžší a Autozomálně recesivní CGD má mírné příznaky a gen 91KD řetězce (gp91phox) v cytochromu b558, složce redukované oxidázy koenzymu II (NADPH) odvozené od X, způsobuje superoxid, monomorfní kyslík. A H2O2 jsou některé případy způsobeny delecí Xp21, autozomálně recesivní CGD může být deficit p22phox genu cytochromu 16 nebo defekt N67P oxidázy NADPH nebo p47phox, test s barvením tetrazoliové modři (NBT) lze použít jako předběžný screening pro diagnostiku tohoto onemocnění. Další diagnóza závisí na stanovení aktivity NADPH oxidázy a genetické analýze. Asi 50% pacientů s CGD umírá na infekci do 30. roku věku. Principem léčby je prevence a léčba infekcí (jako jsou sulfonamidové synergisty). A další citlivá antibiotika udržujte v suchu, aby nedošlo k plísňovým infekcím. Rekombinantní interferon γ může zvýšit aktivitu fagocytární oxidázy (0,05 mg / m2, 3krát týdně, subkutánně), pro granulomatózu jsou k dispozici kortikosteroidy Léčba 0,5 ~ 1 mg / (kg · d) po dobu několika týdnů, transplantace kostní dřeně a genová terapie byly úspěšnými případy.

6. Defekty komplementu: Obecný systém komplementu zahrnuje skupinu plazmatických proteinů sestávající ze dvou částí:

(1) doplňují aktivní složky C1 až C9, faktor B a lektin vázající manózu (MBL).

(2) regulační protein komplementu, inhibitor C1, protein vázající C4, faktor D, faktor I, properdin, faktor H, faktor urychlující rozklad (DAF, CD55) a ochranný faktor (protektin, CD59).

Různé defekty komponenty komplementu mají různé klinické projevy. Společnými rysy jsou opakované infekce a revmatická onemocnění. Komponenty komplementu jako C1, C4, C2, C3 jsou defektní a je náchylný k opakovaným hnisavým infekcím, zejména infekcím s kapsulárním polysacharidovým antigenem. Infekce: komponenty C5 ~ C9 (také obsahující C3) po proudu jsou náchylné k gramnegativní bakteriální infekci, zejména infekci Neisseria, 1% až 15% pacientů se sporadickou meningokokovou infekcí.

Mechanismus deficitu komplementu u revmatických onemocnění není znám, zejména u defektů C2, C4, C3 proti proudu, pravděpodobnost revmatických onemocnění je až 80%, mnohem vyšší než výskyt defektů po proudu (C5 ~ C9) (10%), tyto hlavní Je to systémový lupus erythematodes, dermatomyositida, sklerodermie, alergická purpura, vaskulitida a membránová proliferativní nefritida.

Androgenová léčiva, jako je stanozolol nebo danazol, mohou podporovat syntézu inhibitorů C1 lipázy, které mohou být použity pro deficienci inhibitoru C1 lipázy, a další léčení defektů komplementové složky je zejména symptomatická léčba.

Prevence primární imunodeficience u dětí

1. Péče o zdraví matek: Je známo, že výskyt některých onemocnění imunodeficience úzce souvisí s embryonální dysplázií.Pokud jsou těhotné ženy vystaveny ozáření, podstoupí určité chemické ošetření nebo mají virové infekce (zejména infekce virem zarděnek), mohou být poškozeny. Fetální imunitní systém, zejména v prvním trimestru, může zahrnovat více systémů, včetně imunitního systému, a proto je důležité posílit zdravotní péči o matku, zejména v časném těhotenství. Počkejte, zkuste předcházet virovým infekcím, ale také posílit výživu těhotných žen a včasnou léčbu některých chronických onemocnění.

2. Genetické poradenství a rodinné průzkumy: Ačkoli většina nemocí nedokáže určit genetický vzorec, je užitečné provádět genetické poradenství v případě onemocnění s definovanými genetickými vzory. Pokud dospělí trpí dědičnými imunodeficiencemi, budou představovat vývojová rizika jejich dětí. . Pokud má dítě autozomálně recesivní nebo sexuálně podmíněnou imunodeficienci, sdělte rodičům, že je pravděpodobnější, že bude mít nemoc v příštím dítěti. Úroveň určující strukturu nemoci rodiny U některých nemocí, které lze geneticky zmapovat, jako je chronická granulomatóza, rodiče, sourozenci a jejich děti, by měla být testována lokalizace. Pokud je pacient nalezen, měl by být v něm. Jejich rodinní příslušníci) jsou vyšetřeni a děti dítěte by měly být pečlivě sledovány na začátku svého narození kvůli jakékoli nemoci.

3. Prenatální diagnóza: Některá onemocnění imunodeficience mohou být diagnostikována prenatálně, například kultivovaná enzymologie buněk plodové vody může diagnostikovat nedostatek adenosin deaminázy, deficit nukleosidové fosforylázy a některá kombinovaná onemocnění imunodeficience; Imunologický test fetálních krevních buněk může diagnostikovat CGD, agamaglobulinémii spojenou s X, závažné kombinované onemocnění imunodeficience, a tím zastavit těhotenství a zabránit narození dětí. PID je relativně vzácné onemocnění, ale včasná diagnóza je přesná a včasná aplikace Specifická léčba a poskytování genetického poradenství (prenatální diagnostika a dokonce i intrauterinní léčba) jsou velmi důležité.

U pacientů, u kterých byla diagnostikována primární imunodeficience při primárním screeningu, by měla být geneticky diagnostikována onemocnění se zavedenými genetickými mutacemi nebo delecí, což může být užitečné při prenatální diagnostice a genetickém poradenství.

Registrace nemocí PID probíhá v mnoha zemích po celém světě. Některé nadnárodní výzkumné instituce s více středisky registrují jednotlivé choroby PID, aby pochopily globální výskyt nemoci a relativní výskyt každé oblasti a etnicity. Byly identifikovány některé genetické mutační stránky. PID vede mezinárodní spolupráci, aby studoval vztah mezi genotypem a klinickým fenotypem choroby. Čína zatím nezavedla úplný systém registrace PID choroby, takže nemůžeme získat své vlastní informace o výskytu PID a nemůžeme provádět geny onemocnění. Analýza: V roce 1999 navrhla Immunologická skupina Pediatrického výboru Čínské lékařské asociace provádět registraci PID na celostátní úrovni. V různých regionech země existuje 14 laboratorních jednotek jako registrační střediska. Mnoho pediatrů bude podezřelých nebo potvrzeno. PID je zaslán do výše uvedeného registračního centra a očekává se, že většina pediatrických pracovníků může na tuto práci aktivně reagovat a společně podporovat rozvoj dětské imunologie v Číně.

Komplikace dětské primární imunodeficience Komplikace meningitida osteomyelitida pneumonie bronchodilatace

Opakované infekce nebo oportunní infekce, zpomalení růstu a vývoje, běžná septikémie, meningitida, osteomyelitida a další hluboké závažné infekce, mohou se vyskytnout gangrenózní pyodermie; opakované respirační infekce a pneumonie, bronchiektáza; Anémie a trombocytopenie, stejně jako těžké post-inokulační reakce, a mohou být komplikovány nádory a autoimunitními chorobami.

Příznaky primární imunodeficience u dětí Časté příznaky Stomatitida Opakovaná infekce granulocytů Snižuje bakteriální infekce Průjem Lymfatické uzliny Játra Splenomegálie Vypadávání vlasů Septická meningitida

Klinické projevy PID jsou velmi komplikované kvůli různým příčinám, ale jejich běžný výkon je velmi konzistentní, tj. Opakovaná infekce, náchylná k nádorům a autoimunitním onemocněním.

1. Opakovaná a chronická infekce: jedná se o nejčastější klinický projev PID.

(1) Věk infekce: přibližně 40% nemoci se vyskytuje do 1 roku, 40% do 5 let, 15% do 16 let věku, pouze 5% se vyskytuje v dospělosti, deficit T lymfocytů a kombinovaná imunodeficience Onemocnění se vyskytuje krátce po narození; pacienti s defekty protilátek, kvůli protilátkám od matky, jsou obvykle náchylní k infekci 6 až 12 měsíců po narození, dospělost je nejčastější variantou imunodeficience (CVID); Hlavní příčinou onemocnění jsou muži (80%) a většina žen v dospělosti (60%).

(2) Infikované patogeny: Obecně jsou hnisavé infekce náchylné k defektům protilátek a intracelulární patogeny, jako je Mycobacterium tuberculosis a Salmonella, jsou náchylné k infekci T buňkami, jsou také citlivé na plísňové a protozoální infekce a defekty komplementových komponent jsou dobré. K infekci Neisseria dochází, patogenem nedostatku neutrofilů je často Staphylococcus aureus, patogenní bakterie způsobující PID infekci nejsou příliš virulentní, často oportunní.

(3) Místo infekce: nejčastější respirační trakt, jako je opakovaná nebo chronická zánět středního ucha, sinusitida, v kombinaci s membránovým zánětem, bronchitidou nebo pneumonií, následovaný gastrointestinálním traktem, jako je chronická enteritida, kožní infekce může být hnisavá, absces nebo granulace. Otok může být také systémovou infekcí, jako je sepse, sepse, meningitida a infekce kostí a kloubů.

(4) Proces infekce: často opakované epizody nebo dlouhodobě nezdravé, léčebný účinek není dobrý, zejména účinek bakteriostatických látek je horší, musí používat fungicidy, dávka antibakteriálních léků by měla být příliš velká, průběh léčby by měl být delší, pouze jistý Účinnost.

Přestože je infekce nejčastějším klinickým projevem PID, ne všichni vnímaví lidé jsou PID. Některé neimunitní faktory mohou také způsobit náchylnost k infekcím. Tyto faktory by měly být při posuzování diagnózy PID vyloučeny. Nemoci, jako je diabetes, nefrotický syndrom, urémie, vrozené srdeční choroby a anémie srpkovitých buněk; lokální léze, jako jsou močové kameny, cizí tělesa dýchacích cest, cystická fibróza, bronchiální ciliární dysplázie, zlomenina lebky, cizí těleso (různé katétry a invazivní postupy) a těžká trauma by navíc neměly vylučovat celou řadu faktorů, které způsobují SID, jako jsou poruchy výživy, terapie protibuněčnými léky a nádory.

Děti s imunodeficiencí mají zvýšenou náchylnost k různým patogenům, jejichž hlavní rysy jsou: opakovaná infekce horních cest dýchacích, závažná bakteriální infekce, perzistentní infekce, špatná nebo žádná odpověď na antiinfekční léčbu a infekce imunodeficience. Charakteristiky, které se vyskytují, se často projevují zvýšením počtu infekcí plus jedna nebo více z následujících 2 až 7 charakteristik:

1 Frekvence infekce: Počet infekcí u dětí s imunodeficiencí je výrazně vyšší než u dětí s normální imunodeficiencí.

2 Závažnost infekce: stejná infekce je závažnější u imunokompromitovaných dětí.

3 Trvání infekce: Děti s imunodeficiencí po infekci obvykle trvají déle než normální děti.

4 opakované infekce: to znamená, že příznaky po infekci úplně nezmizely a druhá infekce se objevuje znovu.

Zvýšila se závislost na antibiotikách.

6 Po výskytu infekce mohou být komplikace, které jsou u normálních dětí vzácné nebo velmi závažné, komplikované.

7 Velmi častá infekce patogenem, často se vyskytují oportunní infekce.

2. Autoimunitní onemocnění a lymfom: Pokud děti s PID umírají bez infekce, mohou se vyvinout autoimunitní onemocnění a nádory s věkem, zejména lymfatické nádory. Výskyt nádorů je 10 až 100krát vyšší než u běžných lidí. B-buněčný lymfom je častější a lze také pozorovat buněčný lymfom a Hodgkinovu chorobu. Mezi autoimunitní onemocnění spojená s PID patří hemolytická anémie, trombocytopenická purpura, systémový lupus erythematodes, systémová vaskulitida a kožní sval. Zánět, nefritida imunitního komplexu, diabetes typu 1, dysfunkce imunitní štítné žlázy a artritida.

3. Jiné klinické projevy: často zpomalení růstu nebo stagnace, vzácné patogenní bakterie způsobují infekci, kožní léze (jako je vyrážka, seboroická dermatitida, pyoderma, nekrotický absces, alopecie, ekzém, telangiektasie, sputum atd.) ), neřešitelný drozd, průjem a malabsorpce, obtížně léčitelná sinusitida, mastoiditida, opakovaná bronchitida, pneumonie, projevy autoimunitních chorob, lymfatické uzliny, nedostatek mandlí, abnormální krevní systém: aplastická anémie, Hemolytická anémie, neutropenie, trombocytopenie.

Primární imunodeficience má různé stupně genetických vad, kromě postižení imunitního systému mohou být zapojeny i jiné tkáně a orgány, a proto se mohou vyskytnout klinické příznaky primárního imunodeficience s různými příznaky a znaky, některými PID. Existují speciální projevy, včetně tymické hypoplasie se speciální tváří, vrozené srdeční choroby a hypokalcemie; poruchy funkce adhezivních molekul leukocytů se často objevují uvolňování pupeční šňůry, ekzém, krvácení je jedinečným projevem Wiskott-Aldrichova syndromu.

4. Vzácné výkony: úbytek hmotnosti, horečka, chronická konjunktivitida, periodontitida, lymfadenopatie, hepatosplenomegalie, závažné virové onemocnění, chronické onemocnění jater, bolest kloubů nebo artritida, chronická encefalitida, opakující se meningy Zánět, gangrenózní pyodermie, cholangitida, hepatitida, těžká post-inokulační reakce, bronchiektáza, infekce močových cest, zpožděné uvolnění pupečníku, chronická stomatitida.

5. Rodinná anamnéza: Většina PID má jasnou rodinnou anamnézu. Rozhovory v rodinné anamnéze jsou zvláště důležité při screeningu podezřelých případů a při hledání pacientů s touto nemocí. Lze zjistit, že přibližně 1/4 rodin má členy, kteří zemřeli na předčasnou smrt v důsledku infekce. Jakmile je podezřelé dítě nalezeno, měl by být proveden genealogický průzkum. Přítomný PID je občas iniciátorem genetické mutace, takže v rodině nejsou podobní pacienti a rodinní příslušníci rodiny mají alergická onemocnění, jako je astma, ekzém a autoimunitní onemocnění a nádory. Incidence se také významně zvýšila.

6. Fyzikální vyšetření: Pokud je infekce závažná nebo opakující se, může ovlivnit růst a vývoj dítěte, úbytek na váze nebo žádné zvýšení, může být spojena s podvýživou a mírnou až mírnou anémií, nedostatkem B lymfocytů, okolní lymfoidní tkání, jako je mandle, adenoid Tělesné a lymfatické uzliny se zmenšují nebo chybí a některé PID se objevují jako systémová lymfadenopatie. Opakovaná infekce může způsobit hepatosplenomegalii a mohou být také pozorovány další známky infekce.

Vyšetření primární imunodeficience u dětí

Přestože klinické rysy a příznaky onemocnění imunodeficience poskytují diagnostické stopy, v konečném důsledku se na potvrzení diagnózy spoléhají na detekci hladin imunity a správné vyhodnocení výsledků testů. Děti s klinickými projevy naznačujícími imunodeficienci by měly být nejprve vyšetřeny. Děti bez abnormálních nálezů a klinicky naznačující imunosupresi by měly být dále testovány na imunotesty.

1. Test humorální imunitní funkce: Test humorální imunitní odpovědi se běžně používá pro jednosměrnou imunodifúzní metodu pro stanovení sérového IgG, IgA a IgM.

(1) Je třeba poznamenat následující dva body:

1 rozdíl v normální hodnotě: normální hodnota sérového imunoglobulinu se liší s věkem a oblastí, měla by být použita oblast, nejlépe normální hodnota každé jednotky jednotky, obecný sérový IgG <2g / l, IgA <50mg / l IgM <100 mg / L lze považovat za nedostatek.

2 Stanovení sérového albuminu: vyloučit hypoglobulinulinémii způsobenou nedostatkem nebo ztrátou proteinu.

(2) Kvantifikace plazmatického proteinu a elektroforéza proteinu: je to nezbytný prostředek k testování humorální imunodeficience. Podle absolutních a relativních hodnot gama globulinu lze posoudit, zda je snížena syntéza Ig. Pokud je gama globulin menší než 6 g / l, acetátová vláknina Pokud je membránová proteinová elektroforéza gama globulin menší než 0,125 (12,5%), mělo by být provedeno další kvantitativní vyšetření Ig.

(3) Kvantifikace sérového Ig a podtřídy:

1 Stanovení obsahu Ig v séru: Jedná se o nejčastěji používaný test pro detekci funkce B buněk. IgG, IgM a IgA se většinou stanoví jednosměrnou imunodifúzní metodou na agaru, zatímco IgD a IgE se zřídka používají kvůli radioimunoanalýze (RLA) nebo metodě spojené s enzymy. Imunosorbent test (ELISA), když je celkové množství Ig <4g / l nebo IgG <2g / l, je vysoce náchylné k infekci, koncentrace Ig v séru se zvyšuje s věkem, je třeba nastavit normální hodnotu místní věkové skupiny, Pokud je obsah IgG nižší než normální hodnota 2SD, mělo by se to považovat za neobvyklé: pokud má dítě opakovanou bakteriální infekci a koncentrace Ig je normální, nelze vyloučit deficit protilátky nebo defekty podtřídy IgG a je třeba provést další vyšetření, normální lidské sérum má velmi nízký obsah IgE. A normální rozmezí hodnot je extrémně široké, takže je smysluplnější určit specifický IgE alergenu.

2 stanovení podtřídy IgG: sérové ​​IgG je normální nebo nízké, ale vysoce podezřelé z humorální imunodeficience, lze stanovit podtřídu IgG v séru, k měření každé podtřídy monoklonálních protilátek lze použít ELISA nebo jednosměrnou imunodifúzní metodu, Pod 2% normální hodnoty dětí stejného věku v regionu je podezření, že je nízká.

(4) Detekce protilátek: sérové ​​IgG a jeho hodnoty podtřídy jsou normální, ale měly by být stanoveny vysoce podezřelé defekty protilátek, specifické protilátky a odpovědi protilátek, klinicky zjištěné:

1 přírodní protilátky: pro kontrolu IgM lze použít homologní lektiny včetně protilátek krevních skupin (anti-A a anti-B), fagocytózy, anti-streptolysinu "O" (ASO) a protilátek proti Escherichia coli atd. Funkce u jedinců krevních skupin bez AB, kteří mají normální imunitní funkci, jsou titry protilátek proti Al a B nejméně 6 měsíců po narození alespoň 1: 8 a 1: 4, titry protilátek proti A a anti-B starším než 1 rok Nejméně 1:16 a 1: 8, pokud je titr nižší než normální, což naznačuje defekty protilátky.

A. Test fagocytózy <1:10 nebo 6 měsíců kojenecký homologní hemaglutinin anti-A <1: 8, anti-B <1: 4, což naznačuje deficit IgM protilátek.

B. Děti mladší 12 let jsou rezistentní na hemolytický streptokokový hemolyzin O (anti-O) <1:50.

2 Po vakcinační protilátce: Po vakcinaci proti spalničkové vakcíně, tyfové vakcíně a DTP vakcíně lze odpovídající specifické protilátky detekovat samostatně. Pokud je titr nízký, znamená to, že neexistuje protilátková reakce.

A. Vakcína Baibaidu (proteinový antigen): titr specifických protilátek proti baibai protilátkám (měl by mít normální kontrolu) po 2 týdnech vakcinace nebo 2 týdnech po posilovací imunizaci Pro test Sikh (kožní testovací erytém> 10 mm na nedostatek protilátek).

B. Jiné proteinové antigeny: Anti-HBV protilátky se stanoví po vakcinaci vakcínou proti hepatitidě B. Pokud to podmínky dovolí, lze k detekci clearance antigenu a odezvy protilátky použít fág Φχ174 (měly by existovat normální kontroly). Výše ​​uvedené dvě vakcíny stimulují hlavně odpovědi protilátek IgG1 a IgG3.

C. Polysacharidový antigen: běžně používané čištěné polysacharidové antigeny jsou pneumokokové a meningokokové polysacharidy Po 2 týdnech inokulace jsou detekovány protilátky specifické pro sérum, zejména složky IgG2, Kojenci mladší než 2 roky mají nízkou produkční schopnost IgG2 a význam detekce není významný. V tomto okamžiku by měl být polysacharidový antigen navázaný na proteinový nosič inokulován, aby se usnadnila produkce protilátky IgG2.

Živé vakcíny (jako BCG, dětské obrny, spalničky a zarděnky) by měly být zakázány u pacientů s podezřením na primární imunodeficienci.

3 Sikh test: obvykle po 2 týdnech vakcinace nebo posilovací injekce je injekce lokálního zarudnutí pozitivní, což naznačuje, že IgG protilátka je dysfunkční, je třeba poznamenat, že malý počet dětí může být negativní, zejména v opakovaných studiích. Poté.

4 Je-li to nutné, může být injikován nový antigen (polysacharidový antigen Haemophilus influenzae atd.), Aby se sledovala hladina odpovídající protilátky.

(5) Test B lymfocytů: B lymfocyty byly počítány imunofluorescenčním značením monoklonálními anti-B buněčnými povrchovými antigeny CDL9 a CD20 protilátkami a zda B lymfocyty byly redukovány nebo ne, hlavně markery povrchových B lymfocytů, existuje mnoho metod pro stanovení B lymfocytů. V současné době se používá hlavně imunofluorescence.

1B antigen na buněčném povrchu a podtřída: anti-lidská monoklonální protilátka se často používá k detekci povrchových antigenů specifických pro B lymfocyty (hlavně CDL9 a CD20) pomocí fluorescenčního imunotestu nebo imunoglobulinu na povrchu B buněčných membrán (SIg), včetně SIgG , SIgA, SIgM a SIgD, aby se rozlišily podmnožiny B buněk, B buňky obecně představují 20% až 30% mononukleárních buněk periferní krve, výsledky by měly být porovnány s normální hodnotou odpovídající věkové skupiny v této laboratoři.

Test funkce 2B buněk: Mononukleární buňky periferní krve byly transformovány do plazmatických buněk produkujících Ig poté, co byly stimulovány Pokeweedem (PWM), a byla měřena koncentrace Ig v supernatantu pro vyhodnocení funkce B buněk.

Primární imunodeficience charakterizovaná deficitem protilátek.

2. Test buněčné imunitní funkce

(1) Počet lymfocytů, morfologie a periferní krev:

1 Počet lymfocytů: Jedná se o jednoduchý a přímý test imunodeficience. Počet lymfocytů v periferní krvi je menší než 1,2 × 109 / l. Měl by být považován za vadu T buněk. Mělo by být několikrát přezkoumáno, aby se určilo, zda je neustále snižován.

2 redukce malých lymfocytů: u mnoha onemocnění buněčné imunodeficience se často objevuje malá redukce lymfocytů, cytoplazmatické barvení velkých lymfocytů, připomínající monocyty.

3 anémie, neutrofily a trombocytopenie: někteří pacienti s imunodeficiencí jsou náchylní k různým stupňům anémie, neutrofilů a trombocytopenie, což může souviset s autoprotilátkami.

4 eosinofilie: Deficit T buněk lze kombinovat s eosinofilií nebo mononukleózou, příležitostně trombocytopenií.

(2) Detekce funkce T lymfocytů in vivo: přecitlivělost typu kožního zpoždění (DHT), intradermální injekce 0,1 ml antigenu nebo mitogenu způsobuje místní kožní imunitní odpověď, která může být použita jako screening imunitní odpovědi zprostředkované T buňkami.

1 Opožděná přecitlivělost na kůži (DCH): 0,1 ml intradermální injekce antigenu, pozorujte reakci v místě vpichu 48-72 hodin, pokud je červená, oteklá, průměr indurace 10 ~ 15 mm pozitivní reakce, větší než 15 mm je silná pozitivní reakce, je třeba Současně bylo pozorováno pět druhů antigenů, když byly všechny negativní, vykazovaly defekty ve funkci T buněk. Běžně používanými kožními antigeny byly přírodní antigeny, jako je tuberkulin (PPD), enzym zaměřený na řetězec streptokinázy (SK-SD) a candida. 3 druhy, z nichž je PPD, SD-SK vhodnější pro pediatrii.

2 tuberkulin 1: 100 ~ 1: 1000 starý tuberculin nebo 10U čistý derivát tuberkulinového proteinu (PPD), 72 hodin pozorování, negativní reakce byla opakována s 50 U.

Kapalina Candida 1:10 ~ 1: 100, pozorovaná po dobu 48 hodin.

4 kapalina Trichophyton 1:30, pozorovaná 48 hodin.

5 příušnic: injekce původního roztoku, reakce protilátky (Arthuova reakce) byla pozorována po dobu 6 až 8 hodin a reakce DCH byla pozorována po dobu 48 hodin.

6 tetanu, difterického toxinu 1: 100, pozorovaného po dobu 48 hodin.

7 Ostatní: Kdo nemá výše uvedené podmínky, může si také zvolit fytohemaglutinin (PAH) 66,6 mg, enzym řízený streptokinázovým řetězcem 1 ～ 5U, pozorovat po dobu 24 hodin, červenat se> 7 mm je pozitivní, PHA kožní test nevyžaduje předchozí senzibilizaci. Měl by být používán v pediatrii, ale význam současného testu PHA je stále kontroverzní. Pokud je výsledek kožního testu negativní, naznačuje to, že může existovat nízká buněčná imunitní funkce. Při posuzování výsledků byste měli věnovat pozornost:

A. Diagnostický účinek kožního testu na antigeny je malý. Doporučuje se použít současně 2 až 3 antigeny pro současné vyšetření.

B. Klinický význam negativního kožního testu by měl být analyzován v kombinaci s anamnézou očkování a předchozí anamnézou.

C. Výsledky novorozeneckého kožního testu nejsou zcela v souladu s buněčnou imunitní funkcí a lze je použít pro rentgenové vyšetření. Ti s tymografií mohou vyloučit závažné buněčné imunitní defekty.

(3) Detekce T lymfocytů in vitro: Počet T lymfocytů v periferní krvi: Celkový počet T lymfocytů (CD3), (CD4) a CD8 byl detekován imunofluorescencí nebo značením enzymů monoklonální protilátkou a CD4 T buňky rozpoznávaly hlavní tkáňové fáze. Antigeny kapacitního komplexu (MHC) třídy II mohou být dále klasifikovány do pomocných T buněk třídy I nebo třídy II (Th1 CD3 nebo Th2). CD8 T buňky rozpoznávají antigeny MHC I. třídy a podílejí se hlavně na imunitě zprostředkované buňkami (cytotoxické T buňky). Abnormální počty CD4 / CD8 T buněk mohou vést k imunodeficienci nebo autoimunitním onemocněním a povrchové markery CDL6 jsou měřeny pro spočítání přirozených zabíječských buněk (NK). U pacientů s podezřením na vysoký IgM syndrom byla exprese ligandu CD40 detekována po aktivaci T buněk pomocí forbol mastné kyseliny (PMA) a ionomycinu.

1T buňky a jejich subpopulace: Povrchové antigeny T buněk byly detekovány imunofluorescenční protilátkovou technologií nebo průtokovou cytometrií za použití monoklonálních protilátek k CD systému, což odráží poměr T lymfocytů k T subpopulacím.

Počet lymfocytů AT: Zralé T buňky mají na povrchu CD2 a CD3 a T buňky lze spočítat pomocí anti-CD2 nebo CD3 mAb.

Počet BT buněčných podskupin: Dvě velké T-buněčné podskupiny lze spočítat s anti-CD4 a CD8 monoklonálními protilátkami a vypočítá se poměr. V normální lidské periferní krvi tvoří T buňky asi 70% mononukleárních buněk a poměr CD4 / CD8 je 1,7 ± 0,4. .

2 Test funkce T buněk in vitro: dostupný polyklonální mitogen PHA, Pokeweed (PWM) a Concanavalin A (conA), další antigeny (PPD), houby, streptokináza, tetanický toxoid, difterický toxoid) , superantigeny (jako jsou toxiny syndromu toxického šoku), alogenní buňky (smíšená lymfocytová kultura) a monoklonální protilátky anti-T buněčné povrchové (CD3, CD2, CD28 a CD43) zapojené do signálního systému stimulují T buňky, pozorují Následující funkce: A. Aktivační funkce: IL-2Ra (CD25), transferinový receptor (CD71) a molekuly MHC II. Třídy byly exprimovány imunofluorescencí monoklonálními protilátkami. B. Proliferativní funkce: Morfologické pozorování lymfoblastické transformace nebo inkorporace 3H pro sledování indexu proliferace. C. Diferenciační funkce: Měla by být stanovena aktivita cytokinů, jako je IL-2, IL-4, IL-6 a IFN-y v supernatantu kultury. Výše ​​uvedený test by měl být nastaven jako kontrolní skupina, primární imunodeficience u nedostatku T buněk. .

Detekce citlivosti T lymfocytů na stimulační faktory in vitro, tj. Schopnost dělit se, proliferovat a transformovat do mateřských buněk. Stimulační faktory zahrnují mitogeny (PHA, ConA), (PPD, bílé candidy atd.) Antigeny, zaměřující se na T buňky. Povrchové molekuly protilátek a alogenních buněk atd., Z nichž nejcennějším je Candida kožní test, jsou běžně používanými metodami:

A. Zkouška transformace lymfocytů: stanovení maternalizace a / nebo konverze T lymfocytů nebo stanovení schopnosti syntézy DNA transformovaných buněk metodou inkorporace <3H thymidinu vede k pulzu za minutu (CPM) nebo stimulačnímu indexu (SI) znamená, že když je indikována imunitní nedostatečnost SI <3, T buňky.

B. Detekce uvolňování média: Stanovení y-interferonu (IFN-y), interleukinu (IL) a dalších lymfokinů produkovaných během výše uvedené transformace a stanovení hladin cytokinů, jako je IL-2 a IFN-y, aby odrážely T Funkce buňky.

C. Exprese aktivovaného antigenu (např. Stanovení receptoru IL-2 na buněčném povrchu).

D. Synergická buněčná kultura: Funkce pomocných T buněk a T supresorových buněk byla stanovena metodou synergické kultivace.

3. Fagocytární funkční test

(1) Počet leukocytů v periferní krvi a morfologie: počet bílých krvinek je nepřetržitě pod 4 × 109 / l pro abnormality, zatímco pod mikroskopem lze pozorovat Chédiak-Higashiho syndrom a další mikroskopické abnormality v granulocytech (jako jsou obrovské lysozomové částice) ).

(2) Test funkce neutrofilů: test fagocytárních funkcí zahrnuje počet neutrofilů v periferní krvi a morfologické pozorování, značení makrofágů monoklonální protilátkou anti-CDL4 a použití metody redukce nitrotetrazoliové modři (NBT). Detekce fagocytózy a baktericidní síly, chemiluminiscenční test k pochopení jeho schopnosti uvolňovat superoxid, barvení monoklonální protilátky CDL1a, b, c může potvrdit nepřítomnost adhezních molekul, včetně náhodného pohybu a detekce chemotaxe, testu fagocytózy a sterilizace, Test redukce NBT a test chemiluminiscence, atd., Primární fagocytární deficience.

1 test zátěžové kapacity: Pokud je schopnost pohybu bílých krvinek špatná, při výskytu infekce nedochází k tvorbě hnisu, což naznačuje abnormální motilitu bílých krvinek a chemokin.

A. Náhodná detekce pohybu: Lze ji posoudit pozorováním plavání leukocytů z kapilár nebo mikroporézní membránou a difúzí v agaru. Syndrom líných bílých krvinek, Chédiak-Higashiho syndrom a další bílé krvinky jsou oslabeny.

B. Chemotaxický test: Mezi běžné metody patří Rebuckův kožní test, Boydenův chemotaxický test, agarózový chemotaxický test a test stimulace adrenalinu.

2 fagocytóza a test usmrcení: Quie kvantitativní baktericidní test se obvykle používá ke stanovení kondicionování séra, endocytózy a baktericidní aktivity, normální lidské leukocyty mohou dosáhnout 95% za 120 minut a bílé krvinky u pacientů s chronickou granulomatózou Ve stejné době je zabito méně než 10% bakterií.

3NBT redukční test: jednoduchá a citlivá kvalitativní metoda, normální hodnota redukčního testu NBT je pod 10% a pacienti s chronickým granulomem často <1%.

4 chemiluminiscenční test: Tato metoda je paralelní s výsledky testu NBT, ale je citlivější a lze ji použít k vyhodnocení komplexní úrovně fagocytového metabolismu (oxidační baktericidní funkce, kondicionační aktivita a humorálně-fagocytární systém).

(3) Vyšetření sleziny: Při podezření na nedostatek sleziny, jako je recidivující sepse, abnormální červené krvinky nebo Howell-Jollyho tělo na nátěru periferní krve, by mělo být použito pro skenování sleziny, intravenózní injekce radiocoloidního zlata, detekce pravého horního kvadrantu Pokud je nedostatek radioaktivity, může být diagnostikována jako slezina.

4. Detekce komplementu a opsoninu U pacientů s normálními humorálními a buněčnými imunitními funkcemi, ale s opakovanými infekcemi, by mělo být podezření na poškození komplementového systému.

(1) Stanovení komponent komplementu: Test komplementu zahrnuje celkovou hemolytickou aktivitu komplementu v séru (CH50), jednotlivé komponenty komplementu (jako C1q, r, s, C2 ~ C9) a regulační faktory komplementu (jako faktor D, faktor H, faktor I, Stanovení inhibitorů properdinu a C1, onemocnění nedostatku komplementu (tabulka 9).

Hlavní měření C3 může citlivěji odrážet aktivaci komplementu v těle a může být použito jako jeden z indikátorů aktivity některých nemocí (ale musí být vyloučeny poruchy dysfunkce C3, jako jsou léze hepatocytů), a pokud je to nutné, mohou být stanoveny C1q, C2, C4, C5. A obsah C7 atd., C3, C4 je často detekován jednosměrnou metodou difúze agaru, C3b, C4b a C5 ~ 7 na kondicionování bakterií lze nepřímo měřit chemiluminiscenčním testem.

(2) Stanovení opsoninu: Pokud napadnou patogenní mikroorganismy, je-li funkce leukocytů normální, ale jejich fagocytóza není zvýšena, mělo by být podezření na vady opsoninu, časté u srpkovité anémie, deficience C3, abnormální funkce C5, novorozenec A předčasně narozené děti.

5. Další kontroly

(1) Hematologie: včetně zvláštních vyšetření periferní krve, ESR, červených krvinek a krevních destiček, je cenný screeningový test, normální ESR může vyloučit chronickou bakteriální infekci a Howell-Jollyho tělo červených krvinek Vyšetření pomáhá určit vrozenou chorobu bez sleziny; Wiskott-Aldrichův syndrom má často abnormální morfologii destiček a absolutní počet lymfocytů je <1 × 109 / l, s výjimkou sekundárních faktorů, což svědčí o závažném kombinovaném onemocnění imunodeficience ( SCID) nebo thymická hypoplasie, normální počet lymfocytů nemůže vyloučit SCID, počet krevních destiček u mužských dětí se snížil, objem se zmenšil, což naznačuje Wiskott-Aldrickův syndrom.

(2) Biopsie: Tento test má význam pro diagnostiku onemocnění imunodeficience, včetně:

1 Biopsie lymfatických uzlin: Při injektování trojité vakcíny Baibaisan do dolních končetin by měla být provedena biopsie ipsilaterální inguinální lymfatické uzliny 5 až 7 dnů po injekci lokálního antigenu. Zřídka, což naznačuje imunodeficienci založenou na protilátkách: pokud se zjistí, že hluboké lymfocyty v lymfatických uzlinách lymfatických uzlin indikují buněčnou imunodeficienci, zatímco povrchové kortikální a zárodečné lymfocyty chybí, existuje možnost humorální imunodeficience a lymfocytů v kortikální podoblasti Pokud chybí, vyvolá SCID, protože rána je snadno sekundární k závažné infekci, tato metoda se nepoužívá jako rutinní vyšetření.

2 Biopsie rektální a tenké střevní sliznice: imunohistochemické vyšetření lymfoidních buněk plazmatu v rektální tkáni, přispívání k diagnostice běžné varianty imunodeficience a selektivního onemocnění s deficitem IgA, běžně používané histologické a imunohistologické metody, rektální sliznice Plazmatické buňky a lymfocyty podobné lymfoidům jsou jako CVID nebo SIgAD významně sníženy nebo dokonce chybí.

3 vyšetření kostní dřeně: může vyloučit další onemocnění krevního systému, porozumět počtu plazmatických buněk a pre-B buněk, těžkému kombinovanému imunodeficienci nebo pacientům s retikulární dysplázií, lymfocyty a plazmatické buňky v kostní dřeni jsou významně sníženy, Brutonův syndrom v kostní dřeni Je obtížné najít plazmatické buňky (ale plazmatické buňky jsou vzácně pozorovány u kojenců mladších 5 let).

(3) Zvláštní vyšetření: Kvantitativní analýza adenosindeaminázy (ADA) a purinové nukleosidfosforylázy (PNP) ve vzorcích krve by měla být provedena u dětí s podezřením na imunodeficienci SCID nebo T buněk; SCID nebo jiné závažné imunodeficience T lymfocytů, jako jsou antigenní defekty MHC I. a / nebo II. Typu a Wiskott-Aldrichův syndrom, lze provádět s příslušnými buněčnými fenotypy (MHCI, II. Typ antigenu) a / nebo funkční Stanovení.

95% ataxie telangiektázie se zvýšeným alfa-fetoproteinem (40-2000 mg / l), což pomáhá rozlišovat další neurologické poruchy, stanovení neutrofilní myeloperoxidázy, erytrocytů nebo neutrofilní erytrocytární glukózy Aktivita -6-fosfát dehydrogenázy může být potvrzena, zda jsou tyto enzymatické aktivity sníženy, nebo ne. Chromozomové vyšetření je užitečné při diagnostice vazodilatace vlasových buněk ataxií a dysplasie thymu.

6. Genetická diagnóza: Po primárním screeningu primárního onemocnění imunodeficience by měla být provedena genetická diagnostika nemocí s potvrzenými genovými mutacemi nebo delecí v případě stavů, které jsou užitečné pro prenatální diagnostiku a genetické poradenství.

Pravidelné rentgenové, rentgenové snímání hrudníku, B-ultrazvuk, EKG a další vyšetření.

Rentgenové vyšetření: v kombinaci s pozitivní laterální fluoroskopií hrudníku nebo prostým filmem, věnujte pozornost existenci a velikosti stínů brzlíku, chybějící stín brzlíku u kojenců do 6 měsíců, což svědčí o dysplazii brzlíku, malý nebo žádný stín nazofaryngeální adenoidní tkáně Pro přímou diagnózu buněčné imunodeficience by se měla diagnóza kombinovat s klinickou palpací lymfatických uzlin a buněčným imunotestem.

Diagnostika a diferenciální diagnostika primární imunodeficience u dětí

Diagnóza

1. Diagnostická kritéria American Modell Foundation a Red Cross

Nadace Modell Foundation a Červený kříž ve Spojených státech uvádí 10 klinických stavů, které mohou naznačovat imunodeficienci. Článek je přepsán takto:

(1) Během 1 roku se vyskytlo více než 8 infekcí uší.

(2) Během 1 roku se vyskytly více než 2 závažné infekce dutin.

(3) Antibiotická léčba po dobu 2 měsíců nebo déle není účinná.

(4) Pneumonie více než 2krát za 1 rok.

(5) Dítě nezvyšuje hmotnost a zpomaluje růst.

(6) Opakovaný hluboký absces kůže nebo orgánu.

(7) U dětí starších než 1 rok se vyskytuje trvalá orální nebo kožní infekce Candida.

(8) Antibiotika musí být aplikována intravenózně na kontrolu infekce.

(9) Hluboké infekce, jako je meningitida, osteomyelitida, celulitida, sepse atd. Více než dvakrát.

(10) Rodinná anamnéza primárního onemocnění imunodeficience.

2. Diagnostické screeningové kroky pro primární onemocnění imunodeficience: Na čtvrté národní konferenci dětské imunologie, která se konala v Chongqingu v listopadu 1995, v kombinaci se skutečnou situací v Číně odborníci navrhli diagnostiku onemocnění primární imunodeficience. Kroky screeningu.

(1) Podrobná anamnéza: Rodina měla důležité vodítko k primárnímu onemocnění imunodeficience způsobenému infekcí nebo smrtí u kojenců a malých dětí. K infekci dochází u novorozenců a malých dětí a mělo by se předpokládat, že jde o kombinované onemocnění imunodeficience; K opakované hnisavé infekci dochází 6 měsíců po narození, mohou být defekty protilátky; náchylné na Neisseria, mohou souviset s defekty komplementu; chronická tvorba granulomů je dysfunkce neutrofilů, inokulace oslabená Systémové infekce způsobené vakcínami nebo vakcínami (jako jsou vakcínie, spalničky nebo BCG) jsou projevy defektní buněčné imunitní funkce. Malnutrice by měla být vyloučena (včetně nedostatku bílkovinového tepla, stopových prvků, jako je zinek, nedostatek železa, nedostatek vitaminu A, a dokonce i subklinických Nedostatek) nadvýživy (obezita), nefrotického syndromu, virové infekce (EB virus, cytomegalovirus, virus spalniček a virus lidské imunodeficience), maligní nádory a faktory prostředí (špatná hygiena, znečištění atd.) Imunitní funkce je nízká a kromě toho by měla být vyloučena závažnost infekce způsobená místními faktory, jako je chronická tonzilitida, bronchiální abnormality a trychtýř.

(2) Laboratorní vyšetření: screening humorální imunitní odpovědi, stanovení buněčné imunitní funkce, stanovení komplementu, stanovení fagocytární funkce atd., K identifikaci typu imunodeficience a její imunodeficience.

Opakované nevysvětlitelné epizody infekce a pozitivní rodinné anamnézy pouze naznačují možnost PID. Diagnóza a klasifikace PID musí být založena na odpovídajících laboratorních testech. Imunitní síť je extrémně složitá a jsou stanoveny všechny imunitní složky včetně různých buněk a různých imunitních molekul. Jeho funkce je téměř nemožná, některé laboratorní technologie nelze provádět v obecných zdravotnických zařízeních a je třeba je provádět v podmíněných výzkumných střediscích, a proto lze při laboratorní inspekci PID rozdělit do tří úrovní, konkrétně Předběžný screeningový test, další vyšetření, speciální nebo výzkumné experimenty jsou uvedeny v tabulce 10. Je nejlepší, aby všeobecná zdravotnická zařízení prováděla předběžný screeningový experiment PID s cílem poskytnout základní podmínky pro diagnostiku choroby. Následuje úvod do předběžného screeningového experimentu.

(3) Stanovení imunoglobulinu (Ig): Asi 80% PID je spojeno s hypo Igemií. Obecně se předpokládá, že celkový Ig <6g / l nebo IgG <4g / L je nízký, celkový Ig <4g / L Nebo lze jako hypo-IgGemii diagnostikovat IgG <2 g / l. V podezřelých případech by měl být proveden další test reakce na protilátky nebo stanovení podtřídy IgG. Zvýšení IgE je pozorováno u některých fagocytárních dysfunkcí, zejména u chemotaktického defektu, testovací metody Ig. Podrobnosti o klinickém významu viz „Klinický význam vyšetření B buněk“.

(4) Počet lymfocytů periferní krve: 80% lymfocytů periferní krve jsou T buňky, takže absolutní počet lymfocytů periferní krve může představovat počet T lymfocytů a normální hodnota je (2-6) × 109 / l, méně než 2 × 109 / L je podezřelá redukce T lymfocytů, lze diagnostikovat méně než 1,5 × 109 / l, jakmile se zjistí, že počet T lymfocytů je snížen, by se měla opakovat v určitém časovém období a morfologie pozorování nátěru, pokud se počet perzistentních lymfocytů snížil a Čím menší je objem, tím menší počet buněk lze určit.

(5) Krevní rutinní vyšetření: Při provádění rutinních vyšetření krve je nutné vědět, zda existuje anémie a počet krevních destiček a neutrofilů, tvar a velikost červených krvinek atd. Obrovské vakuoly v neutrofilech se vyskytují u Chédiak-Higashiho syndromu. Nukleoly ve tvaru dvou listů a ledvin naznačují nedostatek sekundárních částic.

(6) Rentgen hrudníku: Nedostatečná tymografie u kojenců a malých dětí naznačuje defekty funkce T buněk, ale brzlík lze vidět v mediastinu a nelze jej vidět. Pozice projekce by měla být pečlivě změněna, aby se odhalil stín brzlíku. Rentgenové vyšetření brzlíku na hrudníku je důležitým prostředkem skríningu hypoplasie brzlíku.

(7) opožděný test leptochroa: představuje funkci Th1 buněk, určité množství antigenu je injikováno do kůže a reakce v místě injekce je pozorována po 24-72 hodinách.

V případě imunitních reakcí by tyto vakcíny měly být očkovány před kožním testem nebo by měly mít odpovídající anamnézu infekce, a proto mohou mít děti do 2 let negativní reakci v důsledku senzibilizace. Pokud je přítomen antigen, mělo by být provedeno více než 5 kožních testů na antigen. Pozitivní kožní test ukazuje, že funkce Th1 je normální.Když je kožní test negativní a lze prokázat, že tyto vakcíny byly očkovány nebo mají odpovídající infekční anamnézu, lze určit, že funkce Th1 je nízká a dítě má přetrvávající drozd. Když je infekce candida albicans negativní, je kožní test na bílé candida negativní, defekt T buněk může být diagnostikován a hyperin (PHA) je méně citlivý kvůli jeho špatné citlivosti a výsledky kožních testů jsou méně spolehlivé a byly použity méně. Koncentrace je 66,6 mg / ml, 0,1 ml intradermální injekce, dichlorochlorbenzen (DNCB) dráždí pokožku a má potenciál pro karcinogenezi, proto se v klinické praxi používá jen zřídka.

(8) test na nitroblue tetrazolium (NBT): NBT je světle žluté rozpustné barvivo, které se po redukci mění na modro-černé methyl latentní částice. Když normální neutrofily podléhají fagocytóze, metabolismus cukru hexóza fosfát obchází Aktivované ionty vodíku a superoxidy aktivují, redukují NBT. Nestimulované neutrofily mají 8% až 14% této redukční schopnosti. Když je zvýšená, indikuje bakteriální infekci. Pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním jsou obvykle méně než 1 %, dokonce nedetekovatelný, nedostatek myeloperoxidázy, nedostatek neutrofilů G-6-PD atd.

Když je fagocytární systém vadný, procento NBT pozitivních buněk může být významně sníženo.

Neutrofilní buňky byly předem stimulovány endotoxinem nebo NBT byl smíšen s latexovými částicemi před kulturou neutrofilů. Počet pozitivních buněk NBT byl počítán pomocí nátěru. Normální lidské pozitivní buňky byly vyšší než 90%, zatímco pacienti s chronickým granulomatózním onemocněním byli často nízké. V 1% může být nosičem choroby chiméra.

Kojenci do 2 měsíců po injekci tyfusové vakcíny, perorálních kontraceptiv, dětských osteogenesis imperfecta, lymfomu, alergické vaskulitidy a dermatomyozitidy s mírou redukce NBT vyšší než je obvyklé, kortikosteroidy, buňky Toxická léčiva, protizánětlivá léčiva, jako je fenylbutazon, mohou snížit rychlost redukce NBT a rychlost redukce NBT u pacientů se systémovým lupus erythematodes, revmatoidní artritidou a diabetem je také nižší než obvykle.

(9) Aktivita komplementu CH50, hladiny C3 a C4: Celkový deficit komplementu lze stanovit metodou aktivity CH50. Principem je, že složky komplementového komplementu mohou rozpustit ovčí červené krvinky vázané na protilátku klasickou cestou komplementu. Normální hodnota CH50 je 50 - 100 U / ml, C3. Více než 50% celkového komplementu, C4 je hlavní komponentou komplementu po C3, normální hodnota C3 je 570 ~ 1160 mg / l, 1 ~ 3 měsíce, 530 ~ 1310 mg / l, 3 měsíce ~ 1 rok stará , 620 ~ 1800 mg / L, 1 ~ 10 let, 770 ~ 1950 mg / L, C4 normální hodnota 70 ~ 230 mg / L, 1 ~ 3 měsíce, 70 ~ 270 mg / L, 3 ~ 10 let, 70 ~ 400 mg / l.

Po klinické analýze, rodinné anamnéze, fyzickém vyšetření a předběžném screeningu imunitní funkce může být diagnóza PID jasně definována a lze nejprve pochopit, ke kterému typu patří. Pro další analýzu případu je lepší provádět podrobnější experimenty. Výzkum, včetně různých cytokinů a povrchových molekulárních testů na membráně, a dokonce i sekvenční analýzy DNA.

Diferenciální diagnostika

Identifikace sekundární imunodeficience, důležitý rozdíl mezi SID a primární imunodeficiencí (PID) je:

1. PID je téměř vždy specifická delece jednoho genu: způsobuje poškození odpovídajících imunokompetentních buněk nebo imunitních molekul, vykazuje úplnou ztrátu této funkce a nevratné změny, a SID je často poškozen vícenásobnými vazbami imunitního systému, Stupeň poškození je však lehčí než PID a je narušena pouze část funkce, což se projevuje jako imunokompromise.

2. Mutace klíčového genu PID: pokud imunitní rekonstituce nebude mít poruchu imunitní funkce doživotní, SID je defekt imunitní funkce způsobený získanými faktory prostředí, ačkoli může také ovlivnit genovou expresi, ale pouze genovou neúplnou expresní poruchu, Po odstranění nepříznivých faktorů se imunitní funkce může vrátit k normálu.

Materiál na této stránce je určen pro obecné informační účely a není určen k tomu, aby představoval lékařskou radu, pravděpodobnou diagnózu nebo doporučenou léčbu.