Familjär hyperkolesterolemi

Introduktion till familjär hyperkolesterolemi Familjär hyperkolesterolemi (FH) är en autosomal dominerande ärftlig sjukdom. Patogenesen av denna sjukdom är frånvaron eller abnormiteten av LDL-receptorer på ytan av cellmembranet, vilket leder till onormal LDL-metabolism i kroppen, vilket resulterar i plasmakolesterol ( TC) -nivåer och låg densitet lipoprotein-kolesterol (LDL-C) -nivåer är förhöjda. Grundläggande kunskaper Andel sjukdom: Det finns en genetisk predisposition, familjemedlemmar har denna sjukdom, förekomsten är cirka 0,5% -0,7% Känsliga personer: ingen specifik befolkning Infektionssätt: icke-smittsamt Komplikationer: aneurysma av koronar hjärtsjukdom

Orsaken till familjär hyperkolesterolemi

(1) Orsaker till sjukdomen

Orsaken till FH är den naturliga mutationen av LDL-receptorgenen. Goldstein och Brown identifierar olika typer av genmutationer, inklusive borttagningar, insättningar, nonsensmutationer och missense-mutationer. Hittills har dussintals LDL-receptorgenmutationer hittats. Uppdelat i fem huvudtyper:

1. Klass I-mutation

Det kännetecknas av det faktum att den mutanta genen inte producerar en mätbar LDL-receptor och att det inte finns någon LDL-receptor på cellmembranet. Det är den vanligaste typen av mutation som står för mer än hälften av de mutationer som har hittats och detekteras av polyklonal eller monoklonal antikropp mot LDL-receptor. Det bekräftas att LDL-receptorgenen av denna typ av mutation knappast producerar eller endast producerar en mycket liten mängd LDL-receptorprekursor, så den mutanta LDL-receptorgenen är en null-allel, även känd som en syntetisk mutation utan receptor, och benämns som Receptor-O (RO), den molekylära basen för klass I-mutationer kan inkludera punktmutationer i LDL-receptorgenen, vilket leder till terminering innan kodningen för receptorn; promotormutationer blockerar transkriptionen av mRNA; introner och exoner Mutationer vid korsningen orsakar onormal skarvning av mRNA och borttagning av DNA från stora fragment. Nyligen befanns en patient med negativa receptorer ha ett 5,0 kb fragment mellan exon 13 i LDL-receptorgenen och Alu-sekvensen i intron 15. Exon 13 rekombinerar med Alu.

2. Klass II-mutation

Det kännetecknas av mognad och transportsjukdom hos LDL-receptorer syntetiserade av mutanta gener, och LDL-receptorerna på cellmembranet reduceras avsevärt, vilket också är en vanlig typ av mutation. Den mutanta genen kan producera LDL-receptorprekursorer, varav de flesta har normal molekylvikt. Med namnet R-120 fann analysen att behandlingsmodifieringen av dessa receptorprekursorer är störd. Den molekylära basen för denna typ av mutation är inte väl förstått. Det har visat sig att dessa LDL-receptorer kan vara monoklonala antikroppar mot LDL-receptorer. Identifiering, vilket indikerar att det inte sker någon förändring i strukturen hos dessa föregångare, studerade Scheckman et al. Ett jästkonverterande enzym som liknar en klass II-mutation och fann att denna defekt av enzymet huvudsakligen orsakas av en enda aminosyra i den NH2-terminala hydrofoba signalkedjan. Förändringen, vilket resulterar i signalkedjan kan inte separeras från enzymproteinet, hastigheten för detta enzymprotein i Golgi-apparaten är bara 2% av det normala, jästsyrafosfatasgenen inducerar liknande mutationer in vitro, vilket resulterar i att signalkedjan inte kan separeras från receptorprekursorn För att göra det till Golgi-apparatens behandlingsmodifieringsstörning påverkar typ II-mutation huvudsakligen 1: a och 2: a regionerna i LDL-receptorn, och missense-mutationen är emellertid vanligare från en enda aminogrupp Rest substitutioner eller deletion av stycket DNA eller orsaka att mekanismen av den mogna LDL-receptorn transport hindrade inte helt klarlagd i cellen.

3. Klass III-mutation

Det kännetecknas av det faktum att LDL-receptorn syntetiserad av den mutanta genen kan nå cellytan, men inte kan binda till liganden. Molekylvikten för den mutanta LDL-receptorgenen är i princip normal, och den heter R-160b- och har också R-140b- och -210b-, Mutationer av typ III stör den normala bindningen mellan receptorn och liganden genom att involvera L-receptorregion 1 upprepning 2-7 eller 2 regionupprepning A. Studier har visat att sådana mutanta LDL-receptorprekursorer kan skyddas av LDL-receptorer. Genkänningen av den monoklonala antikroppen av kroppen är 40 kD mindre än den för den mogna receptorn, vilket indikerar att processen för modifiering av receptorprekursorn är normal. Men receptorbindningen av 125I-LDL överstiger inte 15% av det normala, vilket antyder att den mogna LDL påverkas. Den molekylära basen för bindning av 125I-LDL till abnormiteten kan vara aminosyrasekvensen för receptorbindningsdomänen. Det är känt att LDL-receptorbindningsdomänen har sju upprepningar, som var och en har homologi, och därmed den kodade DNA-sekvensen. Det är lätt att ta bort eller bilda ett missförhållande i diploiden, och strukturen för receptorbindningsdomänen är onormal, vilket resulterar i en minskning i affinitet med LDL.

4. Mutation av klass IV

Sådana mutationer orsakas huvudsakligen av att mogna LDL-receptorer når cellytan och inte kan fångas och integreras i cellen. Även om cellerna kan binda till LDL, men det finns ingen intern migration, även känd som mutation med intern migration, som involverar korset mellan LDL-receptorer. I membranregionen (region 4) och den C-terminala svansregionen (region 5) visade Lehrman et al. Att en enda basmutation i 17,18-exonet av LDL-receptorgenen kan orsaka en defekt inåt-förskjutning, och nyligen genomförda studier har också funnit att Två klass IV-mutanta FH-homozygoter, vars LDL-receptorgen muterades till deletionen av 5,0 kb respektive 7,8 kb, mellan intron 15 och exon 18 i den 3-otranslaterade regionen, bildande Alu-Alu Sekvensrekombination, receptorerna för cellsyntes saknar transmembrandomänen och den cytoplasmiska domänen. De flesta av denna trunkerade LDL-receptor utsöndras i odlingsmediet, och endast en liten del fäster vid den icke-upplösta ytan på cellytan, även om den kan binda LDL. , men ingen intern skift inträffar.

5.V-mutation

Denna typ av LDL-receptormutation inträffar i den epiloga tillväxtfaktor-föregångshomologen, som kännetecknas av syntesen av LDL-receptorer, bindande till LDL och efterföljande intern förskjutning, men receptorn kan inte återvinnas till cellmembranet. Efter att den defekta LDL-receptorn binder till LDL och kommer in i cellen, kan båda av dem inte separeras och bryts ned samtidigt i lysosomen.

Dessutom rapporterade Lehrman att förekomsten av FH i Libanon är hög.LLL-receptorgenstudien av fyra FH-homozygota patienter fann att genmutationen inträffade i mitten av den kodande mutationen i den andra domänen som innehöll Cys-sekvensen och mutationen avslutades. Resultat LDL-receptor saknar O-länkad sockerkedja, transmembrandomän och cytoplasmatisk domän och totalt 160 aminosyrarester raderas. Denna mutanta LDL-receptorgen kallas "libanesisk allel".

Nyligen studerade Kajinami et al 35 icke-relaterade FH-heterozygota receptorgener och analyserade sedan LDL-receptorgenerna för dessa två familjemedlemmar. Det visade sig att alla patienter med FH visade samma onormala DNA-fragment av LDL-receptorgen på grund av deras Båda odlas i Tonami-området i Japan, och dessa patienter kallas "FH-Tonami."

(två) patogenes

Defekter i LDL-receptorer kan orsaka dubbla avvikelser i LDL-metabolism in vivo, det vill säga LDL-produktionen ökar och sönderfallet saktar ner. Den mest framstående abnormiteten är att LDL bryts ned från plasmakatabolism och intravenös injektion av LDL märkt med radionuklid till normalt I människokroppen var den genomsnittliga kataboliska hastigheten för LDL i plasma inom 24 timmar 45%; samma LDL injicerades intravenöst i heterozygota FH-patienter, den genomsnittliga kataboliska hastigheten för plasma-LDL inom 24 timmar var 28,7% och den genomsnittliga kataboliska frekvensen av LDL i homozygota patienter Vid 17,6% stöder dessa resultat den homozygota FH till homozygot FH, och när LDL-receptoraktiviteten minskar in vivo, reduceras också LDL-clearance från plasma.

För patienter med FH, utöver avmattningen av LDL-katabolismen i plasma, produceras LDL överdrivet i kroppen. När LDL-receptorn är normal kan viss IDL tas direkt upp av levern-LDL-receptorn för katabolism, och den andra delen av IDL omvandlas. För LDL, i FH, på grund av LDL-receptordefekter, blockeras den direkta katabolismen av IDL, vilket resulterar i mer IDL-omvandling till LDL, så produktionen av LDL hos FH-patienter ökas signifikant.

Familjeförebyggande av hyperkolesterolemi

1. För närvarande finns det ingen bra förebyggande åtgärd för denna sjukdom.Det är nödvändigt att stärka förebyggande- och behandlingspersonalens förståelse av sjukdomen och förstå skadan och allvarliga konsekvenserna av sjukdomen.

2. Patienter med denna sjukdom bör ta initiativ till att få en fetthaltig och lågkolhydratdietbehandling och i tid använda lämpliga lipidsänkande läkemedel för att följa behandlingen.

3. Patienter bör regelbundet kontrollera sina blodlipider för att upprätthålla normala nivåer.

4. Förhindra aktivt komplikationer.

Familjära komplikationer med hyperkolesterolemi Komplikationer koronar hjärtsjukdomar aneurysmer

Andelen patienter med koronar hjärtsjukdom ökas signifikant vid denna sjukdom, tidigt början, svår grad, dålig prognos; dessutom är aorta (fallande aorta, halsartär, etc.) omfattande åderförkalkning, koronär aneurysmliknande expansion.

Familiehyperkolesterolemi-symtom vanliga symtom nodulär aterosklerotisk vaskulär mumling förkalkad angina

Enligt antalet I-DL-receptorer finns det två typer: homozygot familjär hyperkolesterolemi och heterozygot familjär hyperkolesterolemi.

Homozygot familjär hyperkolesterolemi är extremt sällsynt kliniskt med endast en miljon. På grund av bristen på LDL-receptorer har dessa patienter höga serum totala kolesterolnivåer strax efter födseln, vanligtvis mellan 18,1 och 31,1 mmol / L. Hudgult tumörer och myom gula tumörer kan förekomma i många delar av kroppen när de åldras. De flesta patienter har svår och omfattande åderförkalkning före 40 års ålder. Kranskärl, karotis, iliac, femoral etc. påverkas och dör till och med vid 3 års ålder.

Heterozygot familjär hyperkolesterolemi är inte ovanligt i klinisk praxis. Antalet LDL-receptorer hos dessa patienter är bara hälften av det normala antalet, så serumets totala kolesterolnivå är signifikant högre än för vanliga människor. Serumens totala kolesterolnivå för de flesta patienter kan uppgå till 9,1 till 12,9 mmol / l, åtföljd av gul gul tumör. Och förekomsten av myom i myokardiet. Patienter har ofta för tidig kranskärlssjukdom. Manliga patienter har vanligtvis symtom på hjärtsjukdomar mellan 40 och 50 år, medan kvinnliga patienter är ungefär 10 år senare än män.

Familjekontroll av kolesterolesterolemi

1. Plasmakolesterolkoncentrationen ökade mer än 9,1 mmol / L (350 mg / dl), vanligtvis inte förknippad med hypertriglyceridemi, men cirka 10% av FH-patienterna har också hypertriglyceridemi.

2. LDL-C i blod ökar kontinuerligt.

3. Bestämning av LDL-receptorfunktion

Metod för cellkultur används för att bestämma funktionen hos LDL-receptor, vilket är användbart för diagnosen FH. Den tidigaste rapporterade metoden är att odla 125 jod (125I) tillsammans med fibroblaster av patienter, och sedan utföra 125I kombinerat med 125I intern migration. 125I nedbrytningsanalys, och jämfört med normal human fibroblastkontroll, kan FL diagnostiseras om LDL-receptoraktiviteten är under 25% av det normala.

4. Ultraljudssystem av B-typ: det mest känsliga för hjärt- och kärlförändringar hos patienter med FH-undersökning och uppföljning. Ultraljud i B-läge kan ofta hitta aorta rotskleros, aorta rotskleros förvärras gradvis och förkortning av aortaklaff och / eller aorta Den vänstra kranskärlen är stenotisk.

5. Koronarangiografi: 15% av dem hade koronar aneurysmliknande dilatation (med hänvisning till begränsningen eller diffus dilatation av koronararterien, som var 1,5 till 2 gånger större än den intilliggande normala kranskärlen), medan ålders- och könsmatchade kontroller Endast 2,5% av patienterna (icke-FH-patienter med koronar hjärtsjukdom) hade koronär aneurysmliknande dilatation, och samtidigt befanns koronär aneurysmliknande dilatation vara negativt korrelerad med HDL-C-plasmanivåer. Därför ansågs FH-patienter vara benägna att koronar aneurysmliknande sjukdom.

Diagnos och diagnos av familjär hyperkolesterolemi

Diagnostiska kriterier

1. Diagnosbasis för enkel familjär hyperkolesterolemi

(1) Koncentrationen av plasmakolesterol överstiger 9,1 mmol / L (350 mg / dl), och det finns nästan inga svårigheter att diagnostisera FH.

(2) Plasma-LDL ökas kontinuerligt och kan upptäckas efter födseln.

(3) Om följande andra föreställningar kombineras stöds diagnosen FH mer:

1 Patienten själv eller hans första släktingar har en senanxantom.

2 Patienter med första grads släktingar har hyperkolesterolemi.

3 patienter med familjemedlemmar visade sig ha hyperkolesterolemi i barndomen.

2. Heterozygot familjär hyperkolesterolemi

Plasmakolesterolkoncentrationen är 6,5 till 9,1 mmol / L (250 till 350 mg / dl), och om en av de andra egenskaperna också finns, kan diagnosen FH ställas.

Baserat på patientens familjehistoria, ålder vid vilken den upptäcktes och plasmakolesterolnivåer presenterades de diagnostiska kriterierna för FH (tabell 1) med specificitet och känslighet på respektive 98% och 87%.

Differensdiagnos

Det som måste skiljas från FH är flergegenhyperkolesterolemi. I allmänhet har de typiska hyperkolesterolemipatienterna med flera gen endast svagt förhöjda plasmakolesterolnivåer, som inte manifesteras i barndomen, och inte åtföljs av sengult. Tumörer uppvisar inte dominerande arv hos första grads släktingar, men en positiv familjehistoria med koronar hjärtsjukdom som är tidigt påbörjad hjälper inte i identifieringen av båda, eftersom både FH och polygen hyperkolesterolemi kan ha tidiga början. En positiv familjehistoria med hjärtsjukdomar, cirka 10% av patienterna med FH har också hypertriglyceridemi, vilket är svårt att skilja från familjär blandad hyperlipidemi, såvida inte patienten har andra kliniska egenskaper.

Materialet på denna webbplats är avsett att vara allmänt informativt bruk och är inte avsett att utgöra medicinsk rådgivning, sannolik diagnos eller rekommenderade behandlingar.