Niedobór acylotransferazy fosfatydylocholiny i cholesterolu

Wprowadzenie do niedoboru acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolowej W 1967 i 1968 r. Gjone i Norum po raz pierwszy zgłosili rodzinną chorobę charakteryzującą się białkomoczem, niedokrwistością, hiperlipidemią i zmętnieniem rogówki. Dalsze badania wykazały, że pacjenci mają podwyższony poziom cholesterolu i trójglicerydów w osoczu, jaja hemolityczne. Poziomy fosfolipidów są zmniejszone, poziomy wolnego cholesterolu fosfatydylocholiny są zwiększone, często obejmując nerki, a niewydolność nerek jest przyczyną śmierci. Podstawowa wiedza Odsetek chorób: 0,002% Wrażliwi ludzie: żadnych wyjątkowych ludzi Tryb infekcji: niezakaźny Komplikacje: miażdżyca, nadciśnienie, niewydolność nerek

Przyczyna niedoboru acylotransferazy fosfocholino-cholesterolowej

(1) Przyczyny choroby

Choroba jest autosomalna recesywna. Gen kodujący acylotransferazę fosfatydylocholino-cholesterolową jest związany z genem kodującym globinę wiążącą α. Znajduje się na długim ramieniu chromosomu 16, a Gjone i wsp. Potwierdzili cztery rodziny z Norwegii. Choroba jest spowodowana mutacją genetyczną, a Teisberg i Gjone szacują częstotliwość genu na 2%.

Ilość i aktywność acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu w osoczu jest różna dla różnych rodzin homozygotycznych i różnych rodzin heterozygotycznych, co sugeruje, że choroba ma inną ekspresję genów, a niektórzy norwescy homozygotyczni pacjenci fosfatydylocholina osocza - Ilość acylotransferazy cholesterolowej wynosi od 10% do 20% normalnych, podczas gdy Sardynia od 5% do 10% normalnych ludzi. Są też Kanadyjczycy, którzy nie mogą wykryć acylotransferazy cholesterolowej fosfatydylocholiny w osoczu. Rodzina

(dwa) patogeneza

Ludzki gen acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu znajduje się na chromosomie 16, określono serię genów i pomyślnie sklonowano cDNA Na poziomie molekularnym patogeneza niedoboru acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu jest niejednorodna. Sugeruje się, że mutacje w najbardziej dotkniętych genach rodzinnych są niezależne. Wada strukturalna włoskiego pacjenta wynika z mutacji eksonowej. U trzech japońskich pacjentów dwie substytucje aminokwasowe są spowodowane różnymi translokacjami pojedynczego nukleotydu. Trzech pacjentów wstawiono między argininą i alaniną z powodu wstawienia 3 par zasad. W przypadku niektórych rodzin klonowanie cDNA i analiza polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych nie ujawniła rearanżacji genów. Nie stwierdzono nieprawidłowego fragmentu: u pacjenta z częściowym niedoborem acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu (choroba rybie oko) związanym z lipoproteiną o dużej gęstości sekwencja genów acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu była normalna, ale Apo Gen białka A-2 został zmutowany.

Uszkodzenie nerek może być wynikiem odkładania się różnych składników lipidowych wewnątrz i na zewnątrz komórek kłębuszkowych. Białkomocz może być spowodowany uszkodzeniem błony podstawnej kłębuszków nerkowych z powodu połykania lipidów i gęstych struktur błonopodobnych w tętnicach i tętniczkach. Dalsze odkładanie lipidów może powodować oderwanie się komórek śródbłonka i martwicę, powodując postępujące stwardnienie kłębuszków nerkowych i upośledzenie czynności nerek.

Mikroskopia elektronowa wykazała, że ​​nieprawidłowości lipoprotein o bardzo niskiej gęstości w osoczu pacjenta wynosiły 60 nm wycięte nienormalne cząstki, a trzy główne objawy nieprawidłowości lipoprotein o niskiej gęstości:

Duże cząstki 1,90 nm o strukturze warstwowej.

Cząstki w kształcie misy 2,30 ~ 80 nm.

3. Kuliste cząstki 20 ~ 22 nm.

Nieprawidłowości lipoprotein o dużej gęstości pojawiają się jako dyski lub kulki o średnicy około 6 nm. Jest prawdopodobne, że te nienormalne lipidy odkładają się w różnych dotkniętych tkankach i / lub są trawione przez komórki fagocytujące, ostatecznie tworząc mikroskopijne „komórki piankowate” i „Komórki błękitu morskiego” uważa się, że lipoproteina o niskiej masie cząsteczkowej i niskiej gęstości jest niezwykle ważna w patogenezie i może powodować uszkodzenie kłębuszków nerkowych z powodu jej odkładania.

Zapobieganie niedoborowi acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu

Choroba jest autosomalną recesywną chorobą dziedziczną i obecnie nie ma skutecznych środków zapobiegawczych. Kobiety w ciąży wykonują dobrą opiekę prenatalną, aby uniknąć narodzin takich dzieci.

Powikłania niedoboru acylotransferazy fosfocholino-cholesterolowej Powikłania miażdżyca nadciśnienie niewydolność nerek

Pacjenci z wieloma chorobami powikłanymi zmętnieniem rogówki lub rozszerzeniem tętnic siatkówki u młodych pacjentów mogą również mieć miażdżycę i nadciśnienie, a ciężkie przypadki mogą być powikłane niewydolnością nerek.

Acylotransferaza fosfatydylocholino-cholesterolu objawy typowe objawy triada zmętnienie rogówki erytrocytoza krwotok siatkówki nadciśnienie uszkodzenie nerek miażdżyca

Ta rodzina jest rodziną autosomalnych recesywnych chorób dziedzicznych, charakteryzujących się głównie anemią, zmętnieniem rogówki i triadą zespołu nerczycowego. Objawy kliniczne wszystkich zgłoszonych na świecie przypadków są podobne.

1. Wydajność nerek

Uszkodzenie nerek jest powszechne w rodzinie dziedzicznego niedoboru acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu U większości pacjentów białkomocz (0,5-1,5 g / 24h) w zakresie chorób innych niż nerka występuje we wczesnych latach, głównie przez albuminę i niewielką ilość kulek α1 i α2. Skład białek, test moczu może być całkowicie normalny lub niewielka ilość odlewu czerwonych krwinek, przezroczysta rurka i granulowana rurka, u 31 do 49 lat, zwiększone nasilenie białkomoczu, często objawiające się jako oczywiste objawy choroby nerek, wielu pacjentów jest często źle diagnozowanych W przypadku przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek chorobie nerek często towarzyszy wysokie ciśnienie krwi i szybka utrata czynności nerek, szczególnie w schyłkowej fazie choroby nerek.

2. Sprawność nadnerczy

Łagodna niedokrwistość jest powszechna i charakteryzuje się docelowym kształtem, nienormalnym kształtem i erytrocytozą siatkową. Zmniejsza się przeżycie czerwonych krwinek, zmniejsza się kruchość osmotyczna, a niewielki wzrost pośredniego stężenia bilirubiny we krwi wspiera obecność łagodnej hemolizy. Uszkodzenie czerwonych krwinek jest spowodowane czerwonymi krwinkami. Składniki lipidów i lipoprotein w błonie są nieuporządkowane, w tym zwiększony nieestryfikowany cholesterol, zmniejszona acetylocholinoesterazy, zmniejszona sfingomielina i zwiększony stosunek fosfolipidów cholesterolu.

Zmętnienie rogówki występuje u wszystkich pacjentów w młodym wieku. Łuki lipidowe i szare plamy pokrywają zręb rogówki. Może to być przejawem zewnątrzkomórkowych wtrąceń lipidowych. Większość wrażliwości wzrokowej nie jest zaburzona. Kilku pacjentów ma rozszerzone tętnice. Widoczny jest krwotok siatkówki U pacjentów z tą chorobą miażdżyca jest przyspieszona, a estryfikowany cholesterol w miażdżycy jest mniejszy niż u pacjentów z prawidłową miażdżycą tętnic z acylotransferazą fosfatydylocholino-cholesterolową.

Badanie niedoboru acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolowej

Badanie krwi ma głównie nieprawidłową acylotransferazę fosfatydylocholino-cholesterolu. U niektórych pacjentów enzym jest całkowicie nieobecny. U niektórych pacjentów funkcja enzymu jest zmniejszona, a u niektórych pacjentów zmniejsza się ilość enzymu, dlatego u pacjentów z tą chorobą wymagane jest promieniowanie. Ilość acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu w osoczu określa się w teście immunologicznym i należy również określić jej aktywność Poziom heterozygotycznej acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu jest między poziomem normalnym lub homozygotą, niskim osoczem. Poziom acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu nie ma charakterystycznego znaczenia diagnostycznego. Poziom tego enzymu jest niższy u kobiet niż u kobiet, a palacz jest niższy niż u osób niepalących. U kilku pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym aktywność enzymatyczna jest niższa niż u normalnych osób.

Pacjenci z nieprawidłowymi lipidami i lipoproteinami w osoczu, wielu pacjentów z mętnością osocza na czczo, poziomy cholesterolu całkowitego różnią się znacznie między rodzinami, normalne lub podwyższone, podwyższone poziomy wolnego cholesterolu i fosfatydylocholiny, obniżone stężenia cholesterolu i lizolecytyny Poziomy triacylogliceroli w osoczu są często podwyższone, poziomy cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości są zwykle zmniejszone, pacjenci z lipoproteinami o dużej gęstości mają dwie podklasy, pierwsza podklasa ma dużą masę cząsteczkową, która działa jako elektroforeza α2-globulina i pacjenci z chorobami wątroby. Lipoproteina o wysokiej gęstości jest podobna i częściowo homologiczna; inna podklasa ma małą masę cząsteczkową. Po filtracji żelowej pacjenci z lipoproteiną o niskiej gęstości dzielą się na trzy podkategorie. Pierwsza podklasa składa się głównie z fosfatydylocholiny i nieestru. Skład cholesterolu; druga podklasa jest podobna do lipoproteiny X, która kiedyś była uważana za charakterystyczną dla choroby wątroby indukowanej cholesterolem; trzecia podklasa jest podobna do normalnej lipoproteiny o niskiej gęstości, ale u pacjentów będzie więcej triacyloglicerolu, niższa u pacjentów Nieprawidłowa część gęstości lipoprotein nazywa się LM-LDL i uważa się, że ta część LDL jest nefrotoksyczna.

Wariant tej choroby (choroba rybiego oka) charakteryzuje się zmętnieniem rogówki i dyslipoproteinemią, co jest związane z zaburzoną estryfikacją lipoprotein o wysokiej gęstości, a jej acylacja cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości lub cholesterolu lipoprotein o bardzo małej gęstości jest normalna. Sugerowano, że niedobór acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu u tych pacjentów z rybie oko ogranicza się do enzymów acylujących lipoproteiny o dużej gęstości (acylotransferaza α-fosfatydylocholino-cholesterolu), podczas gdy Lipoproteiny nie są związane z estryfikacją lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (acylotransferaza β-fosfatydylocholino-cholesterolu), a ponadto zaproponowano pacjentów z chorobami rybiego oka i pacjentów z klasycznym niedoborem acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolu. Przeciwnie, aktywność acylotransferazy α- i β-fosfatydylocholino-cholesterolu jest zmniejszona.

Biopsja nerek

(1) Mikroskopia świetlna: Zajęcie kłębuszków jest najbardziej oczywiste. Można zauważyć, że ściana naczyń włosowatych jest pogrubiona, membrana piwnicy jest nieregularna, a często występują półprzezroczyste pasma lub pęcherzyki. Widoczne jest zabarwione światłem pasmo, a pęcherzyki można zobaczyć w matrycy, aby uzyskać wygląd plastra miodu. U większości pacjentów w świetle naczyń włosowatych można znaleźć szereg komórek piankowatych, a podobieństwa można znaleźć w tkankach śródmiąższowych, tętnicach i tętniczkach. Komórki w kłębuszkowym świetle naczyń włosowatych i mesangium mogą być postrzegane jako komórki zawierające lipidy „morskich komórek niebieskiej tkanki” wraz z postępem zmian kłębuszkowych, mogą być skomplikowane przez stwardnienie segmentowe i odkładanie się białek osocza, Magil Kiedy stwierdzono barwienie czerwienią olejową „O”, w kłębuszku znajdowała się duża ilość „kropel lipidów”, a Stokkek i wsp. Zabarwili zamrożone skrawki oleistą czerwienią „O”, a zabarwione złogi lipidowe zaobserwowano pod małym śródbłonkiem tętniczym.

(2) Immunofluorescencja: Typową cechą mikroskopii immunofluorescencyjnej jest to, że wszystkie immunoglobuliny i składniki dopełniacza są ujemne, więc uszkodzenie nerek nie jest wspierane przez układ immunologiczny, ale jest zgłaszane indywidualnie w ścianie naczyń włosowatych kłębuszków i (lub Globulina immunologiczna i / lub dopełniacz były słabo dodatnie w obszarze mezangialnym, niestety nie przeprowadzono immunofluorescencji u pacjentów z jonowym odkładaniem gęstych złóż elektronów w literaturze.

(3) Cechy ultrastrukturalne: Nieprawidłowości ultrastrukturalne są bardzo oczywiste, matryca mezangialna i membrana piwnicy są penetrowane przez przezroczyste pasma (wnęki), a przezroczyste pasma mają małe okrągłe zwarte struktury lub wygląd blaszkowaty. Jest to „ciało owinięte błoną” złożone z błon. W ścianie naczyń włosowatych struktury te mogą znajdować się pod śródbłonkiem, w błonie piwnicy lub pod nabłonkiem. Te specjalne struktury mogą być również zlokalizowane w błonie piwnicy kapsułki Baumannian i kanalików nerkowych, tętnic i małych Tętnicze tkanki śródbłonkowe i śródmiąższowe, ale zarówno w części pozakomórkowej, kłębuszkowe komórki śródbłonka są czasami izolowane lub ich brakuje. Przy powyższych zmianach można również zobaczyć gęste duże cząstki i substancje błonopodobne w świetle. Istnieją „komórki błękitu morskiego”.

Istnieją inne „osady” ultrastrukturalne, w tym gęsto zabarwione pasiaste agregaty włókienne i drobnoziarniste substancje o gęstej elektronie, rozmieszczone w naczyniach włosowatych, głównie pod nabłonkiem, i macierz mezangialna, inny typ Osad składa się ze skupionej kołowej lub warstwowej zwartej struktury. Te trzy złogi ultrastrukturalne są często obecne w tym samym segmencie kłębuszka nerkowego lub mogą istnieć same. Lager i wsp. Badali tego samego pacjenta z powtarzającymi się nerkami przez 8 lat. Wyniki biopsji pokazały, że fibryle w paski i zwarte struktury warstwowe zmniejszyły się przy drugiej biopsji nerkowej, podczas gdy gęste granulki i podobne do błon półprzezroczyste obszary wzrosły. We wczesnych próbkach z biopsji osady znajdowały się głównie pod nabłonkiem; W próbce osad znajduje się głównie w obszarze mezangialnym i pod śródbłonkiem.

Szypułka kłębuszkowych komórek nabłonkowych znacznie zniknęła, a kiedy pojawiło się stwardnienie ogniskowe, komórki tworzyły grube wakuole i gęste wtrącenia lizosomów.

Uszkodzenie nerek występuje również ponownie po 6 miesiącach od lub po przeszczepieniu nerki ze zwłok. Komórki piankowate są nieregularnie rozmieszczone w kłębuszkowych naczyniach włosowatych i błonie wewnętrznej tętnic, zamrożone skrawki zabarwione czerwienią olejową, a badania ultrastrukturalne wykazują niewielki wpływ na nerki W błonie podstawowej i matrycy mezangialnej znajduje się pozakomórkowa struktura lipidowa.

2. Inne badanie histopatologiczne Tkanka pozanerkowa może również mieć wewnątrzkomórkowe i zewnątrzkomórkowe wtrącenia lipidowe, ale stopień nie jest tak znaczący jak nerka, aorta, tętnica nerkowa i piszczelowa otaczają ziarniste lipidy, czasem widoczne w pianie. W komórkach gromadzą się cząsteczki zamknięte w błonie wokół naczyń krwionośnych w wątrobie, w komórkach Kupffera występują duże i nieregularne cytoplazmatyczne ciała mielinowe. W komórkach wątroby występują okrągłe kropelki lipidów, a śledziona jest ekstrahowana. W próbkach z biopsji znajdują się duże komórki tkanek akwamaryny, a cytoplazma jest wypełniona gęstymi, wielowarstwowymi błonami (ciałkami mielinopodobnymi), które, jak się uważa, są fagocytarnym niezestryfikowanym cholesterolem i fosfatydylocholinami. Zasadowe, podobne nieprawidłowe komórki znajdują się w innych strukturach siateczkowo-śródbłonkowych, takich jak węzły chłonne. Zewnętrzna błona komórkowa zatoki śledziony jest otoczona cząsteczkami, a tkanka zewnętrzna komórki jest również widoczna w tkance oka (cząstki zranione błoną).

Nieprawidłowa morfologia czerwonych krwinek, zwiększone „komórki docelowe” w rozmazach szpiku kostnego i krwi obwodowej, nieprawidłowa struktura czerwonych krwinek może być związana z nieprawidłowymi składnikami lipidowymi błony komórkowej.

Identyfikacja diagnostyczna acylotransferazy fosfatydylocholino-cholesterolowej

Kryteria diagnostyczne

Niedokrwistość kliniczna, zmętnienie rogówki i triada zespołu nerczycowego, sugerujące rozpoznanie tej choroby, ale należy ją odróżnić od choroby wątroby, zwłaszcza marskości wątroby z chorobami nerek, różne przyczyny mogą prowadzić do różnych chorób immunologicznych W kłębuszkowym zapaleniu nerek pozakomórkowa błona lipidowa jest również otoczona granulkami w błonie podstawnej i macierzy mezangialnej, ale często znajduje się w pobliżu złóż gęstych elektronowo. W porównaniu z pacjentami z tą chorobą liczba ta jest niewielka, a jej rozmieszczenie jest ograniczone. Inne punkty identyfikacyjne Łącznie z historią choroby wątroby, historią rodziny i wynikami laboratoryjnymi oraz aby uważnie obserwować cechy immunofluorescencji tkanki nerkowej i mikroskopii świetlnej, marskości wątroby z chorobą nerek, biopsja nerki znajdzie immunoglobulinę i dopełniacz w odkładaniu kłębuszkowym, IgA często osadza się na ścianie mezangialnej lub kapilarnej. Może wystąpić wzrost liczby komórek mezangialnych, powiększony splot naczyniowy i dwuwarstwowy kontur ściany kapilarnej. Można zauważyć, że powstaje nabłonkowy „skok paznokcia”, a komórki piankowate występują rzadko. Można znaleźć inne cechy choroby wątroby powikłanej chorobą nerek.

Diagnostyka różnicowa

1. Należy odróżnić od choroby wątroby, zwłaszcza marskości wątroby z chorobą nerek.

2. W odróżnieniu od przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek, wielu pacjentów jest często błędnie rozpoznawanych jako przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek i należy je również rozróżnić.

Materiały na tej stronie mają na celu ogólne wykorzystanie informacyjne i nie stanowią porady medycznej, prawdopodobnej diagnozy ani zalecanych metod leczenia.